本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其涉及一種多肽類化合物及藥物組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、dll3(delta-like?canonicalnotch?ligand?3)是notch通路配體家族的成員，在notch信號傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。dll3是一種附著在細胞表面的單次跨膜蛋白，由619個氨基酸組成，包含1個dsl結(jié)構(gòu)域、1個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和6個表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域。研究發(fā)現(xiàn)，dll3是一種高度腫瘤選擇性的細胞表面靶點，如可以表達于神經(jīng)或者神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，故靶向dll3治療相關(guān)疾病如腫瘤成為當下研發(fā)的熱點。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種多肽類化合物及藥物組合物和應(yīng)用，本發(fā)明提供的多肽類化合物具有顯著的dll3靶向親和力。

2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種多肽類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述多肽類化合物具有式i所示的氨基酸序列：

4、x1-x2-[ci-x3-gly-x4-x5-x6-x7-trp-thr-cii]-x8-trp式i；

5、所述式i中ci與cii獨立選自半胱氨酸(cys)、高半胱氨酸(hys)或2,2-2甲基半胱氨酸(pen)，“[]”表示ci與cii通過各自-s-實現(xiàn)-s-s-鍵環(huán)化；

6、x1選自色氨酸(trp)或亮氨酸(leu)；

7、x2選自天門冬氨酸(asp)、1-氨基環(huán)丙烷羧酸(ac3c)、(2s)-2-氨基-4,4-二氟丁酸(dfabu)、l-4-甲氧基苯丙氨酸(phe(4-ome))、1-萘基-l-丙氨酸(1-nal)、l-4-苯基苯丙氨酸(phe(4-ph))、3-(3-吡啶基)-d-丙氨酸(3pya)、3-嗎啉-l-丙氨酸(amp)或l-環(huán)丙基丙氨酸(cpa)；

8、x3選自色氨酸(trp)、l-4-苯基苯丙氨酸(phe(4-ph))、3-(3-吡啶基)-d-丙氨酸(3pya)、l-4-甲氧基苯丙氨酸(phe(4-ome))、1-萘基-l-丙氨酸(1-nal)、環(huán)丁基-l-甘氨酸(ac4c)、環(huán)丙基-l-甘氨酸(ac3c)、3-環(huán)己基-l-丙氨酸(cha)、l-3,4-二氟苯丙氨酸(phe(3,4-2f))、3-嗎啉-l-丙氨酸(amp)、l-環(huán)丁基丙氨酸(cba)或l-環(huán)丙基丙氨酸(cpa)；

9、x4選自天冬酰胺(asn)或天門冬氨酸(asp)；

10、x5選自蘇氨酸(thr)或天冬酰胺(asn)；

11、x6選自天門冬氨酸(asp)或絲氨酸(ser)；

12、x7選自天門冬氨酸(asp)或谷氨酸glu)；

13、x8選自蘇氨酸(thr)或纈氨酸(val)。

14、優(yōu)選地，所述ci與cii獨立選自半胱氨酸或2,2-2甲基半胱氨酸。

15、優(yōu)選地，所述多肽類化合物具有以下氨基酸序列中的任一種：trp-asp-[cys-amp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-asp-[cys-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

16、trp-ac3c-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

17、trp-dfabu-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

18、trp-phe(4-ome)-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-1-nal-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

19、trp-asp-[cys-(phe(4-ph)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

20、trp-asp-[cys-3pya-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-asp-[cys-phe(4-ome)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-asp-[cys-1-nal-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

21、trp-amp-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-3pya-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

22、trp-cpa-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-(phe(4-ph)-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

23、trp-(phe(4-ph)-[cys-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-amp-[cys-phe(4-ome)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-amp-[cys-cha-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-amp-[cys-phe(3,4-2f)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-amp-[cys-ac3c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

24、trp-amp-[cys-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

25、trp-1-nal-[cys-amp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

26、trp-1-nal-[cys-cba-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

27、trp-amp-[cys-amp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

28、trp-1-nal-[cys-phe(4-ome)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；trp-1-nal-[cys-cpa-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

29、trp-1-nal-[cys-cha-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

30、trp-1-nal-[cys-ac3c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

31、trp-amp-[cys-cpa-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

32、trp-1-nal-[cys-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

33、trp-amp-[cys-cba-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

34、trp-1-nal-[pen-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-pen]-thr-trp；

