專利名稱：作為香草素受體拮抗劑的新化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽以及包含它們的藥物 ...的制作方法
作為香草素受體拮抗劑的新化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可 接受的鹽以及包含它們的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為TRPVl拮抗劑的新化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽；以及 包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
香草素受體-1 (VRl，或瞬時(shí)感受器電位香草素-1 (transient receptor potential vanilloid-1)，TRPV1)是辣椒中的刺激性成分辣椒堿(8-甲基-N-香草 基-6-壬烯酰胺)的受體。TRPVl的分子克隆在1997年已有報(bào)道(Caterina等人，1997， Nature, 389, pp816_8M)，其屬于非選擇性陽離子通道的TRP通道家族。TRPVl被諸如辣 椒堿、仙人掌毒素、熱、酸、花生四烯酸乙醇酰胺、脂質(zhì)代謝物等的刺激物所激活或致敏； 因此，其在哺乳動(dòng)物中作為傷害性刺激的分子整合體(molecular integrator)起到關(guān) 鍵性的作用 CTominaga 等人，1998，Neuron, 21 pp531-543 ；Hwang 等人，2000, PNAS, 97， PP6155-6160)。TRPVl高效表達(dá)于初級(jí)傳入感覺神經(jīng)元，而且有報(bào)道稱還表達(dá)于各種器 官和組織例如膀胱、腎、肺、腸、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ、以及非神經(jīng)元組織(Mezey等 人，2000，PNAS，97，pp3655_3660 ；Stander 等人，2004，Exp.Dermatol. 13，ppl29_139 ； Cortright等人，2001，BBRC，281，ppll83_1189)，而且TRPVl蛋白在疼痛疾病情況下被上 調(diào)。內(nèi)源/外源性刺激物對(duì)TRPVl的激活不僅導(dǎo)致傷害性刺激的傳遞，而且還導(dǎo)致神經(jīng)肽 例如P物質(zhì)、CGRP (降鈣素基因相關(guān)肽)在神經(jīng)元中的釋放，由此誘發(fā)神經(jīng)原性炎癥。TRPVl 敲除小鼠在包括傷害性機(jī)械刺激和急性熱刺激的許多行為測(cè)試中表現(xiàn)出正常的應(yīng)答，但是 在炎癥狀態(tài)下幾乎不表現(xiàn)熱過敏性(thermal hypersensitivity) (Caterina等人，2000， Science,288, pp306-313 ；Davis 等 A,2000, Nature,405, ppl83-187 ；Karai 等入，2004， J.Clin. Invest.，113，ppl344_1352)。如上所述，TRPVl敲除小鼠對(duì)熱或傷害性刺激表現(xiàn)出降低的應(yīng)答，這已得到TRPVl 拮抗劑在各種動(dòng)物疼痛模型中的作用的支持(Immke等人，2006，Semin. Cell. Dev. Biol.， 17(5)，pp582-91 ；Ma 等人，2007，Expert Opin. Ther. Targets, 11 (3), pp307_20)。公知的 TRPVl拮抗劑抗辣椒堿在數(shù)種炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛的模型中降低由物理性刺激導(dǎo)致的 痛覺過敏(Walker 等人，2003，JPET，304，pp56_62 ；Garcia-Martinez 等人，2002，PNAS，99， 2374-2379)。此外，用TRPVl激動(dòng)劑辣椒堿等處理傳入感覺神經(jīng)元的原代培養(yǎng)物，導(dǎo)致神經(jīng) 功能的損傷以及神經(jīng)細(xì)胞的死亡。TRPVl拮抗劑對(duì)此類神經(jīng)功能的損傷以及神經(jīng)細(xì)胞死亡 起到防御作用(Holzer P.，1991，Pharmacological Reviews, 43, ppl43_201 ；Mezey 等人， 2000，PNAS，97，3655-3660)。TRPVl表達(dá)于分布在胃腸道的所有區(qū)域中的感覺神經(jīng)元上， 而且高度表達(dá)于炎性病癥如腸易激綜合征和炎性腸病中(Chan等人，2003，Lancet, 361, pp385-391 ；Yiangou 等人，2001，Lancet, 357, ppl338_1339)。另外，激活 TRPVl 會(huì)刺激感 覺神經(jīng)，這又會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)肽的釋放，已知所述神經(jīng)肽在胃腸道病癥例如胃-食管回流疾病 (GERD)以及胃十二指腸潰瘍中起到關(guān)鍵作用(Holzer P.，2004，Eur. J. Pharmacol. 500，PP231-241 ；Geppetti 等人，2004，Br. J. Pharmacol.，141，ppl313_1320)。表達(dá)TRPVl的傳入神經(jīng)大量地分布在氣道粘膜中，而且支氣管過敏性與痛覺過 敏具有非常相似的機(jī)理。質(zhì)子和脂氧化酶產(chǎn)物已知是TRPVl的內(nèi)源性配體，眾所周知它 們是發(fā)生哮喘和慢性阻塞性肺病的重要因素(Hwang等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242 ；Spina 等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272)。另外，有報(bào)道稱，空氣污 染物質(zhì)(一類導(dǎo)致哮喘的物質(zhì))，即顆粒物，特異性地作用于TRPV1，而且此類作用能夠被抗 辣椒堿抑制(Veronesi 等人，2001，Neurohxicology，22，pp795-810)。膀胱超敏(urinary bladder hypersensitiveness)和尿失禁是由各種中樞/周圍神經(jīng)病癥或損傷導(dǎo)致的，而 且在傳入神經(jīng)和膀胱上皮細(xì)胞中表達(dá)的TRPVl在膀胱炎癥中扮演著重要的角色(Birder等 人，2001，PNAS，98，ppl3396-13401) 再者，TRPVl敲除小鼠在解剖學(xué)方面是正常的，但是 與野生型小鼠相比，具有更高頻率的、低幅度的、非排尿性的膀胱收縮，并且在膀胱充盈期 間反射性排尿(reflex voiding)降低，這因此表明TRPVl影響膀胱的功能(Birder等人， 2002，Nat. Neuroscience，5，pp856-860)。