本發(fā)明屬于治療胃病的藥物領(lǐng)域，特別涉及一種左旋艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物和制備方法。

背景技術(shù)：

艾普拉唑(ilaprazole)，化學(xué)名：5-(1-氫-吡咯-1-基)-2[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基-亞磺?；?1-氫-苯并咪唑。其是一種新型質(zhì)子泵抑制劑，由韓國一洋藥品株式會(huì)社開發(fā)，主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性或腐蝕性食管炎等的治療。

與其他質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑等相比，具有起效快、抑酸效果好、作用時(shí)間長等優(yōu)勢(shì)，當(dāng)時(shí)該化合物及其鈉鹽穩(wěn)定性差，為了提高該化合物的穩(wěn)定性，現(xiàn)有技術(shù)研究出了多種該化合物及其鈉鹽的晶型，例如cn101687878a公開了艾普拉唑的a、b、e、f、i晶型及其制備方法，cn103172618a公開了艾普拉唑的m晶型，又如cn102746275a公開了一種結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉，又如cn105461692a公開了一種艾普拉唑鈉的c晶型，等。雖然現(xiàn)有技術(shù)公開了多種艾普拉唑及其鈉鹽的晶型，但是以上公開的晶型穩(wěn)定性仍較差。

此外，由于艾普拉唑鈉對(duì)酸不穩(wěn)定，所以常將其制成凍干粉或腸溶片，例如cn105769777a公開的一種艾普拉唑鈉的凍干粉針劑，及cn103705476a公開的一種艾普拉唑凍干粉針劑，cn102552190公開的一種腸溶片，以上公開的制劑解決了艾普拉唑鈉對(duì)酸不穩(wěn)定的技術(shù)問題，當(dāng)上述限定的凍干粉的穩(wěn)定性較低，并且凍干保護(hù)后化合物的有關(guān)物質(zhì)低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種左旋艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物和制備方法，該左旋艾普拉唑鈉化合物的穩(wěn)定性顯著提高。

本發(fā)明具體方案如下：

本發(fā)明提供一種左旋艾普拉唑鈉化合物，該化合物以2θ角度表示的x-射線衍射在7.6°、14.3°、19.8°、24.1°處有特征峰。

進(jìn)一步的改進(jìn)，該化合物以2θ角度表示的x-射線衍射還在9.6°、11.5°、14.1°、18.0°、25.3°、31.9°、35.1°處有特征峰。

本發(fā)明另一方面提供一種制劑，該制劑包括左旋艾普拉唑鈉化合物和輔料，該制劑為凍干粉或腸溶片，該左旋艾普拉唑鈉化合物和輔料的重量份數(shù)比為1:1.5-3。

進(jìn)一步的改進(jìn)，該制劑為凍干粉，其中，輔料包括如下重量份的各成分：

卡波姆1-1.8

谷氨酸鈉2.5-6。

本發(fā)明在凍干粉中加入卡波姆和谷氨酸鈉的混合物，兩者在水溶液中能夠形成一層凝膠起到保護(hù)化合物的作用，進(jìn)而提高了凍干粉中左旋艾普拉唑鈉化合物的穩(wěn)定性，提高了凍干粉的穩(wěn)定性。

進(jìn)一步的改進(jìn)，輔料還包括重量份為1.2-3.5份的凍干保護(hù)劑。進(jìn)一步的改進(jìn)，所該凍干保護(hù)劑各成分及重量份如下：

海藻糖1-3

維生素c0.2-0.5。

本發(fā)明進(jìn)一步選擇海藻糖和維生素c的混合物作為凍干保護(hù)劑，提高了凍干粉的有關(guān)物質(zhì)，進(jìn)而提高了凍干粉的整體療效。

進(jìn)一步的改進(jìn)，輔料還包括如下重量份的各成分：

聚丙烯酸鈉1-3

十二烷基磺酸鈉0.5-1。

本發(fā)明在凍干粉中加入聚丙烯酸鈉和十二烷基磺酸鈉的混合物可以與化合物形成微球，不但提高了化合物的溶解性及穩(wěn)定性，使得化合物具有緩釋特性，延長凍干粉的作用時(shí)間。

