專利名稱：光活雙環(huán)醇及其制備方法和其藥物組合物與用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及光學(xué)活性雙環(huán)醇即(-)-雙環(huán)醇和(+)-雙環(huán)醇，其制備方法，含有他們的藥物組合物，以及制備治療慢性病毒性肝炎的藥物用途。
背景技術(shù)：
慢性病毒性肝炎是嚴(yán)重危害人民健康的常見(jiàn)傳染病。據(jù)統(tǒng)計(jì)僅乙肝患者就占世界人口的5％。在我國(guó)病毒性肝炎的發(fā)病率高居世界首位，即約80％的肝炎患者集中在中國(guó)。目前我國(guó)現(xiàn)有病毒性肝炎患者達(dá)3000萬(wàn)人之多，每年有近50萬(wàn)人死于與乙肝有關(guān)的疾病。因此，慢性病毒性肝炎特別是乙型和丙型肝炎的治療一直是世界醫(yī)藥界的難題。
由于龐大的乙肝人群亟待得到治療，因此，目前我國(guó)市場(chǎng)上慢性肝炎的治療藥物品種繁多，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中西藥物已達(dá)700余種，但療效肯定、副作用小的藥物為數(shù)不多。盡管肝炎疫苗的推廣對(duì)肝炎防治起到巨大的推動(dòng)作用，但肝炎患者仍以每年近百萬(wàn)的速度增加。因此，研制結(jié)構(gòu)新穎，作用肯定的新型抗肝炎藥仍十分迫切。
雙環(huán)醇(化學(xué)名4、4′-二甲氧基-2、3、2′、3′、-雙(亞甲二氧基)-6-羥甲基-6′-甲氧羰基聯(lián)苯)為本發(fā)明人研制的我國(guó)一類抗肝炎新藥。雙環(huán)醇具有顯著保肝作用并具有一定的抗肝炎病毒效果，對(duì)四氯化碳、D-半乳糖胺、撲熱息痛引起的小鼠急性肝損傷以及小鼠免疫性肝炎等4種動(dòng)物模型均有顯著的降低升高的血清轉(zhuǎn)氨酶作用，減輕肝臟組織病理形態(tài)學(xué)損害。此外，對(duì)大鼠慢性四氯化碳肝損傷模型，雙環(huán)醇除有降低升高的血清轉(zhuǎn)氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白/球蛋白比值及肝臟脯氨酸含量的效果，即有減輕肝纖維化的作用。雙環(huán)醇具有抑制HBeAg、HBV-DNA及HBsAg分泌的效果，在長(zhǎng)期慢性毒性試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)有毒性，亦無(wú)致畸和致突變的毒性。臨床所用雙環(huán)醇為外消旋體。
臨床研究結(jié)果表明雙環(huán)醇對(duì)慢性病毒性乙型肝炎和丙型肝炎患者均有很好的改善臨床癥狀和降A(chǔ)LT及AST作用，并可使部分病人的HBeAg、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)。療效顯著并無(wú)明顯副作用，安全性及耐受性好。市售的雙環(huán)醇的商品名為“百賽諾”。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的對(duì)映異構(gòu)體(-)-雙環(huán)醇和(+)-雙環(huán)醇，同現(xiàn)有的(±)-雙環(huán)醇產(chǎn)品相比，它對(duì)慢性病毒性乙型肝炎和丙型肝炎患者均能夠更好地改善臨床癥狀。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種新的對(duì)映異構(gòu)體(-)-雙環(huán)醇和(+)-雙環(huán)醇的制備方法；本發(fā)明再一目的在于提供一種藥物組合物，其包括有效劑量的作為活性成份的通式(I)的化合物及制藥領(lǐng)域中常用的載體。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種新的對(duì)映異構(gòu)體(-)-雙環(huán)醇和(+)-雙環(huán)醇在制備抗肝炎藥物中的應(yīng)用。