TRPVl分布在人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞以及初級(jí)傳入 感覺神經(jīng)中(Denda 等人，2001，Biochem. Biophys. Res. Commun.，285，pp 1250-1252 ；Inoue 等人，2002，Biochem. Biophys. Res. Commun. ,291,，并且參與各種傷害性刺激 以及疼痛如皮膚刺激和瘙癢的傳遞，由此與由神經(jīng)原性/非神經(jīng)原性因素導(dǎo)致的皮膚疾病 和病癥如皮膚炎癥的病因具有密切的相關(guān)性。這得到以下報(bào)道的支持=TRPVl拮抗劑抗辣 椒堿抑制人皮膚細(xì)胞中的炎性介質(zhì)(Southall等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304， PP217-222)。在近幾年中，已積累了關(guān)于TRPVl的其他作用的證據(jù)。TRPVl有可能通過感覺 血管活性神經(jīng)肽的釋放參與血流/血壓的調(diào)節(jié)，而且還參與血漿葡萄糖水平的調(diào)節(jié)或I型 糖尿病的發(fā)病機(jī)理(Inoue 等人，Cir. Res.，2006，99，pp 119-31 ；Razavi 等人，2006，Cell, 127，ppll23-35 ；Gram 等人，2007，Eur. J. Neurosci.，25，pp213_23)。另外，有報(bào)道稱，TRPVl 敲除小鼠與其野生型同胞仔相比表現(xiàn)出更少的焦慮相關(guān)行為，在運(yùn)動(dòng)上沒有差異(Marsch 等人，2007，J. Neurosci.，27 (4)，pp832_9)。最近，還報(bào)道了 TRPVl和肥胖癥之間的關(guān)系。在 這一報(bào)道中，飼喂高脂肪飲食時(shí)，TRPVl缺失小鼠比野生型具有降低的體重和肥胖(Motter 等人，2008，F(xiàn)EBSlett.，582，pp2257-2262)。此外，有報(bào)道稱表達(dá)TRPVl的神經(jīng)在I型糖尿 病(TlDM)中起作用并且小分子拮抗劑對(duì)TRPVl的阻斷改善II型糖尿病(T2DM)的鼠模型 中的胰島素抵抗。(Suri 等人，2008，Trends Pharmacol. 1 Sci. 29 (1),pp29-36 ；Gunthorpe 等人，2008，Curr Pharm. Des.，14，pp32_41)?；谏鲜鲂畔?，已有人正在研制各種TRPVl拮抗劑，而且一些涉及在研TRPVl拮抗 劑的專利和專利申請(qǐng)已被公開Gzallasi等人，2007，Nat. Rev. Drug Discov.，6，pp357_72 ； Appendino 等人，2006, Progress in Medicinal Chemistry, 44, pp 145-180 ;Rami 等人， 2004, Drug Discovery Today Therapeutic Strategies, 1, pp97-104 ；Correll ^Α 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16,pp783-795 ；Kyle 等人，2006，Expert Opin. Ther. Patents, 16，pp977-996)。本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療與TRPVl活性有關(guān)的疾病(Nagy等人，2004， Eur. J. Pharmacol. 500，351-369)，包括但不限于疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼 痛、術(shù)后疼痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、頭痛、牙痛、 骨盆痛、偏頭痛、骨癌疼痛、乳腺痛以及內(nèi)臟痛(Petersen等人，2000，I^in 88，ppl25_133 ；Walker 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp56_62 ；Morgan 等人，2005，J. Orofac. Pain,19, pp248-60 ；Dinis 等入，2005， Eur. Urol. ,48, ppl62-7 ；Akerman 等入，2004， Br.J.Pharmco1.，142，ppl354_1360 ；Ghilardi 等人，2005，J. Neurosci.，25，3126-31 ； Gopinath等人，2005，BMC Womens Health，5，2-9)；神經(jīng)相關(guān)疾病，如神經(jīng)病、HIV相關(guān)的 神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、神經(jīng)變性和中風(fēng)(Park等人，1999，Arch. Pharm. Res. 22，pp432_434 ； Kim 等人，2005，J. Neurosci. 25 (3)，pp662_671)；糖尿病神經(jīng)病變(Kamei 等人，2001，Eur. J. Pharmacol. 422, pp83_86)；便急(fecal urgency)；腸易激綜合征(Chan 等人，2003， Lancet, 361, pp385_391)；炎性腸病(Yiangou 等人，2001，Lancet 357，ppl338_1339)； 胃腸道病癥，如胃-食管回流疾病(GERD)、胃十二指腸潰瘍和克羅恩病(Holzer P， 2004，Eur. J. Pharm.，500，pp231-241 ；Geppetti 等人，2004，Br. J. Pharmacol.，141， PP1313-1320)；呼吸疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽(Hwang等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp235~242 ；Spina 等人，2002，Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272 ；Geppetti 等 人，2006，Eur. J. Pharmacol.，533，pp207_214 ；McLeod 等人，2006，Cough, 2，10)；尿失禁 (Birder 等人，2002，Nat. Neuroscience 5，pp856_860)；膀胱超敏(Birder 等人，2001， PNAS，98，ppl3396-13401)；神經(jīng)性/變應(yīng)性/炎性皮膚病，如牛皮癬、瘙癢、癢疹和皮炎 (Southall 等人，2003，J. Pharmacol. Exp. Ther.