欧美在线观看视频网站,亚洲熟妇色自偷自拍另类,啪啪伊人网,中文字幕第13亚洲另类,中文成人久久久久影院免费观看 ,精品人妻人人做人人爽,亚洲a视频

內(nèi)向雙環(huán)[2,2,1]庚-2-醇的酶促拆分及所衍生的藥劑的制作方法

文檔序號:830261閱讀:274來源:國知局
專利名稱:內(nèi)向雙環(huán)[2,2,1]庚-2-醇的酶促拆分及所衍生的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種制備(+)-(2R)-內(nèi)向降冰片和(-)-(2S)-內(nèi)向降冰片并分別使它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成下述兩個(gè)藥物的方法,這兩個(gè)藥物分別是式(Ⅰ)5-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮及其式(Ⅱ)對映體5-(3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮。
本發(fā)明還涉及這兩種有光學(xué)活性的具體藥物本身,以及合成這些藥物所用的中間體〔后面的式(Ⅲ)-(Ⅵ)〕。
(2R)-內(nèi)向降冰片也可稱為(2R)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇或(1S,2R,4R)-雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇。同樣,其對映體(2S)-內(nèi)向降冰片也可稱為(2S)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇或(1R,2S,4S)-雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇。類似地,所衍生出的(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基和(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基取代基,也可分別稱為(1S,2S,4R)-雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基和(1R,2R,4S)-雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基。
Saccomano等人在已公開的國際專利申請W087/06576中概括地公開了一些可用作抗抑郁藥的化合物,本發(fā)明的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物就是其中特別有價(jià)值者。上述參考文獻(xiàn)雖然具體公開了外消旋的5-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮,但沒有具體公開其本身存在的光學(xué)活性體,也沒有公開它們的任何具體制備方法。本發(fā)明的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物對哮喘和某些皮膚病的治療也特別有價(jià)值。
迄今為止,具有光學(xué)活性的(2R)和(2S)-內(nèi)向降冰片類化合物都是用以下方法得到的用有光學(xué)活性的苯乙胺類化合物拆分外消旋的外向降冰片苯二甲酸單酯,水解成有光學(xué)活性的外向降冰片類,用CrO3氧化成有光學(xué)活性的降冰片烷酮類,最后用Li(S-Bu)3BH還原成所要的內(nèi)向異構(gòu)體(Irwin等,J.Am.Chem.Soc.,988476-8481,1979)。按照這篇參考文獻(xiàn),用馬肝醇脫氫酶催化外消旋2-降冰片烷酮的不完全還原富集出內(nèi)向降冰片類對映體,而用該酶催化外消旋外向降冰片的不完全氧化則富集出外向降冰片類異構(gòu)體。(-)-外向降冰片也已由降冰片烯的不對稱硼氫化制得(Brown等,J.Org.Chem.,475065-5069,1982)。
迄今為止,曾利用在幾乎無水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行由豬胰脂酶催化的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)來拆分某些手性醇類(Kirchner等,J.Am.Chem.Soc.1077072-7076,1985)。例如,外消旋的2-辛醇和丁酸2,2,2-三氯乙酯以47%的轉(zhuǎn)化率生成高光學(xué)純度的(R)-丁酸2-辛酯。但這種方法在應(yīng)用于外消旋的外向降冰片時(shí),所回收到的醇和產(chǎn)物丁酸酯都仍然基本上是外消旋的,即使明確地用酶來介導(dǎo)該酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)也是如此(這可由沒有酶時(shí)反應(yīng)不足來證明)。
