本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雙環(huán)醇的制備方法，尤其涉及一種利用聯(lián)苯雙酯制備雙環(huán)醇的方法。
背景技術(shù)：
雙環(huán)醇(bicyclol)是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所自主研發(fā)的用于治療慢性病毒性肝炎的一類化學(xué)藥，具有顯著的保肝作用和一定的抗病毒活性，用于治療肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)氨酶升高。雙環(huán)醇及其片劑已收入2015年版《中國(guó)藥典》，其化學(xué)名為4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-雙(亞甲二氧基)-2'-羥甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯。按干燥品計(jì)算，含c19h18o9，分子量390.34，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
雙環(huán)醇原料藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；在三氯甲烷或丙酮中易溶；在乙腈中溶解；在乙酸乙酯中略溶；在乙醇中微溶；在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)為136～140℃。
cn102617544a(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01210064623.6)公開(kāi)了一種制備雙環(huán)醇的方法，是以沒(méi)食子酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)醚化，溴化，環(huán)合，還原和水解，酯化縮合，偶聯(lián)反應(yīng)，醇解，通過(guò)八步反應(yīng)合成雙環(huán)醇，總收率只有10.8％。
cn103724317a(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01310669138.6)公開(kāi)的雙環(huán)醇的合成路線，是以聯(lián)苯雙酯為原料，先經(jīng)過(guò)水解、酸化制得聯(lián)苯雙酸，再經(jīng)脫水得到聯(lián)苯酸酐，然后經(jīng)醇解酯化得到聯(lián)苯酯酸，最后經(jīng)選擇性還原羧基為醇羥基，得到雙環(huán)醇。
cn106243079a(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01510304398.2)公開(kāi)了制備雙環(huán)醇(1)的方法，所述方法包括如下步驟：1)將式(2)化合物中的羧基進(jìn)行鹵代，從而得到式(3)化合物，2)將式(3)化合物的酰鹵與2-巰基噻唑啉在堿存在下縮合得到式(4)化合物，3)將式(4)化合物用還原劑，例如金屬硼氫化試劑還原得到式(1)化合物，
最近有文獻(xiàn)(x.tang等人，bioorg.med.chem.lett.22(2012)2675–2680)報(bào)道，將聯(lián)苯酸酐(7)經(jīng)醇解開(kāi)環(huán)后得到聯(lián)苯二酸單甲酯(2)，再與咪唑在縮合劑edci作用下形成聯(lián)苯二酸單甲酯咪唑酰胺(13)，然后經(jīng)硼氫化鈉還原可得雙環(huán)醇(1)。該方法各步收率雖然較高，但所使用的試劑edci價(jià)格較貴，而且由此法制備的雙環(huán)醇仍需要柱層析分離精制。
美國(guó)專利us4868207及歐洲專利ep0353358a1記載了雙環(huán)醇及其衍生物的制備方法和其藥理學(xué)活性，在這些專利中給出的雙環(huán)醇的制備方法如下：以聯(lián)苯雙酯(5)為原料經(jīng)堿性水解得聯(lián)苯二酸(6)，再與醋酐脫水得聯(lián)苯酸酐(7)，進(jìn)而用硼氫化鈉還原、再經(jīng)對(duì)甲苯磺酸內(nèi)酯化得到聯(lián)苯內(nèi)酯(9)，該內(nèi)酯最后在甲醇中在乙酸鈉存在下醇解開(kāi)環(huán)得雙環(huán)醇(1)。
該方法通過(guò)4步即可合成雙環(huán)醇，雖然反應(yīng)條件溫和，但是從酸酐制備內(nèi)酯這步副反應(yīng)多，收率很低，造成了成本高，應(yīng)用性差。
中國(guó)專利cn1073438a公開(kāi)了一種聯(lián)苯雙酯改進(jìn)的合成方法，該方法以沒(méi)食子酸或單寧酸為起始原料，經(jīng)酯化，單甲醚化，溴代、u11mann偶聯(lián)反應(yīng)制得聯(lián)苯內(nèi)酯，再經(jīng)醇解開(kāi)環(huán)制備雙環(huán)醇(1)。該方法使得聯(lián)苯雙酯的合成成本大為降低，因此，采用聯(lián)苯雙酯作為合成雙環(huán)醇的原料是非常理想的選擇。
因此，綜上所述，目前雙環(huán)醇的工業(yè)生產(chǎn)上主要是以聯(lián)苯雙酯為原料，分別經(jīng)聯(lián)苯內(nèi)酯的醇解開(kāi)環(huán)或經(jīng)聯(lián)苯二酸單甲酯的選擇性還原制備。在各種方案最后形成雙環(huán)醇的步驟中，例如us4868207所示最后開(kāi)環(huán)過(guò)程中，可能會(huì)通過(guò)副反應(yīng)形成如下所示的在2015年版《中國(guó)藥典》稱為雜質(zhì)ii的甲醚化雙環(huán)醇雜質(zhì)：