35、trp-1-nal-[pen-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp；

36、trp-amp-[cys-phe(4-ome)-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp；trp-1-nal-[cys-phe(4-ome)-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp；

37、trp-amp-[cys-cpa-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp；

38、trp-1-nal-[cys-cpa-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp；

39、trp-amp-[cys-tyr(4-ae)-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp。

40、優(yōu)選地，所述多肽類化合物中n端的封端方式為乙?；舛耍琧端的封端方式為酰胺化封端。

41、優(yōu)選地，其特征在于，所述多肽類化合物為以下化合物中的任一種：ac-trp-asp-[cys-amp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-asp-[cys-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

42、ac-trp-ac3c-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

43、ac-trp-dfabu-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

44、ac-trp-phe(4-ome)-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-1-nal-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-asp-[cys-(phe(4-ph)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

45、ac-trp-asp-[cys-3pya-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-asp-[cys-phe(4-ome)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-asp-[cys-1-nal-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

46、ac-trp-amp-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-3pya-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

47、ac-trp-cpa-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-(phe(4-ph)-[cys-trp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

48、ac-trp-(phe(4-ph)-[cys-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-amp-[cys-phe(4-ome)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-amp-[cys-cha-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-amp-[cys-phe(3,4-2f)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-amp-[cys-ac3c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

49、ac-trp-amp-[cys-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

50、ac-trp-1-nal-[cys-amp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

51、ac-trp-1-nal-[cys-cba-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-amp-[cys-amp-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

52、ac-trp-1-nal-[cys-phe(4-ome)-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-1-nal-[cys-cpa-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-1-nal-[cys-cha-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-1-nal-[cys-ac3c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

53、ac-trp-amp-[cys-cpa-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-1-nal-[cys-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

54、ac-trp-amp-[cys-cba-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；ac-trp-1-nal-[pen-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-pen]-thr-trp-nh2；

55、ac-trp-1-nal-[pen-ac4c-gly-asn-thr-asp-asp-trp-thr-cys]-thr-trp-nh2；

56、ac-trp-amp-[cys-phe(4-ome)-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp-nh2；ac-trp-1-nal-[cys-phe(4-ome)-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp-nh2；ac-trp-amp-[cys-cpa-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp-nh2；ac-trp-1-nal-[cys-cpa-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp-nh2。

57、ac-trp-amp-[cys-tyr(4-ae)-gly-asp-asn-ser-glu-trp-thr-cys]-val-trp-nh2。

58、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括上述技術(shù)方案所述多肽類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或幾種。

59、本發(fā)明提供了上述技術(shù)方案所述多肽類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述技術(shù)方案所述藥物組合物在制備與dll3靶點相關(guān)的疾病的診斷試劑、藥物載體或治療藥物中的應(yīng)用。

60、優(yōu)選地，所述與dll3靶點相關(guān)的疾病為腫瘤。

61、優(yōu)選地，所述腫瘤選自肺癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、頭頸癌、食管癌、惡性胸膜間皮瘤、乳腺癌、肝癌、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、腎癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、腎上腺癌、皮膚癌或黑色素瘤。

62、優(yōu)選地，所述肺癌為小細胞肺癌或大細胞肺癌；所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌為神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)瘤或神經(jīng)母細胞瘤；所述頭頸癌為頭頸鱗狀細胞癌、咽喉癌、鼻咽癌或甲狀腺癌；所述乳腺癌為三陰性乳腺癌；所述腸癌為結(jié)直腸癌；所述腎癌為透明細胞腎細胞癌。

63、本發(fā)明提供了一種多肽類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述多肽類化合物具有式i所示的氨基酸序列。本發(fā)明提供的多肽類化合物具有顯著的dll3靶向親和力。本發(fā)明測試例中采用生物膜干涉技術(shù)對本發(fā)明所述多肽類化合物與靶標蛋白dll3的親和力進行測試，結(jié)果顯示，本發(fā)明提供的多肽類化合物對dll3靶點具有顯著的靶向親和力，多數(shù)環(huán)肽類化合物與dll3靶點的親和力常數(shù)kd<100nm，且部分環(huán)肽類化合物與dll3靶點結(jié)合后較難解離(解離速率常數(shù)koff<10-21/s)，說明本發(fā)明提供的肽類化合物在dll3靶點上具有顯著的藥物開發(fā)潛力。