盡管用脂酶催化外向降冰片的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)不能提供對外向異構(gòu)體進(jìn)行光學(xué)拆分的可行方法,我們?nèi)匀话l(fā)現(xiàn),這種方法對上述內(nèi)向降冰片的光學(xué)拆分來說是一種簡單而有效的方法。因此,本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備有光學(xué)活性的內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇類(內(nèi)向降冰片)的方法,該方法包括如下步驟(a)在一種哺乳動(dòng)物胰脂酶的存在下,在基本無水的反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中,在外消旋的內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇和丁酸2,2,2-三氯乙酯之間進(jìn)行部分酯基交換反應(yīng);
(b)從所得的混合物中分離出未反應(yīng)的具有下式的(-)-(2S)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇和(2R)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇丁酸酯,
把這種酯水解生成具有下式的對映體(+)-(2R)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇〔(2R)-內(nèi)向降冰片〕。
以上和本文別處所用的短語“反應(yīng)惰性溶劑”指的是這樣一種溶劑,它不會以某種對所要產(chǎn)物的產(chǎn)率有不利影響的方式與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物產(chǎn)生相互作用。
在該方法的優(yōu)選實(shí)施方案中,酶的來源是豬,溶劑是乙醚,所得到的有光學(xué)活性的(2R)-和(2S)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇在三苯膦和氮雜二羧酸二乙酯的存在下進(jìn)一步與3-羥基-4-甲氧基苯甲醛反應(yīng),分別生成有光學(xué)活性的式(Ⅲ)醛3-((2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯甲醛和式(Ⅳ)的3-((2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯甲醛。
接著這兩個(gè)化合物經(jīng)過如下的步驟和中間體進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物(a)在約25-100℃溫度范圍內(nèi),在催化量的哌啶存在下,使有光學(xué)活性的3-(外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯甲醛(Ⅲ)或(Ⅳ)與至少2摩爾當(dāng)量的2-氰基乙酸在吡啶中反應(yīng),生成具有下式(Ⅴ)或(Ⅵ)的光學(xué)活性3-(3-(外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基)戊二腈,其中Y為CN;
(b)用常規(guī)方法使所述戊二腈水合,生成具有下式(Ⅴ)或(Ⅵ)的光學(xué)活性3-(3-(外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基)戊二酰胺,其中Y為CONH2;
(c)借助過量一摩爾的四乙酸鉛的作用使所述戊二酰胺在吡啶中環(huán)化,生成具有上式(Ⅰ)或(Ⅱ)的光學(xué)活性5-(3-(外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮。
本發(fā)明還涉及屬于上式(Ⅰ)和(Ⅱ)的一些一直無法得到的光學(xué)活性化合物,還涉及式(Ⅴ)和式(Ⅵ)的光學(xué)活性中間體,
其中Y為-CN或-CONH2。
本發(fā)明的各個(gè)方面都易于實(shí)施。據(jù)此,把基本為摩爾當(dāng)量的外消旋內(nèi)向降冰片和丁酸2,2,2-三氯乙酯溶于反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中。在這種情況下優(yōu)選的溶劑是醚類,例如基本無水同時(shí)又容易溶解指定反應(yīng)物的乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二噁烷。哺乳動(dòng)物胰脂酶(優(yōu)選易從商業(yè)來源得到的豬胰脂酶)以干粉狀分若干份加入,加入量為保持合理的酯交換速度所需的量。溫度非常關(guān)鍵,通常在約15-40℃的范圍。如果溫度過低,反應(yīng)速度會過慢;而反應(yīng)溫度過高則會使酶迅速失活。用分析手段跟蹤反應(yīng)(比較方便的是利用容易分辨原料和酯產(chǎn)物的1H-NMR),并在反應(yīng)達(dá)約40-50%完全時(shí)終止反應(yīng),以便盡可能提高以回收的(2S)-內(nèi)向降冰片和(2R)-丁酸內(nèi)向降冰片酯的光學(xué)純度。這些產(chǎn)物用常規(guī)方法進(jìn)行分離,方便的是用色譜法。用本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法把酯水解,生成(2R)-內(nèi)向降冰片。