進(jìn)一步的改進(jìn)，該凍干粉各成分的重量份數(shù)如下：

本發(fā)明另一方面提供了左旋艾普拉唑鈉化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

1)將1g左旋艾普拉唑鈉溶于50ml溶液a中，制得混合液；其中溶液a為體積比為11.5:1-1.5的四氫呋喃和乙醇的混合物，攪拌，轉(zhuǎn)速為100r/min；

2)將混合液濃縮至原體積的2/3后，向濃縮后的混合液中加入5-10ml乙醚，然后再緩慢滴加2-3ml濃度為0.02mol/l的碳酸氫鈉水溶液，靜置，析晶。

本發(fā)明另一方面還提供了凍干粉的制備方法，該方法包括如下步驟：

s1：將卡波姆加入水中，于研缽中研勻后，將谷氨酸鈉加入研缽中攪拌均勻，制得凝膠液；

s2：將左旋艾普拉唑鈉化合物、凝膠液、聚丙烯酸鈉溶于水中，制得水溶液；

s3：將十二烷基磺酸鈉溶于乙醇中，制得乙醇溶液；

s4：將步驟s3制得的乙醇溶液加入到步驟s2制得的水溶液中，1600r·min^-1攪拌，形成乳液；

s5：控制乳液溫度低于20℃下，繼續(xù)攪拌，使乙醇揮發(fā)至微球固化，得微球沉淀物，離心后加入凍干保護(hù)劑，攪拌30min，冷凍干燥，即得。

本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明提供一種左旋艾普拉唑鈉化合物，該化合物具有新的結(jié)晶形式，其穩(wěn)定性較現(xiàn)有艾普拉唑鈉的晶型形式顯著提高；此外，本發(fā)明還提供了包括左旋艾普拉唑鈉化合物的凍干粉和腸溶片，該凍干粉具有穩(wěn)定性高、緩釋等效果，療效優(yōu)于現(xiàn)有的凍干粉或腸溶片。

附圖說明

圖1為左旋艾普拉唑鈉化合物的x-射線衍射圖；

圖2凍干粉的體外釋放度圖。

具體實(shí)施例方式

實(shí)施例1一種左旋艾普拉唑鈉化合物

該化合物以2θ表示的x-射線衍射在7.6°、14.3°、19.8°、24.1°處有特征峰，如圖1所示，以上各特征峰的相對(duì)強(qiáng)度如下所示：

實(shí)施例2一種左旋艾普拉唑鈉化合物

該化合物以2θ表示的x-射線衍射在7.6°、9.6°、11.5°、14.1°、14.3°、18.0°、19.8°、24.1°、25.3°、31.9°、35.1°處有特征峰，如圖1所示，以上各特征峰的相對(duì)強(qiáng)度如下所示：

實(shí)施例3凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

實(shí)施例1的化合物1.75g

卡波姆1g

谷氨酸鈉2.5g。

實(shí)施例4凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

實(shí)施例2的化合物2.4g

卡波姆1.8g

谷氨酸鈉5.4g

制備方法：

s1：將1.8g卡波姆加入30ml水中，于研缽中研勻后，將5.4g谷氨酸鈉加入研缽中攪拌均勻，制得凝膠液；

s2：將2.4g左旋艾普拉唑鈉化合物溶解于步驟s1獲得的凝膠液中，攪拌至完全溶解，再繼續(xù)攪拌30min，冷凍干燥，即得。

實(shí)施例5凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

實(shí)施例6凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

制備方法：

s1：將1.2g卡波姆加入50ml水中，于研缽中研勻后，將3.6g谷氨酸鈉加入研缽中攪拌均勻，制得凝膠液；

s2：將2.84g左旋艾普拉唑鈉化合物溶解于步驟s1獲得的凝膠液中，攪拌至完全溶解，加入2g海藻糖和0.3g維生素c，再繼續(xù)攪拌30min，冷凍干燥，即得。