另外，已發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇原料藥具有一定的引濕性，作為藥用原料藥是期望盡量避免的性質(zhì)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人中仍然期待有新的方法來(lái)制備雙環(huán)醇原料藥，并且期待該方法所得到的雙環(huán)醇原料藥具有優(yōu)良的性質(zhì)以及具有可副反應(yīng)雜質(zhì)少的特點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和、成本低、收率高的工業(yè)化生產(chǎn)雙環(huán)醇的方法。特別是，本發(fā)明目的在于提供一種新的方法來(lái)制備雙環(huán)醇原料藥，并且期待該方法所得到的雙環(huán)醇原料藥具有優(yōu)良的性質(zhì)和/或具有可副反應(yīng)雜質(zhì)少的特點(diǎn)。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)本發(fā)明方法，即，以聯(lián)苯雙酯為起始原料，先經(jīng)堿性水解，酸化得到聯(lián)苯雙酸，在經(jīng)過(guò)脫水得到聯(lián)苯酸酐，然后經(jīng)還原得到聯(lián)苯醇酸，最后酯化得到雙環(huán)醇，可以容易的實(shí)現(xiàn)上述的一種或多種目的。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
為此，本發(fā)明第一方面提供了一種制備雙環(huán)醇的方法，該方法包括如下步驟：以聯(lián)苯雙酯為初始原料，在堿性條件下水解，酸化得到聯(lián)苯雙酸，再經(jīng)過(guò)脫水得到聯(lián)苯酸酐，接下來(lái)通過(guò)還原得到聯(lián)苯醇酸，最后酯化，得到雙環(huán)醇。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，其包括如下步驟：
(1)聯(lián)苯雙酸的合成：在溶劑中加入堿的條件下，將聯(lián)苯雙酯在60～90℃(例如70～90℃)下水解，水解完全后，反應(yīng)液用無(wú)機(jī)酸中和至ph＝1～2，析出白色固體，過(guò)濾，洗滌至中性，得到聯(lián)苯雙酸固體；
(2)聯(lián)苯酸酐的合成：在任選存在溶劑的條件下，使聯(lián)苯雙酸與脫水劑在50～140℃下進(jìn)行脫水反應(yīng)，待反應(yīng)液降至室溫，蒸除大部分溶劑，加入乙酸乙酯或二氯甲烷打漿使分散，過(guò)濾，濾餅烘干，得到聯(lián)苯酸酐；
(3)聯(lián)苯醇酸的合成：向有機(jī)溶劑中加入聯(lián)苯酸酐，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加入還原劑(選自，例如，硼氫化鉀、硼烷)，將聯(lián)苯酸酐在10～60℃下還原，待還原結(jié)束后，加水，用酸(例如6n氯化氫水溶液)酸化至ph＝1，攪拌10～15小時(shí)，過(guò)濾，濾餅加乙酸乙酯或二氯甲烷打漿，過(guò)濾得到聯(lián)苯醇酸；
(4)雙環(huán)醇的合成：將聯(lián)苯醇酸加至有機(jī)溶劑(例如，丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷；例如每10g加有機(jī)溶劑100ml)中，滴加酯化試劑(例如，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；例如每10g加酯化試劑3.4～4g)，攪拌6～7小時(shí)使聯(lián)苯醇酸酯化，待反應(yīng)結(jié)束，旋除有機(jī)溶劑，滴加等體積的碳酸氫鈉水溶液(例如0.33g/75ml)，過(guò)濾，干燥；得雙環(huán)醇粗品；加溶劑(例如二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮等及其組合)重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到雙環(huán)醇。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(1)中所述的溶劑選自：水、10～40v/v％醇溶液、20～40v/v％丙酮水溶液；例如是15～35％乙醇溶液。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(1)中所述堿選自：氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿在溶劑中的濃度為5～20w/v％，例如為8～12w/v％。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(1)中所述無(wú)機(jī)酸選自：濃鹽酸、濃硫酸。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(2)中所述有機(jī)溶劑選自：苯、甲苯、二甲苯；例如當(dāng)添加有機(jī)溶劑時(shí)，聯(lián)苯雙酸與該有機(jī)溶劑的重量體積比為100：160～220(g/ml)。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(2)中所述脫水劑選自：乙酸酐、乙酰氯；脫水劑的當(dāng)量為聯(lián)苯雙酸摩爾量的5～20倍；例如聯(lián)苯雙酸與脫水劑的重量體積比為100：130～200(g/ml)；例如使用乙酸酐時(shí)脫水反應(yīng)溫度可以在100～130℃，使用乙酰氯時(shí)脫水反應(yīng)溫度可以在50～60℃。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(2)中所述脫水反應(yīng)的時(shí)間為4～8小時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(2)中打漿時(shí)添加的溶劑是不受特別限制的，通?？梢允桥c聯(lián)苯雙酸等量的量，例如每100g聯(lián)苯雙酸添加的溶劑量是80～120ml。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑選自：四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺。例如每100g聯(lián)苯酸酐添加的有機(jī)溶劑量為250ml。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(3)中所述還原劑選自：硼烷、硼氫化鉀、硼氫化鈉。例如每100g聯(lián)苯酸酐添加的硼氫化鉀量為25g，或者每100g聯(lián)苯酸酐添加的硼烷量為0.5摩爾。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(4)中所述有機(jī)溶劑選自：丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯。例如每10g加有機(jī)溶劑100ml.