根據(jù)本發(fā)明,按照前面引用并加以概述的WO87/06576所公開的方法,把所得到的光學(xué)活性(2R)和(2S)-內(nèi)向降冰片分別轉(zhuǎn)化成上式(Ⅲ)和(Ⅳ)的醛。
此外,根據(jù)本發(fā)明,使上式(Ⅲ)或(Ⅳ)的醛與至少二摩爾當(dāng)量的氰基乙酸縮合,生成式(Ⅴ)或(Ⅵ)的二腈,其中Y為CN。比較方便的是,在一般過量一摩爾的仲胺(優(yōu)選無位阻仲胺,如哌啶或哌咯烷)存在下,在吡啶中進(jìn)行上述縮合反應(yīng)。吡啶還部分地起到堿性催化劑的作用。雖然該反應(yīng)的最初幾個(gè)階段可以在室溫下進(jìn)行,但在約80-110℃范圍的溫度加熱反應(yīng)(包括脫羧反應(yīng))最為完全。
然后用常規(guī)方法把式(Ⅴ)或(Ⅵ)的二腈水合成式(Ⅴ)或(Ⅵ)的二酰胺,其中Y為CONH2。方便的做法是,在約0-30℃范圍的溫度下,在過量的Na2CO3存在下,使二腈與半摩爾量的H2O2在反應(yīng)惰性含水有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
最后使式(Ⅵ)的二酰胺環(huán)化形成式(Ⅰ)或(Ⅱ)的光學(xué)活性5-(3-(外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮。最好是利用過量一摩爾的四乙酸鉛以過量吡啶作溶劑進(jìn)行該反應(yīng)。溫度并不關(guān)鍵,0-60℃范圍的溫度一般就令人滿意。方便的是采用室溫,這樣會避免加熱或冷卻的費(fèi)用。
正如前面引用的專利申請WO87/06576第25頁上所指出的,5-(3-(外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮對由大鼠大腦皮質(zhì)制得的磷酸二酯酶具有體外抑制活性。與該化合物在哮喘病治療方面的應(yīng)用更相關(guān)的是它對得自豚鼠肺的磷酸二酯酶的抑制活性,這將在下面的實(shí)施例1中詳述,在實(shí)施例1中本發(fā)明的式(Ⅰ)和(Ⅱ)光學(xué)活性化合物表現(xiàn)出同樣的活性。本發(fā)明化合物在哮喘病治療方面的應(yīng)用還反映在,它們能夠在感染抗原的豚鼠體內(nèi)抑制嗜曙紅細(xì)胞向致敏肺組織的遷移,這將在實(shí)施例2中詳述。本發(fā)明化合物在由接觸過敏所致的牛皮癬和皮炎中的應(yīng)用,反映在它們能夠抑制用卵清蛋白致敏的豚鼠體內(nèi)的皮膚水腫,這將在實(shí)施例3中詳述。
在用式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或相應(yīng)的外消旋化合物對哮喘或發(fā)炎性皮膚病進(jìn)行全身治療時(shí),不管以什么途徑服用,其劑量一般都為約0.01-2毫克/千克/天(對重50千克的典型人體為0.5-100毫克/天),以單劑量或分次劑量服用。當(dāng)然,根據(jù)具體的化合物和各種疾病的具體性質(zhì),主治醫(yī)師會自行建議此范圍之外的劑量。治療哮喘時(shí),一般優(yōu)選以氣溶膠經(jīng)鼻內(nèi)(滴或噴)吸入口中,以及常規(guī)口服。但是,如果患者不能吞咽,或者口腔吸收能力由于其它原因而受損,則優(yōu)選的全身性服用途徑是腸胃外途徑(肌內(nèi)、靜脈內(nèi))。治療發(fā)炎性皮膚病時(shí),優(yōu)選的服用途徑是口服或外用給藥。治療發(fā)炎性氣道疾病時(shí),優(yōu)選的服用途徑是鼻內(nèi)服用或口服。
本發(fā)明的化合物一般以藥物組合物的形式服用,組合物中包含所述化合物之一及一種藥用載體或稀釋劑。這類組合物一般是利用適合于所需服用方式的固體或液體載體或稀釋劑,以常規(guī)方式進(jìn)行配制口服劑型為片劑、軟硬膠囊劑、懸浮劑、粒劑、粉劑等;腸胃外服用劑型為注射溶液或注射懸浮液等;外用劑型為溶液、洗液、軟膏、油膏等,這些劑型一般含約0.1-1%(W/V)活性成分;鼻內(nèi)或吸入服用時(shí)一般為0.1-1%(W/V)溶液。
本發(fā)明以下列實(shí)施例來說明,但并不限于其中的細(xì)節(jié)。
實(shí)施例1肺磷酸二酯酶(PDEIV)的抑制將豚鼠肺組織以每克組織10毫升的濃度置于勻漿緩沖液中(20mM Bistris、5mM 2-巰基乙醇、2mM芐脒、2mMEDTA、50mM乙酸鈉,pH6.5)。用Tekmar Tissumizer以全速將組織勻漿10秒。向緩沖液中加入苯甲磺酰氟(PMSF,50mM的異丙醇溶液),然后立即勻漿,使PMSF的終濃度為50μM。將勻漿液以12,000×g于4℃下離心10分鐘。上清液用紗布和玻璃毛過濾,然后于4℃下加到已用勻漿緩沖液預(yù)平衡的17×1.5cmDEAE-Sepharose CL-6B柱上。所采用的流速為1毫升/分。上清液過柱后,用至少兩倍于上清液體積的勻漿緩沖液洗柱。用0.05-0.1M乙酸鈉的線性梯度洗脫出磷酸二酯酶。收集100個(gè)5毫升的級分。根據(jù)由〔3H〕cAMP水解和已知PDEIV的能力測定的特異PDEIV活性保留有關(guān)級分。