實(shí)施例7凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

實(shí)施例8凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

實(shí)施例9

凍干粉各成分的用量為：

制備方法：

s1：將1.5g卡波姆加入50ml水中，于研缽中研勻后，將4.5g谷氨酸鈉加入研缽中攪拌均勻，制得凝膠液；

s2：將5g左旋艾普拉唑鈉化合物、凝膠液、2g聚丙烯酸鈉溶于100ml水中，制得水溶液；

s3：將十0.75二烷基磺酸鈉溶于10ml乙醇中，制得乙醇溶液；

s4：將步驟s3制得的乙醇溶液加入到步驟s2制得的水溶液中，1600r·min^-1攪拌，形成乳液；

s5：控制乳液溫度低于20℃下，繼續(xù)攪拌，使乙醇揮發(fā)至微球固化，得微球沉淀物，離心后加入2.5g海藻糖和0.25g維生素c，攪拌30min，冷凍干燥，即得。

對(duì)照例1凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

實(shí)施例1的化合物1.75g

卡波姆1g

依地酸二鈉2.5g

按照實(shí)施例4的方法制備。

對(duì)照例2凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

實(shí)施例1的化合物1.75g

羧甲基纖維素鈉1g

谷氨酸鈉2.5g

按照實(shí)施例4的方法制備。

對(duì)照例3凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

按照實(shí)施例9的方法制備。

對(duì)照例4凍干粉

凍干粉各成分的用量為：

按照實(shí)施例9的方法制備。

實(shí)驗(yàn)例1化合物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

以下通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)來說明本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)中的艾普拉唑鈉晶型的穩(wěn)定性差異。

1.高溫影響因素實(shí)驗(yàn)

分別取實(shí)施例2、對(duì)照例1(cn10546169a2公開的c晶型)、對(duì)照例2(cn102746277a公開的結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉)、對(duì)照例3(cn104922080a公開的艾普拉唑鈉晶體)、對(duì)照例4(cn106749191公開的艾普拉唑的ⅱ型結(jié)晶)、對(duì)照例5(cn105147680a公開的一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉唑鈉組合物中艾普拉唑鈉晶體)的艾普拉唑鈉或艾普拉唑晶體，在溫度60℃，相對(duì)濕度75％的條件下放置10天，分別在第0、5、10天取樣觀察其外觀、色澤并測(cè)定雜質(zhì)含量，結(jié)果見表1。

表1高溫影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，本發(fā)明提供的左旋艾普拉唑鈉的晶型在高溫條件下放置10天，從性狀、外觀上看沒有變化，有關(guān)物質(zhì)和含量的變化較對(duì)照例4和對(duì)照例5小，且明顯好于對(duì)照例1-3。

2.高濕影響因素實(shí)驗(yàn)

分別取實(shí)施例2、對(duì)照例1(cn10546169a2公開的c晶型)、對(duì)照例2(cn102746277a公開的結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉)、對(duì)照例3(cn104922080a公開的艾普拉唑鈉晶體)、對(duì)照例4(cn106749191公開的艾普拉唑的ⅱ型結(jié)晶)、對(duì)照例5(cn105147680a公開的一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉唑鈉組合物中艾普拉唑鈉晶體)的艾普拉唑鈉或艾普拉唑晶體，在溫度25℃，相對(duì)濕度92.5％的條件下放置10天，分別在第0、5、10天取樣觀察其外觀、色澤并測(cè)定雜質(zhì)含量，結(jié)果見表2。

表2高濕影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，本發(fā)明提供的左旋艾普拉唑鈉的晶型在高濕條件下放置10天，從性狀、外觀上看沒有變化，有關(guān)物質(zhì)和含量的變化較對(duì)照例4和對(duì)照例5小，且明顯好于對(duì)照例1-3。

3.強(qiáng)光影響因素實(shí)驗(yàn)

分別取實(shí)施例2、對(duì)照例1(cn10546169a2公開的c晶型)、對(duì)照例2(cn102746277a公開的結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉)、對(duì)照例3(cn104922080a公開的艾普拉唑鈉晶體)、對(duì)照例4(cn106749191公開的艾普拉唑的ⅱ型結(jié)晶)、對(duì)照例5(cn105147680a公開的一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉唑鈉組合物中艾普拉唑鈉晶體)的艾普拉唑鈉或艾普拉唑晶體，在照度為4000-5000lx的日光燈的光照箱內(nèi)放置10天，分別在第0、5、10天取樣觀察其外觀、色澤并測(cè)定雜質(zhì)含量，結(jié)果見表3。