(+)-雙環(huán)醇或(-)-雙環(huán)醇(±)-雙環(huán)醇(I)，化學(xué)名4、4′-二甲氧基-2、3、2′、3′-雙亞甲二氧基-6-羥甲基-6′-甲氧羰基聯(lián)苯，為多取代聯(lián)苯結(jié)構(gòu)。在2、2′、6、6′位均有取代基，使連接兩個(gè)苯環(huán)間的單鍵旋轉(zhuǎn)受阻，而不處于同一個(gè)平面上，構(gòu)成一對(duì)旋光性阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。經(jīng)X-衍射單晶結(jié)構(gòu)分析證實(shí)(±)-雙環(huán)醇的兩個(gè)苯環(huán)間二面角為78.0(1)°。分子間無(wú)氫鍵聯(lián)系，以分子內(nèi)氫鍵及分子間的范德華力維系分子在晶態(tài)下的穩(wěn)定排列。由于該空間群為第二類空間群，故該分子在晶態(tài)下形成外消旋體結(jié)構(gòu)。因此雙環(huán)醇分子為外消旋體，可拆分為(-)-雙環(huán)醇和(+)-雙環(huán)醇兩個(gè)旋光性對(duì)映體。由于兩個(gè)光活對(duì)映體立體構(gòu)型不同，很可能引起生理活性的差異。本發(fā)明制備出(-)-雙環(huán)醇及(+)-雙環(huán)醇以研究其生理活性的不同及特點(diǎn)，使(±)-雙環(huán)醇的藥效更加專一地得到利用。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下的步驟(A)由(±)-聯(lián)苯雙酯水解制得(±)-聯(lián)苯雙酸；(B)(±)-聯(lián)苯雙酸脫水制得(±)-聯(lián)苯酸酐；(C)(±)-聯(lián)苯酸酐還原制得(±)-雙環(huán)醇酸；(D)(±)-雙環(huán)醇酸(II)與光活生物堿反應(yīng)生成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽，即(-)-雙環(huán)醇酸·光活生物堿鹽與(+)-雙環(huán)醇酸·光活生物堿鹽；
(E)利用非對(duì)映異構(gòu)體鹽的物理性質(zhì)差異及溶劑中溶解度的不同，進(jìn)行分步重結(jié)晶，分別拆分制得非對(duì)映異構(gòu)體鹽(-)-雙環(huán)醇酸·光活生物堿鹽與(+)-雙環(huán)醇酸·光活生物堿鹽；(F)兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽分別進(jìn)行解離，制得(-)-雙環(huán)醇酸及(+)-雙環(huán)醇酸的純品；(G)(-)-雙環(huán)醇酸及(+)-雙環(huán)醇酸再分別甲基化制得(-)-雙環(huán)醇和(+)-雙環(huán)醇。
(±)-雙環(huán)醇酸(2) (±)-聯(lián)苯雙酯(3) (±)-聯(lián)苯雙酸(4) (±)-聯(lián)苯酸酐(5)具體講，制備本發(fā)明的(-)-雙環(huán)醇及(+)-雙環(huán)醇各步驟的具體技術(shù)方案如下(A)(±)-聯(lián)苯雙酸的制備用堿水解(±)-聯(lián)苯雙酯進(jìn)行制備。
所用堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀。
所用溶劑為水、稀醇溶液(甲醇、乙醇、異丙醇等醇類)、稀丙酮溶液。
溶液濃度5％-50％，優(yōu)選濃度20％-40％。
反應(yīng)溫度20℃-100℃，優(yōu)選溫度50℃-100℃。
(B)(±)-聯(lián)苯酸酐的制備(±)-聯(lián)苯雙酸與乙酸酐等脫水劑反應(yīng)制得(±)-聯(lián)苯酸酐。
所用脫水劑為乙酸酐、乙酰氯等。
所用溶劑為乙酸酐、苯、甲苯、二甲苯等。
溶液濃度50％-98％，優(yōu)選濃度80％-98％。
反應(yīng)溫度80℃-140℃，優(yōu)選溫度100℃-140℃。
(C)(±)-雙環(huán)醇酸的制備用硼氫化鉀或硼氫化鈉等還原(±)-聯(lián)苯酸酐得到(±)-雙環(huán)醇酸。
所用還原劑包括硼氫化鉀、硼氫化鈉等。
所用溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、吡啶等。
反應(yīng)溫度-20℃-50℃，優(yōu)選溫度0℃-20℃。
(D)由(±)-雙環(huán)醇酸(II)與光活生物堿生成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽，即(±)-(II)+光活生物堿→(-)-(II)·光活生物堿鹽+(+)-(II)·光活生物堿鹽。
所用光活生物堿(-)-馬錢子堿、(-)-士的寧、(-)-喹寧、(+)-喹尼丁、(-)-麻黃堿、(+)-α-苯乙胺、(-)-α-苯乙胺、D-苯基異丙胺、L-苯基異丙胺、(-)-嗎啡堿、(-)-薄荷胺、辛可寧堿、辛可尼丁堿。
所用溶劑水、醇(甲醇、乙醇、異丙醇等醇類)、丙酮、稀醇溶液(甲醇、乙醇、異丙醇等醇類)、稀丙酮溶液、乙腈等溶劑。
反應(yīng)溫度0-100℃，優(yōu)選溫度20-50℃。