受試化合物的配制將各化合物以10-2M的濃度溶于DMSO,然后用水以1∶25稀釋(4×10-4M化合物,4%DMSO)。對4%DMSO進(jìn)行進(jìn)一步的連續(xù)稀釋,達(dá)到所要求的各種濃度。測試管中DMSO的終濃度為1%。
作三份平行試驗(yàn),在0℃下將下列試劑依次加到12×75毫米玻璃管中(給出的所有濃度均為測試管中的終濃度)25μl化合物或DMSO(1%,用于對照或空白)25μl測試緩沖液(50mM Tris,10mM MgCl2,pH7.5)25μl〔3H〕-cAMp(1μM)25μl PDEIV酶(作空白時(shí),把酶在沸水浴中預(yù)保溫10分鐘)。
反應(yīng)管經(jīng)振動(dòng)后在水浴(37℃)中放置10分鐘,屆時(shí)把各管在沸水浴中放置2分鐘使反應(yīng)停止。將各管置于冰浴中并在每管中加入洗滌緩沖液(0.5毫升,0.1M HEPES/0.1M NaCl,pH8.5)。把每管中的內(nèi)容物加到已預(yù)先用洗滌緩沖液平衡過的Affi-Gel 601柱上(硼化物親合凝膠,床體積為1.2毫升)。用2×6毫升洗滌緩沖液洗出〔3H〕cAMP,然后用6毫升0.25M乙酸洗脫出〔3H〕5′AMP。搖動(dòng)后,取1毫升洗脫液加到裝在適當(dāng)閃爍瓶中的3毫升Atomlight閃爍液中,搖動(dòng)后對〔3H〕計(jì)數(shù)。
抑制百分比由下式確定%抑制=1- (平均cpm(受試化合物)-平均cpm(空白(煮過的酶)))/(平均cpm(對照(不含化合物))-平均cpm(空白(煮過的酶)))IC50定義為將〔3H〕cAMP特異水解成〔3H〕5′AMP的反應(yīng)抑制50%的化合物濃度。
在這一試驗(yàn)中,外消旋5-(3-(外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮所表現(xiàn)出的IC50為0.5μM。在這一試驗(yàn)中,對兩個(gè)相應(yīng)的光學(xué)活性對映體化合物所觀察到的活性程度基本相同。
實(shí)施例2豚鼠體內(nèi)嗜曙紅細(xì)胞向感染抗原的致敏肺組織遷移的抑制將Charles River Laboratories銷售的正常Hartley豚鼠(300-350克)圈養(yǎng)5-7天。然后用0.5毫克/千克的抗卵清蛋白IgCl或作為對照的鹽水使豚鼠致敏。48-72小時(shí)后,以六只動(dòng)物為一組給每只豚鼠口服最多達(dá)32毫克/千克的化合物,用2%吐溫80作載體。1-1.5小時(shí)后,給動(dòng)物腹腔注射5毫克/千克的吡納明。服用吡納明30分鐘后,使動(dòng)物暴露在0.1%卵清蛋白氣溶膠中10分鐘,然后在Tri-R Airborne感染儀中經(jīng)過15分鐘的氣霧消散期(壓縮空氣流速=20升/分,主空氣流速=8.4升/分)。從該儀器中取出豚鼠放在籠中18小時(shí),然后處死并隨后進(jìn)行肺灌洗。
用3毫升尿烷(0.5克/毫升)殺死豚鼠,把氣管從周圍組織中分離出來。繞氣管松馳系上手術(shù)線,并在氣管上距胸腺約1-2厘米處做一個(gè)切口。在氣管中插入1厘米長的15號鈍頭加液針頭,并把線系緊以固定針頭。用3×10毫升鹽水在肺中灌洗五次?;厥占s20-25毫升,并置于放在冰上的50毫升錐形管中。分出0.475毫升灌洗液加到裝有0.025毫升2%Triton X-100去污劑的聚苯乙烯管中(做平行的兩份)。
將分出的含Triton的樣品用1毫升PBS/0.1% Triton緩沖液(pH7.0)稀釋。從稀釋后的樣品中分出0.025毫升,再加入0.125毫升PBS/0.1% Triton緩沖液。加入0.300毫升0.9毫克/毫升鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD)在50mM Tris緩沖液/0.1% Triton(pH 8.0)中的溶液和1微升/毫升過氧化氫,從而開始進(jìn)行比色反應(yīng)。保溫5分鐘后,加入0.250毫升4M硫酸停止反應(yīng)。在490nm處測量混合物的光密度,并減去背景光密度(空白管)。
把兩個(gè)平行的光密度讀數(shù)平均起來得到每只動(dòng)物的單一數(shù)值。用每組動(dòng)物內(nèi)得到的6個(gè)數(shù)值計(jì)算平均光密度+/-標(biāo)準(zhǔn)差。由下式計(jì)算出由于抗原感染而產(chǎn)生的特異EPO反應(yīng)1000×〔平均光密度(感染并致敏)-平均光密度(感染而未致敏)〕由下式計(jì)算出由于藥物預(yù)處理而抑制特異EPO反應(yīng)的百分比 (平均光密度(感染并致敏,經(jīng)藥物預(yù)處理)-平均光密度(感染而未致敏))/(平均光密度(感染并致敏)-平均光密度(感染而未致敏)) ×100%在這一試驗(yàn)中,外消旋5-(3-(外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮表現(xiàn)出的ED50為10毫克/千克。