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(4)中所述酯化試劑選自：硫酸二甲酯、碳酸酯二甲酯。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，步驟(4)中所述酯化試劑的當(dāng)量為聯(lián)苯醇酸的1.0～1.5倍；例如每10g加酯化試劑3.4～4g。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，其中在步驟(4)中，在滴加所述酯化試劑之前，還向反應(yīng)物中添加甲酸(其添加量是聯(lián)苯醇酸重量的0.01～0.02w/w％)。如下文實(shí)施例1～4所述，其中所得重結(jié)晶雙環(huán)醇中雜質(zhì)ii即甲醚化雙環(huán)醇相對(duì)于雙環(huán)醇的量達(dá)0.07～0.09％。在補(bǔ)充試驗(yàn)a中，分別照實(shí)施例1～4(這些補(bǔ)充試驗(yàn)在本發(fā)明中可稱為實(shí)施例1a～實(shí)施例4a)，不同的僅是在步驟(4)中在滴加所述酯化試劑之前還向反應(yīng)物中添加甲酸(其添加量分別是聯(lián)苯醇酸重量的0.01％、0.015％、0.015％、0.02w/w％)，已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，該實(shí)施例1a～實(shí)施例4a所得四批重結(jié)晶雙環(huán)醇中雜質(zhì)ii即甲醚化雙環(huán)醇相對(duì)于雙環(huán)醇的量小于0.001％的hplc方法學(xué)檢測(cè)限。經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，各種試驗(yàn)所得雙環(huán)醇結(jié)晶中未檢測(cè)到殘余的甲酸。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的方法，其中在步驟(4)中，在進(jìn)行重結(jié)晶時(shí)，還向結(jié)晶溶劑中添加氨丁三醇(其添加量是溶劑重量的0.2～0.5w/w％)。本文實(shí)施例1～4所得重結(jié)晶雙環(huán)醇粉末在相對(duì)濕度85％條件下放置5天后吸濕百分?jǐn)?shù)達(dá)3.1～3.3％。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，向結(jié)晶溶劑中添加微量的氨丁三醇后所得重結(jié)晶雙環(huán)醇粉末在上述高濕度條件下處理后的吸濕百分?jǐn)?shù)僅為0.3～0.6％。例如，在補(bǔ)充試驗(yàn)b中，分別照實(shí)施例1～4(這些補(bǔ)充試驗(yàn)在本發(fā)明中可稱為實(shí)施例1b～實(shí)施例4b)，不同的僅是在步驟(4)中向結(jié)晶溶劑中添加微量的氨丁三醇(其添加量分別是溶劑重量的0.2％、0.3％、0.4％、0.5％)，所得重結(jié)晶雙環(huán)醇粉末在上述高濕度條件下處理后的吸濕百分?jǐn)?shù)僅為0.3～0.5％；例如，在補(bǔ)充試驗(yàn)c中，分別照實(shí)施例1a～4a(這些補(bǔ)充試驗(yàn)在本發(fā)明中可稱為實(shí)施例1ac～實(shí)施例4ac)，不同的僅是在步驟(4)中向結(jié)晶溶劑中添加微量的氨丁三醇(其添加量分別是溶劑重量的0.2％、0.3％、0.4％、0.5％)，所得重結(jié)晶雙環(huán)醇粉末在上述高濕度條件下處理后的吸濕百分?jǐn)?shù)僅為0.3～0.6％。經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，各種試驗(yàn)所得雙環(huán)醇結(jié)晶中未檢測(cè)到殘余的氨丁三醇。另經(jīng)測(cè)定，#544、#317、#079三批樣品的吸濕百分?jǐn)?shù)均在2.8～3.3％范圍內(nèi)。吸濕百分?jǐn)?shù)(％)是這樣測(cè)定的，精密稱定干燥于恒重的器皿，向其中添加測(cè)試樣品，精密稱定樣品凈重量，將裝藥器皿置相對(duì)濕度85％條件下放置5天，精密稱定，算得樣品凈重量，兩次樣品凈重量的差值除以初始樣品凈重量所得商再乘以100％所得百分?jǐn)?shù)。
進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了一種雙環(huán)醇，其是通過(guò)包括如下步驟的方法制備得到的：以聯(lián)苯雙酯為初始原料，在堿性條件下水解，酸化得到聯(lián)苯雙酸，再經(jīng)過(guò)脫水得到聯(lián)苯酸酐，接下來(lái)通過(guò)還原得到聯(lián)苯醇酸，最后酯化，得到雙環(huán)醇。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其是通過(guò)包括如下步驟的方法制備得到的：