(E)利用非對(duì)映異構(gòu)體鹽的物理性質(zhì)差異及溶劑中溶解度的不同，進(jìn)行分步重結(jié)晶，分別拆分制得非對(duì)映異構(gòu)體鹽(-)-雙環(huán)醇酸·光活生物堿鹽與(+)-雙環(huán)醇酸·光活生物堿鹽；所用溶劑水、醇(甲醇、乙醇、異丙醇等醇類)、稀醇溶液(甲醇、乙醇、異丙醇等醇類)、稀丙酮溶液等溶劑。
重結(jié)晶溫度30-100℃，優(yōu)選溫度50-80℃。
(F)兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽分別進(jìn)行解離，制得(-)-雙環(huán)醇酸及(+)-雙環(huán)醇酸的純品；解離非對(duì)映異構(gòu)體鹽所用酸鹽酸(濃度范圍0.01-6N)、硫酸(濃度范圍0.01-6N、乙酸(濃度范圍0.01-6N)等酸類，優(yōu)選鹽酸。
解離非對(duì)映異構(gòu)體鹽所用堿氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、氨水等堿類，優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀，濃度范圍是0.01-15N。
解離所用溶劑水、稀醇溶液(甲醇、乙醇、異丙醇等醇類)、稀丙酮溶液等。
反應(yīng)溫度-20-100℃。優(yōu)選溫度-10-30℃。
(G)(-)-雙環(huán)醇酸和(+)-雙環(huán)醇酸分別與甲基化試劑進(jìn)行甲酯化，制備得(-)-雙環(huán)醇及(+)-雙環(huán)醇。
甲基化試劑重氮甲烷、硫酸二甲酯、鹵代甲烷、甲基醇類。
甲基化溶劑四氫呋喃、乙醚、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈。
甲基化反應(yīng)溫度-20-80℃。優(yōu)選溫度-10-40℃本發(fā)明因此還涉及含有作為活性成份的本發(fā)明化合物和常規(guī)藥物賦形劑或輔劑的藥物組合物。通常本發(fā)明藥物組合物含有0.1-95重量％的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。用于此目的時(shí)，如果需要，可將本發(fā)明化合物與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人藥或獸藥使用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?br> 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等，優(yōu)選口服。
本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和皮內(nèi)注射等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑等。
本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也可以是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤(rùn)劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。
例如為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。
例如為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分本發(fā)明化合物與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明膠膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物制成微囊劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應(yīng)用。
例如，將本發(fā)明化合物制成注射用制劑，如溶液劑、混懸劑溶液劑、乳劑、凍干粉針劑，這種制劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等。這些輔料是本領(lǐng)域常用的此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。