實(shí)施例3抑制卵清蛋白致敏的豚鼠皮膚水腫取四只豚鼠(Hartley,雄性,350-400克)用抗卵清蛋白IgG1抗體致敏。給兩只豚鼠口服32毫克/千克的受試化合物,另兩只豚鼠服用載體(2%吐溫-80)。服藥1小時(shí)后,給每只豚鼠靜脈注射1毫升Evan Blue(7毫克/毫升),然后用0.1毫升卵清蛋白(0.1%)或PBS對其皮膚進(jìn)行皮內(nèi)感染。感染20分鐘后,取下皮膚并用肉眼觀察皮膚水腫部位(感染部位的圓形藍(lán)點(diǎn))。
卵清蛋白感染導(dǎo)致皮膚上感染卵清蛋白的部位形成水腫,而PBS感染卻幾乎不產(chǎn)生皮膚水腫。兩只服用了外消旋5-(3-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮的豚鼠,與服用載體動(dòng)物的水腫相比,抗原感染部位藍(lán)點(diǎn)的強(qiáng)度和面積都明顯減小。
這一結(jié)果表明,這種化合物對由抗原誘導(dǎo)的豚鼠皮膚水腫有效。
實(shí)施例4
(+)-(2R)-和(-)-(2S)-內(nèi)向降冰片〔(2R)-和(2S)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇〕將外消旋內(nèi)向降冰片(5.0克,44.6毫摩爾)和丁酸三氯乙酯(5.1克,23.2毫摩爾)溶于40毫升乙醚中。加入4A分子篩(4克)并在室溫下攪拌該混合物。分別在0.20、43、50和67小時(shí)時(shí)加入0.5克、1.0克、1.0克、1.0克和0.5克豬胰脂酶(Sigma,Ⅱ型,粗品)。通過1HNMR監(jiān)測反應(yīng),在大約50%完全時(shí)(92小時(shí))用硅藻土過濾,并在不加熱的情況下真空蒸發(fā)。(醇易升華)。粗殘余物用2-25%乙醚/己烷的梯度洗脫系統(tǒng)在硅膠上進(jìn)行閃式層析,得到2.9克(15.9毫摩爾)(2R)-丁酸內(nèi)向降冰片酯透明油狀物和1.8克(16.0毫摩爾)(2S)-內(nèi)向降冰片白色固體?!拨痢矰=-2.03°;e.e.87.2%(由衍生出的(S)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸(MTPA)酯的1HNMR測得)。由于旋光率太小,所以由NMR測定的e.e.值作為光學(xué)純度的量度可靠得多。
將所回收的丁酸內(nèi)向降冰片酯(2.3克,12.6毫摩爾)、K2CO3(2.5克,18.0毫摩爾)和甲醇(65毫升)于室溫下攪拌64小時(shí),然后在乙醚和水之間分配。有機(jī)部分用水和鹽水洗滌,干燥(Na2SO4),過濾并真空濃縮,得到1.3克(11.6毫摩爾,產(chǎn)率91.9%)(2R)-內(nèi)向降冰片?!拨痢矰=+2.7°;e.e.87.6%(根據(jù)MTPA酯的1HNMR)。
重復(fù)這些步驟,但酯交換只進(jìn)行到44%完全,所得到的(2S)-內(nèi)向降冰片光學(xué)純度較低,而產(chǎn)率高于90%,〔α〕D=-0.88,e.e.71.4%(根據(jù)上述1HNMR);所得到的(2R)-內(nèi)向降冰片光學(xué)純度較高,產(chǎn)率為56.4%,e.e.大于95%(根據(jù)上述1HNMR)。
實(shí)施例53-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯甲醛將氮雜二羧酸二乙酯(28.5克,27.7毫升,0.141摩爾)和三苯膦(36.9克,0.141摩爾)溶于200毫升四氫呋喃。向該溶液中加入(+)-(2R)-內(nèi)向降冰片(7.9克,0.0705摩爾)在100毫升四氫呋喃中的溶液,然后加入3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(異香草醛;21.4克,0.141摩爾)在100毫升四氫呋喃中的溶液。所得混合物加熱回流兩天,然后冷卻,用1.5升乙醚稀釋,依次用一半體積的水(2次)、0.5N NaOH(2次)、水和鹽水洗滌,干燥(Na2SO4),洗提后,殘余物在硅膠上進(jìn)行層析,用0-10%乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫,得到8.5克本標(biāo)題產(chǎn)物(49%),〔α〕D=+24.5°(氘代氯仿)。
用同樣的方法把(-)-(2S)-內(nèi)向降冰片轉(zhuǎn)化為3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯甲醛,該化合物的物理性質(zhì)除旋光符號外與標(biāo)題化合物相同。