，304，pp217_222)；皮膚、眼或粘膜的刺激 CTominaga 等人，1998，Neuron 21 pp531_543)；聽覺過敏；耳鳴；前庭超敏(vestibular hypersensitiveness) (Balaban 等人，2003，Hear Res. 175，ppl65_70)；心臟病，如心肌缺 血(Scotland 等人，2004，Circ. Res. 95, ppl027_1034 ;Pan 等人，2004，Circulation 110， ppl826-1831)；出血性休克(Akabori 等人，2007，Ann. Surg.，245 (6)，pp964_70)；有關(guān)毛發(fā) 生長的疾病，如多毛癥、脫發(fā)、禿發(fā)(Bodo等人，2005，Am. J. Patho. 166，pp985_998 ；Biro等 人，2006，J. Invest. Dermatol, ppl-4)；鼻炎(Seki 等人，2006，Rhinology, 44, ppl28_34)； 胰腺炎(Hutter 等人，2005，Pancreas, 30, pp260-5)；膀胱炎(Dinis 等人，2004， J. Neurosci. ,24, ppl1253-63 ；Sculptoreanu 等人，2005, Neurosci. Lett. 381, pp42_6)； 外陰痛(Tympanidis 等人，2004，Eur. J.Pain，8，ppl2-33)；精神病，如焦慮或恐懼(Marsch 等人，2007，J. Neurosci.，27 (4)，pp832_9)；肥胖癥(Motter 等人，2008，F(xiàn)EBS Iett.，582， PP2257-2262) ；TlDM 和 T2DM (Suri 等人，2008，Trends Pharmacol. 1 Sci. 29(1), pp29-36 ； Gunthorpe 等人，2008，Curr. Pharm. Des.，14，pp32_41)。 與VRl活性有關(guān)的化合物例如在以下文獻(xiàn)中得到討論W0 02/61317、WO 02/090326、WO 02/16318、WO 02/16319、WO 03/053945、W003/099284、WO 03/049702、WO 03/049702、WO 03/029199、WO 03/70247、WO 04/07495、WO 04/72068、WO 04/035549、WO 04/014871、W004/024154、WO 04/024710、WO 04/029031、WO 04/089877、WO 04/089881、WO 04/072069、WO 04/111009、WO 05/03084、WO 05/073193、W005/051390、WO 05/049613、WO 05/04960UWO 05/047280,WO 05/047279,WO 05/044802,WO 05/044786,WO 06/097817,WO 06/098554、W006/100520、WO 06/101321、WO 06/102645、WO 06/103503,WO 06/111346、WO 06/101321、WO 06/101318, WO 06/1113769、WO 06/116563, W006/12048U WO 06/122250、 WO 06/122799、WO 06/129164、WO 06/51378、WO 06/95263、WO 07/42906、WO 07/45462、 WO 07/50732、WO 07/54474、WO 07/54480、WO 07/63925、WO 07/65663、WO 07/65888、 WO 07/67619、WO 07/67710, WO 07/67711、WO 07/67756、WO 07/67757、W007/63925、W007/65662、W007/65663、W007/65888、W007/69773、US20070149517 或 US20070149513。

發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題本發(fā)明的目的在于提供可用作有效的TRPVl拮抗劑的新化合物、其異構(gòu)體以及其 藥學(xué)可接受的鹽；以及包含它們的藥物組合物。技術(shù)方案本發(fā)明提供以下式(I)的新化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中條件是如果X是0或S，則Y是CH，而如果X是N，則Y是0或S。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R1是氫、甲基或乙基；R2> R3> R4和&獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵代(C1-C5) 烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；R6是C1-C3烷基、鹵代(C1-C3)烷基或乙烯基；并且 Z是
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，&是甲基或三氟甲基；并且 Z是其中，A是單鍵或0; B 是 CR11 ； m是1或2 ；R7> R8> R9> R10和R11獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵代 (C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羧基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷基羰基、芳基、 C1-C5烷基氨基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C5烷硫基；當(dāng)=是單鍵時(shí)，R12是氫、甲基、乙基或三氟甲基，而當(dāng)===是雙鍵時(shí)R12是CH2或 CHR13 ；并且R13是C1-C3烷基。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R1是甲基;R2>R3> R4和&獨(dú)立地是氫、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基； &是甲基；并且 Z是其中，
6.式(II)的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽；
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R2> R3、R4和&獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7> R8> R9> R10和R11獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵代 (C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C5烷硫基。