本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的性別、年齡、體重、性格及個(gè)體反應(yīng)，給藥途徑、給藥次數(shù)、治療目的，因此本發(fā)明的治療劑量可以有大范圍的變化。一般來(lái)講，本發(fā)明中藥學(xué)成分的使用劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明化合物組合物中最后的制劑中所含有的實(shí)際藥物數(shù)量，加以適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達(dá)到其治療有效量的要求，完成本發(fā)明的預(yù)防或治療目的。本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍本發(fā)明的化合物的用量為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.01-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為0.01-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為0.1-10mg/Kg體重。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個(gè)，例如二、三或四個(gè)劑量形式給藥這受限于給藥醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。
每一種治療所需總劑量可分成多次或按一次劑量給藥。本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用并調(diào)整劑量。
藥理實(shí)驗(yàn)表明，(-)雙環(huán)醇對(duì)四氯化碳引起的血清GPT和GOT升高均有明顯的降低作用。(-)雙環(huán)醇200mg/kg作用強(qiáng)于消旋雙環(huán)醇200mg/kg，(-)雙環(huán)醇100mg/kg的藥理作用與消旋雙環(huán)醇200mg/kg的作用相似，(+)雙環(huán)醇200mg/kg的藥理作用弱于消旋雙環(huán)醇100mg/kg組或無(wú)效。


圖1(±)-雙環(huán)醇HPLC手性柱2(-)-雙環(huán)醇HPLC手性柱3(+)-雙環(huán)醇HPLC手性柱4(±)-雙環(huán)醇HPLC手性柱5(-)-雙環(huán)醇HPLC手性柱6(+)-雙環(huán)醇HPLC手性柱圖
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是這并不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
所得(-)-雙環(huán)醇酸及(+)-雙環(huán)醇酸用熔點(diǎn)、旋光檢測(cè)。所得(-)-雙環(huán)醇及(+)-雙環(huán)醇純品以熔點(diǎn)、旋光儀及手性柱檢測(cè)。
實(shí)施例1 (±)-聯(lián)苯雙酸(2)的制備50克(0.12mol)聯(lián)苯雙酯(1)和20克(0.36mol)氫氧化鉀于水及乙醇中，回流反應(yīng)至完全，用濃鹽酸酸化，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得46.6克化合物(2)，收率99％，熔點(diǎn)260℃。
1HNMR(DMSO-d6)δppm DMSO-d63.88，OCH3x2；5.94，-OCH2O-；5.97，-OCH2O-；7.24，Ar-Hx2；10.24，-COOHx2MS分子離子峰390(基峰)實(shí)施例2 (±)-聯(lián)苯酸酐(3)的制備50克(0.13mol)化合物(2)，于100毫升乙酸酐中，回流反應(yīng)至完全，蒸干，得46.6克化合物(3)，收率97％，熔點(diǎn)266℃。
1HNMR(CDCl3) δppm CDCl33.95，OCH3x2；6.03、6.14，-OCH2O-；7.0，Ar-Hx2MS分子離子峰372(基峰)。
實(shí)施例3 (±)-雙環(huán)醇酸(4)的制備50克(0.14mol)化合物(3)和150毫升二甲基甲酰胺，于攪拌下加入15克(0.27mol)的硼氫化鉀，室溫反應(yīng)至完全，控制內(nèi)溫低于15℃，加入水，用濃鹽酸酸化，過(guò)濾，干燥，得47.0克化合物(4)，收率90％，熔點(diǎn)192-195℃。
1HNMR(CDCl3)δppm CDCl3，δppm3.926，-OCH3；3.959，-OCH3；4.424，4.385，4.359，4.320，Ar-CH2-OJ＝11.7Hz.19.5Hz；5.895，-OCH2O-；6.039、6.013，-OCH2O-J＝7.8Hz；6.729、7.396，Ar-H；MS分子離子峰376實(shí)施例4 (-)-雙環(huán)醇酸·(+)-喹尼丁鹽(5)的制備化合物(4)10g(0.027mol)溶于丙酮中，加入9g(+)-喹尼丁(0.028mol)，攪拌反應(yīng)30分鐘，析出白色固體，過(guò)濾得9.2g，用乙醇重結(jié)晶三次，得化合物(5)7.3g，收率78.4％，比旋光度[α]1D7＝+65.7(c＝0.56 CHCl3)，m.p.230-231℃。