(1)聯(lián)苯雙酸的合成：在溶劑中加入堿的條件下，將聯(lián)苯雙酯在60～90℃(例如70～90℃)下水解，水解完全后，反應(yīng)液用無(wú)機(jī)酸中和至ph＝1～2，析出白色固體，過(guò)濾，洗滌至中性，得到聯(lián)苯雙酸固體；
(2)聯(lián)苯酸酐的合成：在任選存在溶劑的條件下，使聯(lián)苯雙酸與脫水劑在50～140℃下進(jìn)行脫水反應(yīng)，待反應(yīng)液降至室溫，蒸除大部分溶劑，加入乙酸乙酯或二氯甲烷打漿使分散，過(guò)濾，濾餅烘干，得到聯(lián)苯酸酐；
(3)聯(lián)苯醇酸的合成：向有機(jī)溶劑中加入聯(lián)苯酸酐，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加入還原劑(選自，例如，硼氫化鉀、硼烷)，將聯(lián)苯酸酐在10～60℃下還原，待還原結(jié)束后，加水，用酸(例如6n氯化氫水溶液)酸化至ph＝1，攪拌10～15小時(shí)，過(guò)濾，濾餅加乙酸乙酯或二氯甲烷打漿，過(guò)濾得到聯(lián)苯醇酸；
(4)雙環(huán)醇的合成：將聯(lián)苯醇酸加至有機(jī)溶劑(例如，丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷；例如每10g加有機(jī)溶劑100ml)中，滴加酯化試劑(例如，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；例如每10g加酯化試劑3.4～4g)，攪拌6～7小時(shí)使聯(lián)苯醇酸酯化，待反應(yīng)結(jié)束，旋除有機(jī)溶劑，滴加等體積的碳酸氫鈉水溶液(例如0.33g/75ml)，過(guò)濾，干燥；得雙環(huán)醇粗品；加溶劑(例如二氯甲烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮等及其組合)重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到雙環(huán)醇。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(1)中所述的溶劑選自：水、10～40v/v％醇溶液、20～40v/v％丙酮水溶液；例如是15～35％乙醇溶液。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(1)中所述堿選自：氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿在溶劑中的濃度為5～20w/v％，例如為8～12w/v％。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(1)中所述無(wú)機(jī)酸選自：濃鹽酸、濃硫酸。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(2)中所述有機(jī)溶劑選自：苯、甲苯、二甲苯；例如當(dāng)添加有機(jī)溶劑時(shí)，聯(lián)苯雙酸與該有機(jī)溶劑的重量體積比為100：160～220(g/ml)。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(2)中所述脫水劑選自：乙酸酐、乙酰氯；脫水劑的當(dāng)量為聯(lián)苯雙酸摩爾量的5～20倍；例如聯(lián)苯雙酸與脫水劑的重量體積比為100：130～200(g/ml)；例如使用乙酸酐時(shí)脫水反應(yīng)溫度可以在100～130℃，使用乙酰氯時(shí)脫水反應(yīng)溫度可以在50～60℃。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(2)中所述脫水反應(yīng)的時(shí)間為4～8小時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(2)中打漿時(shí)添加的溶劑是不受特別限制的，通常可以是與聯(lián)苯雙酸等量的量，例如每100g聯(lián)苯雙酸添加的溶劑量是80～120ml。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(3)中所述有機(jī)溶劑選自：四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺。例如每100g聯(lián)苯酸酐添加的有機(jī)溶劑量為250ml。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(3)中所述還原劑選自：硼烷、硼氫化鉀、硼氫化鈉。例如每100g聯(lián)苯酸酐添加的硼氫化鉀量為25g，或者每100g聯(lián)苯酸酐添加的硼烷量為0.5摩爾。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(4)中所述有機(jī)溶劑選自：丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯。例如每10g加有機(jī)溶劑100ml.