8.如權(quán)利要求6或7所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R2和R5是氫；R3和R4獨(dú)立地是氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7> R8> R9> R10和R11獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵代(C1-C2)烷基、 C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5環(huán)烷基。
9.如權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R2和R5是氫；R3和R4獨(dú)立地是氫、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7,R8^R9,R10和R11獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、碘、乙基、異丙基、叔丁基、丙氧基、丁氧基、三 氟甲基、1-三氟甲基乙基、或環(huán)丙基。
10.如權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中條件是如果X是0，則Y是CH，而如果X是N，則Y是0或S ;A是0。
11.如權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中條件是如果X是0，則Y是CH，而如果X是N，則Y是0 ；且A是0。
12.如權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R1是氫、甲基或乙基；且&是甲基或三氟甲基。
13.如權(quán)利要求6-12中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R1是氫或甲基；R2和&是氫；R3和R4獨(dú)立地是氫、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或 乙炔基；&是甲基；并且R7、R8> R9> R10和R11獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、碘、乙基、異丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基 或環(huán)丙基。
14.式(III)的化合物，其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽；
15.如權(quán)利要求14所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R2> R3、R4和&獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7> R8> R9> R10和R11獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵代 (C1-C5)烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基、二(C1-C5烷基)氨基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C5烷硫基。
16.如權(quán)利要求14或15所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，M口 R5是氫。R3和R4獨(dú)立地是氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7> R8> R9> R10和R11獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵代(C1-C2)烷基、 C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5環(huán)烷基。
17.如權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，M口 R5是氫。R3和R4獨(dú)立地是氫、氟、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基或乙炔基；并且 R7,R8^R9,R10和R11獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、碘、乙基、異丙基、叔丁基、丙氧基、丁氧基、三 氟甲基、1-三氟甲基乙基、或環(huán)丙基。
18.如權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中條件是如果X是0，則Y是CH，而如果X是N，則Y是0或S。
19.如權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽；其中條件是如果X是0，則Y是CH，而如果X是N，則Y是0。
20.如權(quán)利要求14-19中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中R1是氫、甲基或乙基；并且&是甲基或三氟甲基。
21.如權(quán)利要求14-20中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽；
22.式(IV)的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽；
23.如權(quán)利要求22所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R6是甲基;R7> R8> R9> R10和R11獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵代(C1-C2)烷基、 C2-C5烯基、C2-C5炔基、苯基或C3-C5環(huán)烷基；當(dāng)是單鍵時(shí)，R12是氫、甲基或三氟甲基，而當(dāng)=是雙鍵時(shí)，R12是CH2或CHR13 ；并且R13是C1-C3烷基。
