本發(fā)明總體上涉及用作呼吸道合胞病毒(rsv)抑制劑和人偏肺病毒(hmpv)抑制劑的化合物和藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、人呼吸道合胞病毒(hrsv)是一種負(fù)義病毒，含有非分段、單鏈線性rna基因組。作為肺炎病毒科兩種血清型的副粘病毒，hrsv包含10個基因，編碼11種蛋白質(zhì)。核衣殼蛋白(n)、rna聚合酶蛋白(l)、磷蛋白(p)和轉(zhuǎn)錄抗終止因子(m2-1)以及rna基因組組成核糖核蛋白(rnp)復(fù)合物。幾種小分子化合物已被證明可以靶向rnp復(fù)合物。此外，對于病毒附著在宿主上至關(guān)重要的融合蛋白(f)已被廣泛研究。已經(jīng)獲得了與抑制劑相互作用的f蛋白的高分辨率結(jié)構(gòu)，而對n蛋白的結(jié)構(gòu)研究尚處于早期階段。作為hrsv蛋白研究的直接結(jié)果，f蛋白、l蛋白和n蛋白一直是藥物發(fā)現(xiàn)工作的主要重點。

2、hrsv藥物發(fā)現(xiàn)的增加是由于hrsv是所有年齡段患者急性下呼吸道感染(alri)的主要原因。除了呼吸道感染外，hrsv感染期間高危患者群體還包括老年人、免疫功能低下者、兩歲以下兒童和慢性阻塞性肺疾病(copd)或慢性心力衰竭(chf)患者。在四年多的時間里，hrsv被發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致美國老年人口177500人住院，14000人死亡。眾所周知，幾乎所有兒童在出生后3年內(nèi)都會感染hrsv，早產(chǎn)兒中hrsv感染更為嚴(yán)重。事實上，hrsv是美國1歲以下嬰兒毛細(xì)支氣管炎和肺炎的最常見原因。據(jù)估計，全球約有320萬名5歲以下兒童因hrsv住院，66000人死亡。與流行性感冒相比，hrsv與一歲以下嬰兒死亡和嬰兒住院更加相關(guān)。

3、hrsv感染也會影響健康個體，甚至在兩個月內(nèi)也可能發(fā)生反復(fù)的hrsv感染。癥狀與健康人的感冒相似，但更嚴(yán)重的病例會出現(xiàn)發(fā)燒、喘息、呼吸急促和困難以及發(fā)紺。

4、目前，hrsv感染的治療選擇非常有限，并且由于迄今為止不成功的嘗試而沒有疫苗。帕利珠單抗是一種已被批準(zhǔn)用于預(yù)防的單克隆抗體，但由于其高昂的價格，其使用受到限制。帕利珠單抗通常僅用于高危嬰兒，如早產(chǎn)兒或患有心肺疾病的嬰兒，但在減少住院方面僅60％有效。利巴韋林被批準(zhǔn)為一種吸入治療選擇，但其有效性有限，存在相關(guān)的安全問題?？紤]到治療選擇和hrsv流行的持續(xù)季節(jié)性，開發(fā)治療hrsv的新治療藥物是合乎需要的。

5、在以下出版物中公開了幾種rsv融合抑制劑：wo2010103306、wo2012068622、wo2013096681、wo2014060411、wo2013186995、wo2013186334、wo2013186332、wo2012080451、wo2012080450、wo2012080449、wo2012080447、wo2012080446、wo2015110446、wo2017009316、j.med.chem.2015,58,1630-1643,bioorg.med.chem.lett.,2015,25,976-981和nat.commun.,2017,8,167。用于治療hrsv的其他n蛋白抑制劑的實例已在以下出版物中公開：wo2004026843、j.med.chem.2006,49,2311-2319和j.med.chem.2007,50,1685-1692。hrsv的l蛋白抑制劑的實例已在以下出版物中公開：wo2011005842、wo2005042530、antiviralres.2005,65,125-131和bioorg.med.chem.lett.2013,23,6789-6793。核苷/聚合酶抑制劑的實例已在以下出版物中公開：wo2011005842、wo2013242525、wo2014031784、wo2015026792、wo20160055791、wo2016138158和j.med.chem.2015,58,1862-1878。

