鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸溴己新別名:溴己新、必消痰、必嗽平，化學(xué)名稱:N- (2-氨基-3，5-二溴芐基)-N-環(huán)己燒基甲胺鹽酸鹽，英文名稱 Bromhexini HydrochloridumN-(2-Amino_3, 5~dibrombenzyl) -N-cyolohexylmethylamin-ehydrochloride。分子式:C14H20Br2N2.HCl，分子量:412.60，化學(xué)結(jié)構(gòu)式:見(jiàn)圖1。
[0003]鹽酸溴己新為鴨咀花鹼(Vasicine)經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得到的合成藥物，常用其鹽酸鹽。系白色至類白色結(jié)晶性粉末，易溶于甲醇、乙醇，略溶于水。主要用于氣管、支氣管粘膜腺體的粘液產(chǎn)生細(xì)胞，使之分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白，并因此使氣管、支氣管分泌的流變學(xué)特性恢復(fù)正常，粘痰減少、痰液稀釋，易于咯出。本品的祛痰作用沿與其促進(jìn)呼吸道粘膜的纖毛運(yùn)動(dòng)及具有惡心性祛痰作用有關(guān)。主要用于慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、矽肺等白色粘痰又不易咯出的患者，是一種副作用少，療效確切的祛痰藥。本品能增加抗生素類藥物在支氣管的分布濃度，故二者合用能增強(qiáng)抗生素類藥物的抗菌療效。
[0004]鹽酸溴己新的合成，有多種工藝路線。其一，以鄰甲苯胺為原料，首先溴化生成2，
4-二溴-6-甲苯胺，與乙酐反應(yīng)使氨基乙酰化，生成N，N-二乙?；?2，4-二溴-6甲基苯胺；使氨基得以保護(hù)，然后再一次溴化生成N，N- 二乙?；?2，4- 二溴-6-溴甲基苯胺；與N-甲基環(huán)己胺縮合到N，N-二乙?；?2，4-二溴-6- (N-甲基)環(huán)己胺甲基苯胺。最后用鹽酸水解去乙?；⒊甥}得成品。其二，以2 —氨基一 3，5一二溴苯甲醛與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)生成2 —氨基一 3 , 5 一二溴苯甲醇；(2 )步驟(I )得到的2 —氨基一 3 , 5 一二溴苯甲醇與氯代試劑反應(yīng)生成2，4 —溴一6 —氯甲基苯胺；以及(3 )步驟(2 )得到的2，4 一溴一 6 —氯甲基苯胺與N—甲基環(huán)己胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，然后與H C I成鹽試劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)，即得鹽酸溴己新。
[0005]傳統(tǒng)鹽酸溴己新合成工藝路線復(fù)雜，起始原料難得，中間體性能不穩(wěn)定，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品收率低，純度差，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明旨在提供一種合成技術(shù)先進(jìn)，起始原料易得，中間體性能穩(wěn)定，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高，純度高，對(duì)環(huán)境污染小的鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法。
[0008]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，技術(shù)方案為:
本發(fā)明所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于本發(fā)明合成生產(chǎn)方法具體步驟為:
(O以鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)溴素、鹽酸溴化反應(yīng)合成3，5_ 二溴鄰氨基苯甲酸甲酉旨； (2)以3，5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯與鉀硼氫、乙醇、氯化鈣等原料還原反應(yīng)合成3，
5-二溴鄰氨基苯醇；
(3)以3，5-二溴鄰氨基苯醇與N-甲基環(huán)己胺縮合成溴已新；
(4)加鹽酸成鹽，合成鹽酸溴己新粗品，用乙醇重結(jié)晶得到鹽酸溴己新。
[0009]本發(fā)明所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(I)溴化物(3，5_ 二溴鄰氨基苯甲酸甲酯)的制備，制備次溴酸反應(yīng)的溫度為0-5°C，反應(yīng)時(shí)間為I小時(shí)-1.5小時(shí)；滴加次溴酸酸的反應(yīng)溫度控制在1_20°C，反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)。
[0010]本發(fā)明所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2)環(huán)原物(3，5_ 二溴鄰氨基苯醇)的制備，反應(yīng)溫度控制在40±5°C，1-3小時(shí)滴完滴畢，保溫反應(yīng)1-3小時(shí)，再加入鹽酸，pH值為1-2。
[0011]本發(fā)明所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(3)在縮合反應(yīng)過(guò)程中，縮合溫度150-180 O，控制pH到1-2。
[0012]本發(fā)明所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(4)鹽酸溴己新精制制備中，粗品:乙醇< 1:8，
本發(fā)明所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于還原物(3，5_ 二溴鄰氨基苯醇)的制備過(guò)程中加入鹽酸的濃度為15%。
[0013]本發(fā)明所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，鹽酸溴己新精制過(guò)濾過(guò)程采用壓濾。
[0014]與傳統(tǒng)生產(chǎn)方法相比，本發(fā)明的制備方法采用的合成技術(shù)先進(jìn)，起始原料易得，中間體性能穩(wěn)定，生產(chǎn)成本低,產(chǎn)品收率高,純度高。生產(chǎn)過(guò)程中易控制,對(duì)環(huán)境污染小。