24.如權(quán)利要求22或23所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽； 其中，R6是甲基;R7、R8> R9> R10和R11獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、碘、乙基、異丙基、叔丁基、丁氧基、三氟甲基 或環(huán)丙基；并且當(dāng)《^是單鍵時(shí)，R12是氫、甲基、乙基或三氟甲基，而當(dāng)是雙鍵時(shí)，R12是CH2。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述化合物選自2-(3-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基] 酰胺，2- (2-異丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-異丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(3-乙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(1-甲基茚滿-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2- (3-環(huán)丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)噁唑-4-羧酸[1_ (3，5-二氟-4-甲 磺?；被交?乙基]酰胺，2- (5-亞甲基-5，6，7，8-四氫萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰 基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(1-乙基茚滿-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺，2-(5-甲基_5，6，7，8-四氫萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1_ (3，5-二氟-4-甲磺?；?氨基苯基)乙基]酰胺，2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(2-丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被?基)乙基]酰胺，2-(2-環(huán)丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯 基)乙基]酰胺，2-(3-環(huán)丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(1-三氟甲基茚滿-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被?基)乙基]酰胺，2-(3-碘苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺， 5-(4-溴苯基)-2-三氟甲基呋喃-3-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺，2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(3-異丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-異丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2- (4-氯-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺，2- (3-三氟甲基苯基)噻唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-環(huán)丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(3-環(huán)丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，5-(3-環(huán)丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺?；被?5-甲基苯甲酰胺， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺?；被郊柞０?， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺?；被?5-乙烯基苯甲酰胺， 5-(3，5-二環(huán)丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基] 酰胺，(S)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3-氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸4-甲磺?；被?3-甲基苯甲酰胺， 5-(3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5- 二氟-4-甲磺?；被?基)乙基]酰胺，5- (3-乙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺?；被交? 乙基]酰胺，5- (3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺?；被郊柞０?，5-(2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，(R)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氰基-5-氟-4-甲磺?；被郊柞０罚?5- (3，5-雙-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺，5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，以及5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺?；被郊柞０?。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述化合物選自2-(3-叔丁基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2- (3-異丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(1-甲基茚滿-4-基氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺，2-(3-環(huán)丙基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(2-丙基-5-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被?基)乙基]酰胺，2-(2-丙基-3-三氟甲基苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被?基)乙基]酰胺，2-(3-碘苯氧基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺， 2-(3-異丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(3-異丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙 基]酰胺，2-(3-環(huán)丙基苯基)噁唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]酰胺，2-(3-環(huán)丙基苯基)噻唑-4-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，5-(3-環(huán)丙基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-乙炔基-5-氟-4-甲磺?