6、同樣，人類偏肺病毒(hmpv)由van?den?hoogen于2001年發(fā)現(xiàn)，是一種負(fù)義單鏈rna包膜病毒，屬于肺病毒科和偏肺病毒屬，也是急性下呼吸道感染(alrti)的常見原因。雖然通常是輕微的，但這種病毒在高危人群中可能是嚴(yán)重的，危及生命，所述高危人群如5歲以下的兒童、65歲以上的老年人和患有潛在疾病(如慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、充血性心力衰竭或糖尿病)的成年人。在65歲以上的健康成年人中，hmpv感染的年發(fā)病率為1.2/1000，疾病(如慢性阻塞性肺病)的年發(fā)病率為38％，可能患癥狀性疾病并需要醫(yī)療護(hù)理的個人的年發(fā)病率是前者的兩倍。在免疫功能低下的個體中，hmpv占肺移植的總呼吸道感染的6％，占干細(xì)胞移植相關(guān)的呼吸道感染的3％。hmpv感染也被認(rèn)為與急性移植物排斥反應(yīng)有關(guān)。

7、與hrsv一樣，感染被認(rèn)為是通過糖蛋白(g)蛋白相互作用附著在靶細(xì)胞上，然后通過f蛋白融合。hmpv?l蛋白序列與hrsv?l蛋白同源。

8、hmpv感染是兒童下呼吸道感染的第二大常見原因(僅次于hrsv)，對老年人來說也是一個問題。在臨床分離株中發(fā)現(xiàn)了4種hmpv亞型(a1、a2、b1和b2)。初次感染后，整個兒童期會再次感染。目前尚無治療hmpv感染的藥物。

9、考慮到hrsv和hmpv流行病的季節(jié)性和可預(yù)測性、老年機(jī)構(gòu)中的hrsv流行病以及高危嬰兒的感染嚴(yán)重性，顯然需要對hrsv和hmpv進(jìn)行強(qiáng)力的有效治療。本發(fā)明已經(jīng)鑒定出對強(qiáng)力抗hrsv-a/b和hmpv的雜環(huán)分子化合物。本發(fā)明包括制備這些分子的方法、基于rsv細(xì)胞的測定方法、基于hmpv-tn/94-49a2細(xì)胞的測定法以及有可能治療hrsv/hmpv感染的小分子。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明本發(fā)明提供了可用于治療或預(yù)防病毒(特別是hrsv或hmpv)感染的式(i)表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥：

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中：

4、a選自：

5、1)任選地取代的芳基；和

6、2)任選地取代的雜芳基；

7、e選自：

8、1)任選地取代的芳基；和

9、2)任選地取代的雜芳基；

10、r1和r2各自獨立地選自：

11、1)氫；

12、2)任選地取代的-c1-c8烷基；

13、3)任選地取代的-c3-c8環(huán)烷基；

14、4)任選地取代的3至8元雜環(huán)烷基；

15、5)任選地取代的芳基；

16、6)任選地取代的芳烷基；

17、7)任選地取代的雜芳基；和

18、8)任選地取代的雜芳烷基；

19、或者，r1和r2與它們所連接的氮原子一起形成任選地取代的3至8元雜環(huán)；

20、r3是羥基或氟；

21、r4選自：

22、1)氫；

23、2)任選地取代的-c1-c6烷基；

24、3)任選地取代的-c3-c8環(huán)烷基；

25、4)任選地取代的3至8元雜環(huán)；

26、5)任選地取代的芳基；

27、6)任選地取代的芳烷基；

28、7)任選地取代的雜芳基；和

29、8)任選地取代的雜芳烷基；

30、上述每個優(yōu)選組可以與一個、任何或所有其他優(yōu)選組組合。