實(shí)施例63-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕甲氧基苯基)戊二腈將前一實(shí)例的標(biāo)題產(chǎn)物(8.5克,0.0346摩爾)溶于250毫升吡啶中。加入氰基乙酸(14.6克,0.171摩爾)和哌啶(5毫升),將該混合物于室溫下攪拌4小時(shí),然后于60℃下攪拌2小時(shí),最后于100℃下攪拌24小時(shí)。真空汽提除去溶劑,殘?jiān)苡?50毫升乙酸乙酯中,用飽和NaHCO3、而后用水洗滌,再汽提后用異丙醇/異丙醚結(jié)晶,得到5.84克(54%)本標(biāo)題化合物,m.p.121-123℃,〔α〕D=+17.8°(氘代氯仿)。
用同樣的方法將前一實(shí)例的對映體產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為3-(3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二腈,該化合物的物理性質(zhì)除旋光符號外與本標(biāo)題產(chǎn)物相同。
實(shí)施例73-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二酰胺向150毫升2∶1丙酮∶H2O(體積)中的前一實(shí)施例標(biāo)題產(chǎn)物(5.82克,0.0188摩爾)中加入5毫升10%Na2CO3,然后滴加30%H2O2(8毫升,0.094摩爾),同時(shí)保持溫度為0-5℃。室溫下攪拌16小時(shí)后,將該混合物傾入水(300毫升)和乙酸乙酯(500毫升)中,攪拌混合物1小時(shí)以溶解所有固體物。分出有機(jī)層,用H2O和鹽水洗滌,干燥并汽提得結(jié)晶狀殘余物,將其在硅膠上進(jìn)行閃式層析,用15∶1CH2Cl2∶CH3OH作洗脫劑,得到3.7克本標(biāo)題產(chǎn)物,m.p.198.5-199.5℃;紅外(KBr)cm-13335,3177,2952,1674,1631,1516,1406,1256,1142,1003,809,685,641cm-1。
用同樣的方法將前一實(shí)施例的對映體產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成3-(3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二酰胺,該化合物的物理性質(zhì)除旋光符號外與本標(biāo)題產(chǎn)物相同。
實(shí)施例8將前一實(shí)施例的標(biāo)題產(chǎn)物(3.7克,0.0107摩爾)溶解于250毫升吡啶中,向其中加入250毫升吡啶中的四乙酸鉛(10.92克,0.0246摩爾)。攪拌30小時(shí)后,將反應(yīng)物真空汽提,用100毫升CH2Cl2溶解油狀殘余物,用H2O和鹽水洗滌,干燥(Na2SO4),汽提,所得固體物用乙醚研制,得到白色固體狀的本標(biāo)題產(chǎn)物,1.21克,m.p.202-203℃,〔α〕D=+14.45℃(氘代氯仿)。
用同樣方法將前一實(shí)施例的對映體產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成5-(3-(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮,其物理性質(zhì)除旋光符號外與本標(biāo)題化合物相同。
權(quán)利要求
1.一種制備有光學(xué)活性的(2S)-內(nèi)向雙環(huán)[2.2.1]庚-2-醇或(2R)-內(nèi)向雙環(huán)[2.2.1]庚-2-醇的方法,該方法包括如下步驟(a)在催化量的哺乳動(dòng)物胰脂酶存在下,在基本無水的反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行外消旋內(nèi)向雙環(huán)[2.2.1]庚-2-醇和丁酸2,2,2-三氯乙酯之間的部分酯交換反應(yīng),生成含有所述(2S)-內(nèi)向雙環(huán)[2.2.1]庚-2-醇和(2R)-內(nèi)向雙環(huán)[2.2.1]庚-2-醇丁酸酯的混合物;(b)從所述混合物中分離出所述(2S)-內(nèi)向雙環(huán)[2.2.1]庚-2-醇;或從所述混合物中分離出所述(2R)-內(nèi)向雙環(huán)[2.2.1]庚-2-醇丁酸酯,并用常規(guī)方法將其水解生成所述(2R)-內(nèi)向雙環(huán)[2.2.1]庚-2-醇。
2.權(quán)利要求1的方法,其中脂酶來自豬。
