本發(fā)明屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種更昔洛韋的制備方法。
背景技術(shù)：
更昔洛韋是抗病毒藥物，適應(yīng)癥是嚴(yán)重免疫功能低下所致的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎、艾滋病、器管移植、惡性腫瘤等，以及肺炎、胃腸炎、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)cmv感染者。更昔洛韋在國(guó)內(nèi)非典時(shí)期發(fā)揮了很好的抗病毒治療作用。
目前現(xiàn)有的中國(guó)發(fā)明專利cn1301702a中，存在生產(chǎn)成本高，三廢難處理等問(wèn)題，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。我們認(rèn)為其專利中，存在以下缺點(diǎn)：
①使用了一類溶劑苯。在藥品生產(chǎn)中，這類溶劑的使用是需要規(guī)避的。
②在縮合反應(yīng)中，使用了大量丙酮泡洗，成本高。
③對(duì)于側(cè)鏈的制備，其酯化分水反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，回收苯溶劑耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，反應(yīng)溫度過(guò)高，能耗太大，反應(yīng)收率低，導(dǎo)致成本高企。
④在水解反應(yīng)中，甲胺的使用使得該反應(yīng)耗時(shí)太長(zhǎng)、成本過(guò)高，能耗過(guò)大。
⑤最終產(chǎn)品精制次數(shù)在6次以上，耗時(shí)耗能過(guò)大，收率太低。
現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)主要是：工藝過(guò)程太復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，使用了一類溶劑苯，消耗原料過(guò)多，能量消耗過(guò)大，生產(chǎn)周期過(guò)長(zhǎng)，收率過(guò)低，成本太高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服上述技術(shù)存在的缺陷，提供一種更昔洛韋的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)化，操作簡(jiǎn)單，消耗的原料少，除去了酯化反應(yīng)中一類溶劑苯的使用，三廢的排放低，滿足國(guó)內(nèi)最新的環(huán)保要求；產(chǎn)品生產(chǎn)周期縮短，收率大大提高，產(chǎn)品成本下降明顯，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
一種更昔洛韋的制備方法，包括以下步驟：
步驟1：酯化
將二氯甘油、濃硫酸、多聚甲醛混合，升溫至80℃，反應(yīng)半小時(shí)，冷至15℃以下，保溫3小時(shí)，12℃以下時(shí)，滴加醋酐，在2～15℃下，保溫8小時(shí)，加入乙酸鉀，攪拌1小時(shí)，減壓蒸稀酸，冷至80℃以下，進(jìn)精餾柱，得二氯甲氧酯；
步驟2：縮合
將二甲苯抽入反應(yīng)釜，升溫回流分水至無(wú)水分出時(shí)降溫、再加入對(duì)甲苯磺酸升溫回流分水至凈，常水降溫至70℃左右，投入雙乙酰鳥(niǎo)嘌呤和二氯甲氧酯，升溫至116℃，并在116～118℃保溫48小時(shí)，完畢。常水降溫至40℃～45℃改用鹽水降溫至5℃以下，離心甩料，并用甲醇泡洗濾餅后再甩干上烘箱烘烤至干后收料，即得縮合物。
步驟3：水解
將dmf、醋酐抽入反應(yīng)釜中，投入縮合物和乙酸鉀，加熱升溫至100℃，并在130℃保溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，冷至5℃甩料，濾液抽至另一反應(yīng)釜減壓濃縮至干，冷至40℃加入純化水和80kg片堿，待升溫溶清后加入稀酸中和ph至6.5，攪拌1小時(shí)后加水和活性炭，升溫回流脫色1小時(shí)，過(guò)濾至結(jié)晶釜，冷卻至5℃以下甩料即得水解粗品。