實(shí)施例5 (+)-雙環(huán)醇酸·(+)-喹尼丁鹽(6)的制備將化合物(5)析出后的母液蒸干，得白色固體11g，乙醇重結(jié)晶三次，得化合物(6)2.6g，收率28％，比旋光度[α]1D7＝+106.6，(c＝0.97CHCl3)，m.p.149-150℃。
實(shí)施例6 (-)-雙環(huán)醇酸(7)的制備化合物(5)2.5g用稀鹽酸酸化，過(guò)濾，水洗至中性，得化合物(7)1.02g，收率76％，比旋光度[α]1D9＝-37.1，(c＝0.61吡啶)，m.p.182-184℃。
實(shí)施例7 (+)-雙環(huán)醇酸(8)的制備1.6g化合物(6)，用稀鹽酸酸化，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得化合物(8)0.6g，收率70％，比旋光度[α]1D9＝+37.7，(c＝060，吡啶)，m.p.174-175℃。
實(shí)施例8 (-)-雙環(huán)醇((-)I)的制備化合物(7)500mg溶于THF中，加入700mg亞硝基甲基尿素用濃KOH溶液分解后的乙醚溶液(含重氮甲烷)，攪拌反應(yīng)。TLC顯示反應(yīng)完全，加入Na2SO4干燥，蒸干溶劑，純化，得化合物((-)I)470mg，收率91％，比旋光度[α]1D9＝-41.8，(c＝0.51，CHCl3)，m.p.80-82℃，手性柱測(cè)得光純度為100％(HP1100，柱長(zhǎng)250mm×4.6mm，流動(dòng)相異丙醇/正己烷＝88/12)。
1HNMR(CDCl3，δppm)δ3.71，s，-CH3；δ3.95、3.97，-OCH3；δ4.37，-CH2OH；δ5.91、δ6.02，-OCH2O-；δ7.26、δ7.33，Ar-H。
MS390(M+)，358(-CHO)，329(CH3)，314，(-CH3)，299(-CO)。
實(shí)施例9 (+)-雙環(huán)醇((+)I)的制備360mg化合物(8)，溶于THF中，加入500mg亞硝基甲基尿素用濃KOH溶液分解后的乙醚溶液(含重氮甲烷)，反應(yīng)至TLC顯示完全，加入無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑，純化，得化合物((+)I)320mg，收率86％，比旋光度[α]1D9＝+40.2，(c＝0.60，CHCl3)，m.p.81-83℃，手性柱測(cè)得光純度為100％(HP1100，柱長(zhǎng)250mm×4.6mm，流動(dòng)相異丙醇/正己烷＝88/12)。
1HNMR(CDCl3，δppm)δ3.71，-CH3；δ3.95、3.97，-OCH3；δ4.37，-CH2OH；δ5.91、δ6.02，-OCH2O-；δ7.26、δ7.33，Ar-H。
MS390(M+)，358(-CHO)，329(-CH3)，314(-CH3)，299(-CO)。
實(shí)施例10 (+)-雙環(huán)醇酸·(-)-馬錢子堿鹽(9)的制備化合物(4)500mg(0.0013mol)溶于丙酮中，加入524mg(-)-馬錢子堿(0.0013mol)，攪拌反應(yīng)30分鐘，析出白色固體，過(guò)濾得505mg，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得化合物(9)410mg，收率80.1％，比旋光度[α]1D7＝+48.7，(c＝0.53 CHCl3)，m.p.160.5-162.5℃。
實(shí)施例11 (-)-雙環(huán)醇酸·(+)-馬錢子堿鹽(10)的制備化合物(9)析出后的母液蒸干，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得化合物(10)430mg，收率84％，比旋光度[α]1D7＝-37.4，(c＝0.43 CHCl3)m.p.157-158.5℃。
實(shí)施例12 (+)-雙環(huán)醇酸(8)的制備化合物(9)350mg用稀鹽酸酸化，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得化合物(8)140mg，收率81.9％，比旋光度[α]1D9＝+38.4，(c＝0.37，吡啶)，m.p.172.5-174℃。