3.權(quán)利要求1或2的方法,其中反應(yīng)惰性溶劑是乙醚。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法,該方法還包括將所述(2S)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇或(2R)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇分別轉(zhuǎn)化成5-(3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮或5-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮,反應(yīng)步驟如下(c)在約50-100℃范圍的溫度下,在基本上各為一摩爾當(dāng)量的三苯膦和氮雜二羧酸二乙酯存在下,使所述(2S)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇或(2R)-內(nèi)向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醇與至少一摩爾當(dāng)量的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng),生成3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯甲醛或3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯甲醛;(d)在約25-100℃范圍的溫度下,在催化量的哌啶存在下,使所述3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯甲醛或3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯甲醛與至少二摩爾當(dāng)量的2-氰基乙酸在吡啶中反應(yīng),生成3-(3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二腈或3-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二腈;(e)用常規(guī)方法使所述3-(3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二腈或3-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二腈水合,生成3-(3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二酰胺或3-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二酰胺;(f)在過量一摩爾的四乙酸鉛存在下,使所述3-(3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二酰胺或3-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)戊二酰胺在吡啶中環(huán)化,生成所述5-(3-〔(2R)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮或5-(3-〔(2S)-外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮。
5.一種制備有光學(xué)活性的式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物的方法,
其中Y為-CN或-CONH2;該方法包括,使有光學(xué)活性的3-(外向雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧〕-4-甲氧基苯甲醛與至少二摩爾當(dāng)量的氰基乙酸縮合,生成Y為-CN的所述式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物;如果需要,將所述Y為-CN的光學(xué)活性式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物水合成Y為-CONH2的所述式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物。
全文摘要
用于內(nèi)向降冰片光學(xué)拆分的胰脂酶介導(dǎo)酯交換方法;所衍生出的有光學(xué)活性的5-(3-(外向雙環(huán)(2,2,1)庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氫嘧啶-2(1H)-酮;分步方法及其中間體。
文檔編號A61P17/00GK1051905SQ9010907
公開日1991年6月5日 申請日期1990年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1989年11月13日
發(fā)明者尼古拉斯·A·薩科曼諾 申請人:美國輝瑞有限公司
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點(diǎn)贊!
1
牡丹江市| 汉源县| 阳江市| 延吉市| 黄山市| 轮台县| 资阳市| 彰化市| 夏津县| 关岭| 新乡县| 乐陵市| 马鞍山市| 武乡县| 罗平县| 大兴区| 治多县| 利川市| 商都县| 三台县| 游戏| 洛宁县| 游戏| 达尔| 隆回县| 民丰县| 宜黄县| 仙桃市| 昔阳县| 海兴县| 治多县| 固安县| 忻城县| 桃源县| 饶平县| 冕宁县| 德昌县| 获嘉县| 连城县| 庆元县| 和平县|