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(4)中所述酯化試劑選自：硫酸二甲酯、碳酸酯二甲酯。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中步驟(4)中所述酯化試劑的當(dāng)量為聯(lián)苯醇酸的1.0～1.5倍；例如每10g加酯化試劑3.4～4g。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中在步驟(4)中，在滴加所述酯化試劑之前，還向反應(yīng)物中添加甲酸。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的雙環(huán)醇，其中在步驟(4)中，在進(jìn)行重結(jié)晶時(shí)，還向結(jié)晶溶劑中添加氨丁三醇。
在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細(xì)節(jié)上或者語(yǔ)言描述上與下文具體實(shí)施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細(xì)公開(kāi)完全可以概括出以上所述方法步驟。
本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)作更詳盡的說(shuō)明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
總體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明合成雙環(huán)醇的反應(yīng)路線如下：
本發(fā)明利用聯(lián)苯雙酯(v)制備雙環(huán)醇的方法，是以聯(lián)苯雙酯(v)為起始原料，先經(jīng)堿性水解，酸化得到聯(lián)苯雙酸(iv)，在經(jīng)過(guò)脫水得到聯(lián)苯酸酐(iii)，然后經(jīng)還原得到聯(lián)苯醇酸(ii)，最后酯化得到雙環(huán)醇(i)。具體工藝如下：
(1)聯(lián)苯雙酸(iv)的合成：在溶劑中加入堿的條件下，將聯(lián)苯雙酯(v)在60～90℃下水解，水解完全后，反應(yīng)液用無(wú)機(jī)酸中和至ph＝1～2析出白色固體，過(guò)濾，洗滌至中性，得到聯(lián)苯雙酸(iv)固體；
所述溶劑為水、體積百分比為20～40％的醇水溶液(甲醇、乙醇、異丙醇等)或丙酮水溶液；
所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀；堿在溶劑中的的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5～20％；
所述無(wú)機(jī)酸為濃硫酸、濃鹽酸
(2)聯(lián)苯酸酐(iii)的合成：在溶劑中加入脫水劑的條件下，將聯(lián)苯雙酸(iv)在90～140℃下進(jìn)行脫水反應(yīng)，待反應(yīng)液降至室溫，蒸除大部分溶劑，加入乙酸乙酯或二氯甲烷打漿，過(guò)濾，得到聯(lián)苯酸酐(iii)；
所述有機(jī)溶劑為乙酸酐、苯、甲苯、二甲苯；
所述脫水劑為乙酸酐、乙酰氯；脫水劑的當(dāng)量為聯(lián)苯雙酸當(dāng)量的5～20倍；
(3)聯(lián)苯醇酸(ii)的合成方法：在有機(jī)溶劑中加入還原劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將聯(lián)苯酸酐(iii)在10～50℃下還原，待還原結(jié)束后，加水，用酸(例如6n氯化氫水溶液)酸化至ph＝1，攪拌10～15小時(shí)，過(guò)濾，濾餅加乙酸乙酯或二氯甲烷打漿，過(guò)濾得到聯(lián)苯醇酸(ii)；
所述溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；
所述還原劑為硼烷、硼氫化鉀、硼氫化鈉；
(4)雙環(huán)醇(i)的合成：在有機(jī)溶劑中加入酯化試劑，將聯(lián)苯醇酸(ii)酯化，待反應(yīng)結(jié)束，選出有機(jī)溶劑，加二氯甲烷、乙酸乙酯等溶劑溶解，用飽和食鹽水、水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮，得到雙環(huán)醇(i)；
所述容積為丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等；
所述酯化試劑為硫酸二甲酯、碳酸酯；
本發(fā)明的合成產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)為：138～140℃；總收率為80～85％，產(chǎn)品經(jīng)液質(zhì)連用、核磁氫譜檢測(cè)，為雙環(huán)醇(i)純品。
本發(fā)明相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，成本低廉，合成路線短，收率高，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，具有較大工業(yè)化的潛力。
具體實(shí)施方式
通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1：制備雙環(huán)醇
(1)聯(lián)苯雙酸(iv)的制備：稱取20.0g聯(lián)苯雙酯(v)和10.0g氫氧化鈉溶于100ml水與乙醇的混合溶劑中(水60ml，乙醇20ml)，加熱至70℃，待反應(yīng)完全(3h左右)，冷卻，用濃鹽酸酸化至ph＝2，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得到18.6g聯(lián)苯雙酸(iv)收率99％。產(chǎn)品為白色固體。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ3.89(s，6h),5.98(dd,j＝15.3,1.0hz,4h),7.27(s,2h),7.24(s,2h),12.35(s,2h)
(2)聯(lián)苯酸酐(iii)的制備：稱取50g聯(lián)苯雙酸(iv)，加入100ml的乙酸酐，加熱到100～110℃，攪拌反應(yīng)8h，降至室溫，旋除乙酸酐，加入50ml二氯甲烷分散，過(guò)濾，濾餅烘干得聯(lián)苯酸酐(iii)40.0g，產(chǎn)物純度為95.6％，收率為83.9％；核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz,chloroform-d)：δ3.97(s，6h),6.07(d，j＝1.4hz,2h),6.18(d,j＝1.4hz,2h),7.05(s,2h).