實(shí)施例13 (-)-雙環(huán)醇酸(7)的制備420mg化合物(10)，用稀鹽酸酸化，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得化合物(7)200mg，收率97.5％，比旋光度[α]1D9＝-37.9，(c＝0.28，吡啶)，m.p.183-185℃。
實(shí)施例14 (+)-雙環(huán)醇((+)I)的制備化合物(8)130mg溶于THF中，加入180mg亞硝基甲基尿素用濃KOH溶液分解后的乙醚溶液(含重氮甲烷)，攪拌反應(yīng)至TLC顯示反應(yīng)完全，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑，純化，得化合物((+)I)110mg，收率82.1％，比旋光度[α]2D0＝+40.3，(c＝0.58，CHCl3)，m.p.80-82℃，手性柱測(cè)得光純度為99.4％，(HP1100，柱長(zhǎng)250mm×4.6mm，流動(dòng)相異丙醇/正己烷＝88/12)。
1HNMR(CDCl3，δppm)δ3.71，-CH3；δ3.95、3.97，-OCH3；δ4.37，-CH2OH；δ5.91、δ6.02，-OCH2O-；δ7.26、δ7.33，Ar-H。
MS390(M+)，358(-CHO)，329(-CH3)，314(-CH3)，299(-CO)。
實(shí)施例15 (-)-雙環(huán)醇((-)I)的制備190mg化合物(7)，溶于THF中，加入260mg亞硝基甲基尿素用濃KOH溶液分解后的乙醚溶液(含重氮甲烷)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑，純化，得化合物((-)I)165毫克，收率83.7％，比旋光度[α]2D0＝-41.5，(c＝0.61 CHCl3)，m.p.80-82℃，手性柱測(cè)得光純度為99.8％，(HP1100，柱長(zhǎng)250mm×4.6mm，流動(dòng)相異丙醇/正己烷＝88/12)。
1HNMR(CDCl3，δppm)δ3.71，s，-CH3；δ3.95、3.97，-OCH3；δ4.37，-CH2OH；δ5.91、δ6.02，-OCH2O-；δ7.26、δ7.33，Ar-H。
MS390(M+)，358(-CHO)，329(CH3)，314，(-CH3)，299(-CO)。
藥理實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)例1雙環(huán)醇和(+)，(-)雙環(huán)醇對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷保護(hù)作用的比較1.試驗(yàn)材料及實(shí)驗(yàn)方法a.雙環(huán)醇由藥研所合成室張純貞教授提供，(+)，(-)雙環(huán)醇是由本發(fā)明的實(shí)施例7、8、14、15制備。用時(shí)以0.5％CMC或PEG 400配成50，100，200mg/10ml懸液。
b.動(dòng)物雄性昆明種小鼠，體重18-22g，購(gòu)自醫(yī)科院動(dòng)物繁育中心。
c.試劑GPT試劑盒和CCl4購(gòu)自北京化工廠。
d.方法將小鼠隨機(jī)分為11組，每組7只。給藥組于實(shí)驗(yàn)第一天上下午各一次口服不同劑量雙環(huán)醇(50，100，200mg/kg，10ml/kg)，對(duì)照組給同體積0.5％CMC或PEG 400。次日下午各組動(dòng)物均于腹腔注射0.12％CCl4花生油液，10ml/kg后，禁食過(guò)夜。給CCl4后16小時(shí)，將動(dòng)物斷頭處死，離心分離血清，測(cè)定GPT，GOT活性。
2.結(jié)果表1.雙環(huán)醇及光學(xué)異構(gòu)體(CMC)對(duì)小鼠四氯化碳肝損傷保護(hù)作用的比較組別 動(dòng)物數(shù) sGPTu±SD正常對(duì)照7 44±6CCl4對(duì)照 7 510±46a雙環(huán)醇50mg7 315±192100mg 7 280±99c200mg 7 101±28c(+)雙環(huán)醇50mg7 509±56100mg 7 410±144200mg 7 297±155b(-)雙環(huán)醇50mg7 167±156b100mg 7 100±47c200mg 7 52±18ca P＜0.001，與正常對(duì)照相比b P＜0.01，與CCl4對(duì)照相比c P＜0.001，與CCl4對(duì)照相比表2.