表3強(qiáng)光影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，本發(fā)明提供的左旋艾普拉唑鈉的晶型在強(qiáng)光條件下放置10天，從性狀、外觀上看沒有變化，有關(guān)物質(zhì)和含量的變化較對(duì)照例4和對(duì)照例5小，且明顯好于對(duì)照例1-3。

實(shí)驗(yàn)例2凍干粉穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

1加速試驗(yàn)

取本發(fā)明實(shí)施例3、及對(duì)照例1和2的凍干粉，均在40℃±2℃下，相對(duì)濕度為75％±5％的條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按中國藥典中的規(guī)定，檢測(cè)凍干粉的性狀、左旋艾普拉唑鈉的含量(標(biāo)示量％)、有關(guān)物質(zhì)(％，總雜)，結(jié)果見表4。

表4凍干粉的加速試驗(yàn)結(jié)果

從表中可看出本發(fā)明實(shí)施例3所提供的凍干粉，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，放置6個(gè)月后，所述凍干粉的性狀、含左旋艾普拉唑鈉的量、有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯的變化；而對(duì)照例1-3的凍干粉放置6個(gè)月后，凍干粉發(fā)黃，且左旋艾普拉唑鈉的含量顯著下降，有關(guān)物質(zhì)顯著升高；表明本發(fā)明的凍干粉與對(duì)照例1-2相比，穩(wěn)定性顯著提高。

1.2長期試驗(yàn)

取本發(fā)明實(shí)施例3及對(duì)照例1-2的凍干粉，均于溫度25℃±2℃下，相對(duì)濕度為60％±10％的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月取樣，檢測(cè)凍干粉的性狀、左旋艾普拉唑鈉的含量(標(biāo)示量％)及有關(guān)物質(zhì)(％，總雜)，結(jié)果見表5。

表5凍干粉的長期試驗(yàn)結(jié)果

從表中可看出本發(fā)明實(shí)施例3所提供的凍干粉，經(jīng)長期試驗(yàn)結(jié)果可知，放置24個(gè)月后，所述凍干粉的性狀、含左旋艾普拉唑鈉的量、有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯的變化；而對(duì)照例1-2的凍干粉放置24個(gè)月后，凍干粉發(fā)黃，并且左旋艾普拉唑鈉的含量顯著下降，有關(guān)物質(zhì)升高；表明本發(fā)明的凍干粉與對(duì)照例1-2的凍干粉相比，穩(wěn)定性顯著提高。

實(shí)驗(yàn)例3不同凍干保護(hù)劑對(duì)凍干粉的影響

本試驗(yàn)選擇不同的凍干保護(hù)劑，其余的成分與實(shí)施例5的相同，制成不同的凍干粉，對(duì)凍干粉的包封率、外觀、再分散時(shí)間等因素進(jìn)行考察，考察結(jié)果見表6。

表6不同凍干保護(hù)劑對(duì)凍干粉的影響結(jié)果

從表中可以看出，當(dāng)選擇海藻糖和維生素c的混合物作為凍干保護(hù)劑時(shí)，制得的凍干粉的外觀為白色、飽滿，包封率和再分散時(shí)間好，其余的凍干保護(hù)劑外觀不好，且有萎縮現(xiàn)象，分散時(shí)間長，包封率低。

實(shí)驗(yàn)例4體外釋放度測(cè)定試驗(yàn)

藥物釋放度檢測(cè):參照2015版《中國藥典》附錄xixd體外藥物釋放度檢查。

分別取以上實(shí)施例9和對(duì)照例3-4的凍干粉，置藥物溶出儀中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分別取樣，用高效液相色譜法檢測(cè)溶出百分率，并計(jì)算藥物的累積釋放百分率，結(jié)果見圖2。

從圖中可以看出實(shí)施例9的凍干粉，在24h內(nèi)緩慢釋放。