(3)聯(lián)苯醇酸(ii)的制備：稱取20g聯(lián)苯酸酐(iii)加入50ml的n,n-二甲基甲酰胺，分批加入4.935g硼氫化鉀，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加硼氫化鉀回劇烈升溫，控制溫度不超60℃。加畢，室溫反應(yīng)2h，加水，加6n的氯化氫水溶液調(diào)ph＝1，攪拌14h，過(guò)濾，收集濾餅用乙酸乙酯打漿，過(guò)濾，烘干得聯(lián)苯醇酸(ii)16.9g，產(chǎn)物純度為99.4％。收率84.1％；核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ3.88(d，j＝19.0hz，6h),4.14(d，j＝14.0hz,4h),4.25(d,j＝14.0hz,1h),5.05(s,1h),5.86(dd,j＝10.1,0.9hz,2h),6.05(dd,j＝9.4,1.0hz,2h),6.79(s,1h),7.28(s,1h),12.44(s,1h).
(4)雙環(huán)醇(i)的制備：取100ml的丙酮，加入聯(lián)苯醇酸(ii)10.0g，滴加硫酸二甲酯4.0g，0.5h滴畢，攪拌6h反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，收集濾液，旋至微渾，滴加等體積的碳酸氫鈉水溶液(0.33g/75ml)，滴畢析晶0.5h，過(guò)濾烘干得9.2g雙環(huán)醇粗品，用二氯甲烷和正庚烷(1:3)重析晶，過(guò)濾烘干得雙環(huán)醇(i)8.0g，產(chǎn)物純度為99.7％，各單雜<0.1％，總收率為76.7％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ3.88(d，j＝19.0hz，6h),4.14(d，j＝14.0hz,4h),4.25(d,j＝14.0hz,1h),5.05(s,1h),5.86(dd,j＝10.1,0.9hz,2h),6.05(dd,j＝9.4,1.0hz,2h),6.79(s,1h)7.28(s,1h),12.44(s,1h).
實(shí)施例2：制備雙環(huán)醇
(1)聯(lián)苯雙酸(iv)的制備：稱取30.0g氫氧化鈉，用250ml體積比為5:1的水和乙醇溶解，加入100g聯(lián)苯雙酯(v)，在80～90℃攪拌至反應(yīng)完全，降至室溫，過(guò)濾，濾液用濃鹽酸調(diào)ph至1，過(guò)濾收集濾餅，烘干得聯(lián)苯雙酸(iv)89.9g，收率為96.35％，產(chǎn)物純度為99.8％；
(2)聯(lián)苯酸酐(iii)的制備：稱取60g聯(lián)苯雙酸(iv)，加入100ml的甲苯和80ml的乙酸酐，加熱到120～130℃，攪拌反應(yīng)4h，旋蒸至微渾，加入60ml乙酸乙酯分散，過(guò)濾，濾餅烘干得聯(lián)苯酸酐(iii)47.6g，收率為83.2％，產(chǎn)物純度為96.5％；
(3)聯(lián)苯醇酸(ii)的制備：稱取30g聯(lián)苯酸酐(iii)加入75ml的二氧六環(huán)，分批加入7.40g硼氫化鉀，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，加硼氫化鉀回劇烈升溫，控制溫度不超60℃。加畢，室溫反應(yīng)2h，滴加375ml的水，加6n的氯化氫水溶液調(diào)ph＝1，攪拌13h，過(guò)濾，收集濾餅，用60ml的二氯甲烷打漿，過(guò)濾，烘干得聯(lián)苯醇酸(ii)23.4g，產(chǎn)物純度為99.5％。該步的收率77.6％；
(4)雙環(huán)醇(i)的制備：取100ml的乙酸乙酯，加入聯(lián)苯醇酸(ii)10.0g，滴加硫酸二甲酯4.0g，0.5h滴畢，攪拌7h反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，收集濾液，旋至微渾，滴加等體積的碳酸氫鈉水溶液(0.33g/75ml)，滴畢析晶0.5h，過(guò)濾烘干得9.3g雙環(huán)醇(i)粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶，過(guò)濾烘干得8.1g，產(chǎn)物純度為99.8％，各單雜<0.1％，總收率為77.7％。
實(shí)施例3：制備雙環(huán)醇
(1)聯(lián)苯雙酸(iv)的制備：稱取25.0g氫氧化鈉，用300ml體積比為3:1的水和乙醇溶解，加入100g聯(lián)苯雙酯(v)，在80～90℃攪拌至反應(yīng)完全，降至室溫，過(guò)濾，濾液用濃鹽酸調(diào)ph至1，過(guò)濾收集濾餅，烘干得聯(lián)苯雙酸(iv)90.2g，收率為96.7％，產(chǎn)物純度為99.8％；
(2)聯(lián)苯酸酐(iii)的制備：稱取50g聯(lián)苯雙酸(iv)，加入二甲苯100ml和乙酸酐70ml，加熱到120～130℃，攪拌反應(yīng)4h，旋蒸,加入50ml乙酸乙酯分散，過(guò)濾，濾餅烘干得聯(lián)苯酸酐(iii)39.1g，收率為82.0％，產(chǎn)物純度為96.8％；