[0015]【附圖說(shuō)明】:
附圖1鹽酸溴己新化學(xué)結(jié)構(gòu)式；
附圖2滇化物的制備；
附圖3還原物的制備；
附圖4鹽酸溴己新粗品(縮合、成鹽)的制備；
附圖5鹽酸溴己新的精制。
【具體實(shí)施方式】
[0016]下面的實(shí)施可更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
[0017]實(shí)施例1:滇化物的制備
往四口反應(yīng)瓶中加入水240g，30%鹽酸100 ^冷卻至0-5°C以下，
于0-5°C滴加滇素160g(l小時(shí)滴完)，滴畢，攪拌保溫30分鐘，得次滇酸備用。在另一反應(yīng)瓶中投入水440g，，開(kāi)啟攪拌，投入鄰氨基苯甲酸甲酯60 ^冷卻溫度至0-5°C后。緩慢滴加次滇酸，控制溫度在10°C以下，約2小時(shí)滴完，繼續(xù)保溫?cái)嚢鐸小時(shí)后，加入水3000g，攪拌30分鐘，放料抽濾，濾餅用大暈的飲用水沖洗，至中性，出料烘干.得產(chǎn)物118g.為類白色或淡黃色粉末，熔點(diǎn)8(T87°C。見(jiàn)圖2。
[0018]實(shí)施例2:還原物的制備
往反應(yīng)瓶中攪拌下投入乙醇200g，氯化鈣50g，攪拌至全溶備用往另一反應(yīng)瓶中投入乙醇200g加入溴化物100g，鉀硼氫35g，常溫下攪拌30分鐘后，開(kāi)始滴加氯化鈣乙醇溶液，控制反應(yīng)溫度在40 ± 2 °C，2小時(shí)滴完滴畢，保溫反應(yīng)2小時(shí)。降溫至25 °C，控制溫度25 °C以下，緩慢加入15%鹽酸200 kg,調(diào)節(jié)pH值至1-2，攪拌30分鐘保持pH值，，冷卻，抽濾，，濾餅用飲用水沖洗，洗至中性，烘干。得還原物89g，白色或淡黃色粉末，熔點(diǎn)135?143°C。見(jiàn)圖3。
[0019]實(shí)施例3:鹽酸溴己新粗品(縮合、成鹽)的制備
往反應(yīng)瓶中依次投入還原物89g、N-甲基環(huán)己胺135.g、開(kāi)啟攪拌30分鐘。升溫至回流，出現(xiàn)回流后，蒸餾分水，直至分水結(jié)束。繼續(xù)保持回流反應(yīng)2小時(shí)，緩慢升溫到170°C，自然冷卻。降溫至50°C，抽入乙醇100 g。再加入15%鹽酸160 g，至pH到1_2，保持pH 30分鐘不變。放料抽濾，濾餅用40 g乙醇洗滌、抽干，烘干。得鹽酸溴己新粗品100g，熔點(diǎn)235?243°C。見(jiàn)圖 4。
[0020]實(shí)施例4:鹽酸溴己新的精制
向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入乙醇800g,鹽酸溴己新粗品100g、活性炭15g,開(kāi)啟攪拌,緩慢升溫到回流，保持回流30min?；亓鹘Y(jié)束后，降溫至50°C以下，過(guò)濾，用少量乙醇沖洗凈濾餅，合并洗液，濾液減壓濃縮至1/2體積，緩慢降溫至5?10°C，保持20分鐘。開(kāi)始過(guò)濾。濾餅抽干后，再用少量乙醇淋洗濕品，繼續(xù)抽干，烘干，得鹽酸溴己新成品。為白色或類白色結(jié)晶性粉末。含量(HPLC)彡99.0%，熔點(diǎn):235?243°C。見(jiàn)圖5。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于本發(fā)明合成生產(chǎn)方法具體步驟為: (O以鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)溴素、鹽酸溴化反應(yīng)合成3，5_ 二溴鄰氨基苯甲酸甲酉旨； (2)以3，5_二溴鄰氨基苯甲酸甲酯與鉀硼氫、乙醇、氯化鈣等原料還原反應(yīng)合成3，5- 二溴鄰氨基苯醇； (3)以3，5-二溴鄰氨基苯醇與N-甲基環(huán)己胺縮合成溴已新； (4)加鹽酸成鹽，合成鹽酸溴己新粗品，用乙醇重結(jié)晶得到鹽酸溴己新。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(I)溴化物(3，5- 二溴鄰氨基苯甲酸甲酯)的制備，制備次溴酸反應(yīng)的溫度為0-5°C，反應(yīng)時(shí)間為I小時(shí)-1.5小時(shí)；滴加次溴酸酸的反應(yīng)溫度制在1_20°C，反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(2)環(huán)原物(3，5- 二溴鄰氨基苯醇)的制備，反應(yīng)溫度控制在40±5°C，1-3小時(shí)滴完滴畢，保溫反應(yīng)1-3小時(shí)，再加入鹽酸，PH值為1-2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(3)在縮合反應(yīng)過(guò)程中，縮合溫度150-180 O，控制pH到1-2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(4)鹽酸溴己新精制制備中，粗品:乙醇< 1:8。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，其特征在于(3，5_二溴鄰氨基苯醇)的制備過(guò)程中加入鹽酸的濃度為15%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，鹽酸溴己新精制過(guò)濾過(guò)程采用壓濾。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了鹽酸溴己新的合成生產(chǎn)方法，該方法以鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)溴素、鹽酸溴化反應(yīng)合成3，5-二溴鄰氨基苯甲酸甲酯，再以鉀硼氫、乙醇為原料還原反應(yīng)合成3，5-二溴鄰氨基苯醇，再與N-甲基環(huán)己胺縮合成溴已新，加鹽酸成鹽，合成鹽酸溴己新粗品，最后用乙醇重結(jié)晶得到鹽酸溴己新。本發(fā)明采用的合成路線短，操作簡(jiǎn)便，起始原料易得，中間體性能穩(wěn)定，產(chǎn)品收率高，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C209-18, C07C211-53
【公開(kāi)號(hào)】CN104610073
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310540763
【發(fā)明人】曾培安, 賀蓮, 吳健民, 張靜, 劉娟
【申請(qǐng)人】康普藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2013年11月6日