雙環(huán)醇及光學(xué)異構(gòu)體(PEG400)對(duì)小鼠四氯化碳肝損傷保護(hù)作用的比較組別動(dòng)物數(shù)sGPT sGOT(u±SD) (u±SD)正常對(duì)照 7 64±9127±13CCl4對(duì)照 7 1623±533a990±196a雙環(huán)醇37.5mg7 855±347b761±240b75mg 7 598±312c649±196b150mg 7 127±39d321±49d(+)雙環(huán)醇37.5mg7 1616±213970±12675mg 7 1454±291887±177150mg 7 1097±570669±341(-)雙環(huán)醇37.5mg7 446±259d670±170c75mg 7 289±143d427±15d150mg 7 82±29d342±80da P＜0.001，與正常對(duì)照相比b P＜0.05，與CCl4對(duì)照相比c P＜0.01，與CCl4對(duì)照相比d P＜0.001與CCl4對(duì)照相比3.結(jié)論雙環(huán)醇對(duì)四氯化碳引起的血清GPT和GOT升高均有明顯的降低作用，(-)雙環(huán)醇200mg/kg作用強(qiáng)于雙環(huán)醇200mg/kg，(-)雙環(huán)醇100mg/kg的藥理作用與雙環(huán)醇200mg/kg的作用相似，(+)雙環(huán)醇200mg/kg的藥理作用弱于雙環(huán)醇100mg/kg組或無(wú)效。
權(quán)利要求
1.如通式(I)所示的化合物 其特征在于所述化合物為光活對(duì)映異構(gòu)體(-)-雙環(huán)醇和(+)-雙環(huán)醇。
2.如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(A) (±)-雙環(huán)醇酸與光活生物堿反應(yīng)生成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽；(B) 分步重結(jié)晶，分別拆分制得非對(duì)映異構(gòu)體鹽(-)-雙環(huán)醇酸·光活生物堿鹽與(+)-雙環(huán)醇酸·光活生物堿鹽；(C) 兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽分別進(jìn)行解離制得(-)-雙環(huán)醇酸及(+)-雙環(huán)醇酸的純品；(D) (-)-雙環(huán)醇酸及(+)-雙環(huán)醇酸再分別用甲基化試劑甲基化制得(-)-雙環(huán)醇和(+)-雙環(huán)醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，所述的光活生物堿包括(-)-馬錢子堿、(-)-士的寧、(-)-喹寧、(+)-喹尼丁、(-)-麻黃堿、(+)-α-苯乙胺、(-)-α-苯乙胺、D-苯基異丙胺、L-苯基異丙胺、(-)-嗎啡堿、(-)-薄荷胺、辛可寧堿、辛可尼丁堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，所述的拆分所用的溶劑包括水、醇類、丙酮、稀醇水溶液、稀丙酮水溶液、乙腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，所述的解離所用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，所述的解離所用的酸包括鹽酸、硫酸、乙酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，所述的甲基化試劑包括重氮甲烷、硫酸二甲酯、鹵代甲烷、甲基醇類。
8.一種藥物組合物，其特征在于，含有有效劑量的如權(quán)利要求1所述的任一化合物，以及藥效學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求1所述化合物在制備抗肝炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了通式(I)所示的光學(xué)活性雙環(huán)醇即(－)－雙環(huán)醇和(+)－雙環(huán)醇，其制備方法，含有他們的藥物組合物，以及制備治療慢性病毒性肝炎的藥物用途。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1506363SQ0215672
公開(kāi)日2004年6月23日 申請(qǐng)日期2002年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月12日
發(fā)明者張純貞, 胡偉, 李燕 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所