(3)聯(lián)苯醇酸(ii)的制備：稱取20g聯(lián)苯酸酐(iii)加入50ml的n,n-二甲基甲酰胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，滴加0.1摩爾的硼烷的四氫呋喃溶液。加畢，室溫反應(yīng)2h，加水，加6n的氯化氫水溶液調(diào)ph＝1，攪拌13h，過(guò)濾，收集濾餅，用40ml的二氯甲烷打漿過(guò)濾，烘干得聯(lián)苯醇酸(ii)15.7g，產(chǎn)物純度為99.4％。該步的收率78.1％；
(4)雙環(huán)醇(i)的制備：取100ml的二氯甲烷，加入聯(lián)苯醇酸(ii)10.0g，滴加碳酸二甲酯3.4g，0.5h滴畢，攪拌6h反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，收集濾液，旋至微渾，滴加等體積的碳酸氫鈉水溶液(0.33g/75ml)，滴畢析晶0.5h，過(guò)濾烘干得9.2g雙環(huán)醇(i)粗品，乙醇和正庚烷(2:1)重結(jié)晶，過(guò)濾烘干得8.0g，產(chǎn)物純度為99.7％，各單雜<0.1％，總收率為76.7％。
實(shí)施例4：制備雙環(huán)醇
實(shí)施例4：制備雙環(huán)醇
(1)聯(lián)苯雙酸(iv)的制備：稱取40.0g氫氧化鈉，用350ml體積比為2:1的水和乙醇溶解，加入100g聯(lián)苯雙酯(v)，在80～90℃攪拌至反應(yīng)完全，降至室溫，過(guò)濾，濾液用濃鹽酸調(diào)ph至1，過(guò)濾收集濾餅，烘干得聯(lián)苯雙酸(iv)91.0g，收率為97.5％，產(chǎn)物純度為99.8％；
(2)聯(lián)苯酸酐(iii)的制備：稱取50g聯(lián)苯雙酸(iv)，加入109ml的甲苯和80ml的乙酰氯，加熱到50～60℃，攪拌反應(yīng)4h，旋蒸加入50ml乙酸乙酯分散，過(guò)濾，濾餅烘干得聯(lián)苯酸酐(iii)40.0g，收率為83.9％，產(chǎn)物純度為95.6％；
(3)聯(lián)苯醇酸(ii)的制備：稱取20g聯(lián)苯酸酐(iii)加入50ml的二氧六環(huán)，氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，滴加0.1摩爾的硼烷四氫呋喃溶液，加畢，室溫反應(yīng)2h，加水，加6n的氯化氫水溶液調(diào)ph＝1，攪拌14h，過(guò)濾，用40ml的二氯甲烷打漿，過(guò)濾，烘干得聯(lián)苯醇酸(ii)16.2g，產(chǎn)物純度為99.4％。該步的收率80.6％；
(4)雙環(huán)醇(i)的制備：取100ml的丙酮，加聯(lián)苯醇酸(ii)10.0g，滴加碳酸二甲酯3.8g，0.5h滴畢，攪拌6h反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，收集濾液，旋至微渾，滴加等體積的碳酸氫鈉水溶液(0.33g/75ml)，滴畢析晶0.5h，過(guò)濾烘干得9.2g雙環(huán)醇(i)粗品，丙酮/正庚烷(3:1)重結(jié)晶，過(guò)濾烘干得8.2g，產(chǎn)物純度為99.7％，各單雜<0.1％，總收率為78.6％。
補(bǔ)充制備例：照cn102617544b之實(shí)施例1-9即[0045]～[0067]段記載的方法制備雙環(huán)醇，產(chǎn)品批號(hào)可標(biāo)記為#544；照cn103724317a之實(shí)施例1即[0012]～[0015]段記載的方法制備雙環(huán)醇，產(chǎn)品批號(hào)可標(biāo)記為#317；照cn106243079a之實(shí)施例1-2即[0090]～[0103]段記載的方法制備雙環(huán)醇，產(chǎn)品批號(hào)可標(biāo)記為#079。
試驗(yàn)例1：hplc法測(cè)定產(chǎn)品中的活性成分和雜質(zhì)含量
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(symmetryc18，4.6mmx250mm，5um或效能相當(dāng)?shù)纳V柱以乙腈-水-醋酸(55:45:0.01)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm；流速為每分鐘0.5ml；柱溫為40℃。取雙環(huán)醇對(duì)照品與雜質(zhì)i對(duì)照品各適量，加乙腈溶解并稀釋制成每1ml中分別約含雙環(huán)醇20ug與雜質(zhì)i為10ug的混合溶液，作為系統(tǒng)適用性溶液，取10ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，使雙環(huán)醇色譜峰的保留時(shí)間約為8分鐘，雙環(huán)醇峰與雜質(zhì)i峰的分離度應(yīng)大于2.0。