步驟4：精制
將40l純化水抽入反應(yīng)釜，加入15kg片堿攪拌30分鐘后投入水解粗品，攪拌溶清后加熱升溫至50℃，加入1000l甲醇，攪拌30分鐘，冷卻至5℃離心甩料。濾餅加800l水?dāng)嚢枞芮搴笥帽宜嵴{(diào)ph值至6.5,調(diào)完后加200l水和4.5kg活性炭升溫回流脫色1小時(shí)，濾液冷卻至10℃甩料，甩干精制即得更昔洛韋成品。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)化，操作簡(jiǎn)單，消耗的原料少，除去了酯化反應(yīng)中一類溶劑苯的使用，三廢的排放很低，滿足國(guó)內(nèi)最新的環(huán)保要求；產(chǎn)品生產(chǎn)周期縮短，收率大大提高，產(chǎn)品成本下降明顯，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
一、完成本技術(shù)的步驟具體如下：
1.酯化：本步驟的發(fā)明點(diǎn)是
①不使用苯。
而現(xiàn)有技術(shù)則是：加入苯回流分水約27小時(shí)，冷卻后加入純堿中和，靜置分層，提取下層后常壓蒸苯，再減壓蒸二氯甘油，蒸完后冷卻，這樣又要耗時(shí)約15小時(shí)。
經(jīng)過(guò)這一發(fā)明點(diǎn)，取消了一類溶劑苯的使用，將工序流程節(jié)省大約40小時(shí)，使產(chǎn)品成本明顯降低，同時(shí)也避免了苯的使用所帶來(lái)的環(huán)境污染和對(duì)人體的傷害及對(duì)藥品品質(zhì)的破壞。
②加完醋酐，在12～15℃保溫8小時(shí)。
而現(xiàn)有技術(shù)則是：加完醋酐，升溫至80℃，并在80℃保溫反應(yīng)8小時(shí)，保溫反應(yīng)溫度由80℃降低至15℃以下。經(jīng)過(guò)這一發(fā)明點(diǎn)，明顯降低了能耗。
以上發(fā)明點(diǎn)，最大的優(yōu)點(diǎn)是減少了保溫反應(yīng)的時(shí)間，明顯降低了能耗，提升了收率，由約40％提高到約80％，大大降低了成本。
2.縮合
本步驟的發(fā)明點(diǎn)是：用甲醇代替丙酮泡洗濾餅，降低了成本。
而現(xiàn)有技術(shù)則是：反應(yīng)液離心甩料后，用丙酮泡洗濾餅再甩干上烘箱烘烤。
經(jīng)過(guò)這一發(fā)明點(diǎn)，用甲醇替代了丙酮，降低了成本。
3.水解：
本步驟的發(fā)明點(diǎn)是：加入純化水和片堿，升溫溶清，加稀酸中和ph值。
而現(xiàn)有技術(shù)則是：加入甲胺水和適量純化水，室溫?cái)嚢?小時(shí)后緩慢升溫至58℃，并在60℃左右保溫4小時(shí)后減壓蒸出甲胺水。
本發(fā)明由加片堿，溶清后加稀酸中和再脫色精制，比現(xiàn)有技術(shù)中的用甲胺水反應(yīng)保溫4小時(shí)后減壓蒸出甲胺水再加水脫色精制，不僅節(jié)省了約14小時(shí)的時(shí)間，而且明顯降低了成本，減少了能耗，同時(shí)也避免了甲胺水的使用而帶來(lái)的一系列環(huán)境污染和對(duì)人體的傷害。
4.精制(水解粗品)：
本步驟的發(fā)明點(diǎn)是：用片堿15kg和4桶甲醇及少量冰乙酸通過(guò)成鹽、溶解冷卻除雜中和、脫色、精制后一步到位。
而現(xiàn)有技術(shù)則是用純化水和活性炭反復(fù)不斷地升溫溶清、回流、脫色、壓濾、冷卻、離心，至少6～7次后才能生產(chǎn)出合格的更昔洛韋產(chǎn)品。
本發(fā)明大大縮短了水解粗品的精制時(shí)間，也極大地降低了能耗，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)周期的減小和產(chǎn)量的提高起到了非常明顯的作用。
以上所述，僅為本發(fā)明最佳實(shí)施方式，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明披露的技術(shù)范圍內(nèi)，可顯而易見(jiàn)地得到的技術(shù)方案的簡(jiǎn)單變化或等效替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。