；被郊柞０?， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸3-氟-4-甲磺酰基氨基-5-乙烯基苯甲酰胺， 5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3-氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺， 5- (3-三氟甲基-5-乙烯基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺?；被?基)乙基]酰胺，5- (3-乙基-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺?；被交? 乙基]酰胺，5- (2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1- (3，5- 二氟-4-甲磺?；被交?乙基]酰胺，(R)-5-(3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺，5-(3，5-雙-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺，以及5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸[1-(3，5-二氟-4-甲磺?；被交?乙 基]酰胺。
27.藥物組合物，其包含作為活性成分的如權(quán)利要求116中任一項(xiàng)所述的化合物、其 異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療與香草素受體的病理激活和 /或異常表達(dá)有關(guān)的病癥。
29.如權(quán)利要求27或觀所述的藥物組合物，其用于治療選自以下的病癥疼痛、關(guān)節(jié) 的炎性疾病、神經(jīng)病、HIV相關(guān)的神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、神經(jīng)變性、中風(fēng)、包括尿失禁在內(nèi)的膀胱 超敏、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、腸易激綜合征(IBS)和炎性腸病(IBD)、便急、胃-食管回流 疾病(GERD)、克羅恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神經(jīng)性/變應(yīng)性/炎性皮膚病、牛皮 癬、瘙癢、癢疹、皮膚、眼或粘膜的刺激、聽覺過敏、耳鳴、前庭超敏、發(fā)作性眩暈、心臟病如心 肌缺血、有關(guān)毛發(fā)生長的疾病如脫發(fā)、禿發(fā)、鼻炎和胰腺炎。
30.如權(quán)利要求四所述的組合物，其中所述疼痛是選自以下的病癥或者與選自以下的 病癥有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、糖尿病性神經(jīng)痛、術(shù)后疼痛、牙痛、非 炎性肌肉骨骼疼痛(包括纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征和背痛)、內(nèi)臟痛、偏頭痛和其他類 型的頭痛。
31.如權(quán)利要求116中任一項(xiàng)所述的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備藥物的用途。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療與香草素受體 的異常表達(dá)和/或異常激活有關(guān)的病癥。
33.如權(quán)利要求31所述的化合物的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療選自以下的病 癥疼痛、關(guān)節(jié)的炎性疾病、神經(jīng)病、HIV相關(guān)的神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、神經(jīng)變性、中風(fēng)、包括尿 失禁在內(nèi)的膀胱超敏、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、腸易激綜合征(IBQ和炎性腸病(IBD)、便 急、胃-食管回流疾病(GERD)、克羅恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、神經(jīng)性/變應(yīng)性/炎 性皮膚病、牛皮癬、瘙癢、癢疹、皮膚、眼或粘膜的刺激、聽覺過敏、耳鳴、前庭超敏、發(fā)作性眩 暈、心臟病如心肌缺血、有關(guān)毛發(fā)生長的疾病如脫發(fā)、禿發(fā)、鼻炎和胰腺炎。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物的用途，其中所述病癥為疼痛，該疼痛為選自以下的 病癥或與選自以下的病癥有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、糖尿病性神經(jīng) 痛、術(shù)后疼痛、牙痛、非炎性肌肉骨骼疼痛(包括纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征和背痛)、內(nèi) 臟痛、偏頭痛和其他類型的頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為香草素受體(香草素受體1；VR1；TRPV1)拮抗劑的新化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽；以及包含它們的藥物組合物。本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療疾病例如疼痛、偏頭疼、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、皮膚病癥、膀胱超敏、腸易激綜合征、便急、呼吸病癥、皮膚、眼或粘膜的刺激、胃十二指腸潰瘍、炎性疾病、耳病、心臟病等的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D263/34GK102137851SQ200980134162
公開日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月2日
發(fā)明者尹偵訓(xùn), 崔鎮(zhèn)圭, 徐永鉅, 李庭汻, 李玘和, 李福男, 林慶珉, 牟周炫, 申松錫, 禹柄英, 鄭然守, 金東泫, 金善暎, 金智淑, 金淵俊, 金赫, 金鎮(zhèn)官, 高現(xiàn)珠 申請(qǐng)人:株式會(huì)社愛茉莉太平洋