含量測(cè)定法：取供試品適量，精密稱定，加乙腈溶解并定量稀釋制成每1ml中約含100ug的溶液，作為供試品溶液，精密量取10ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取雙環(huán)醇對(duì)照品，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中活性成分的含量。由此測(cè)定法可以測(cè)定各實(shí)施例所得雙環(huán)醇粗品或精制品中主成分的含量。
有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)：取供試品，加乙腈溶解并稀釋制成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液；另精密稱取聯(lián)苯雙酯(雜質(zhì)i)與甲醚化雙環(huán)醇(雜質(zhì)ii)對(duì)照品各適量，加乙腈溶解并稀釋制成每1ml中約含雜質(zhì)i為1ug與雜質(zhì)ii為3ug的混合溶液，作為對(duì)照品溶液。照上述色譜條件試驗(yàn)，精密量取供試品溶液、對(duì)照溶液與對(duì)照品溶液各10ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的5倍。本領(lǐng)域通常要求：供試品溶液色譜圖中如有與對(duì)照品溶液中雜質(zhì)i保留時(shí)間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.2倍(0.1％)，如有與對(duì)照品溶液中雜質(zhì)ii保留時(shí)間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.6倍(0.3％)，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.3倍(0.15％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5％)。本hplc法測(cè)定雜質(zhì)ii即甲醚化雙環(huán)醇的檢測(cè)限為0.001％的hplc方法學(xué)檢測(cè)限。經(jīng)測(cè)定，本發(fā)明實(shí)施例1～實(shí)施例4、、實(shí)施例1a～實(shí)施例4a、實(shí)施例1ac～實(shí)施例4ac所得全部雙環(huán)醇精制品，其按干燥品計(jì)算含c19h18o9均在99.7～100.2％范圍內(nèi)，雜質(zhì)i含量均小于0.03％，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積均小于0.05％，各雜質(zhì)峰面積的和均小于對(duì)照溶液主峰面積的一半(<0.25％)。
試驗(yàn)例2：gc法測(cè)定產(chǎn)品中的殘留溶劑
取供試品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶液(取甲醇適量，用二甲基亞砜稀釋制成每1ml中含3mg的溶液，即得)溶解并稀釋制成每1ml中約含500mg的溶液，精密量取1ml，置頂空瓶中，密封，作為供試品溶液；另精密稱取乙醇、丙酮、
二氯甲烷、乙酸乙酯與n,n-二甲基甲酰胺各適量，置同一量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液定量稀釋制成每1ml中約含乙醇、丙酮、乙酸乙酯各2.5mg，二氯甲烷0.3mg，n,n-二甲基甲酰胺0.44mg的混合溶液，精密量取1ml，置頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法(2015年版中國(guó)藥典四部通則0861第二法)測(cè)定，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或極性相近)為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；起始溫度為45℃，維持1分鐘，以每分鐘5℃的速率升至180℃，維持2分鐘；進(jìn)樣口溫度為180℃；檢測(cè)器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為85℃，平衡時(shí)間為20分鐘。取對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，各成分峰間的分離度應(yīng)符合要求。取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按內(nèi)標(biāo)法以峰面積比值計(jì)算，乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯與n,n-二甲基甲酰胺的殘留量均應(yīng)符合規(guī)定。經(jīng)檢測(cè)，本發(fā)明實(shí)施例1～實(shí)施例4、實(shí)施例1a～實(shí)施例4a、實(shí)施例1ac～實(shí)施例4ac所得全部雙環(huán)醇精制品的上述各有機(jī)溶劑殘余量均低于藥典對(duì)它們的限度規(guī)定要求。