專利名稱：：更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：更昔洛韋為第2代核苷類抗病毒藥，其進(jìn)入細(xì)胞后迅速被磷酸化為單磷酸化合物，然后經(jīng)細(xì)胞激酶的作用成為三磷酸化合物，在已感染巨細(xì)胞病毒的細(xì)胞內(nèi)其磷酸化較正常細(xì)胞更快。更昔洛韋可競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA中，從而抑制DNA合成。其對(duì)病毒DNA多聚酶的抑制作用較宿主細(xì)胞多聚酶為強(qiáng)。臨床主要用于巨細(xì)胞病毒感染的治療和預(yù)防，也可試用于單純疤疹病毒感染。更昔洛韋可引起粒細(xì)胞減少、中性白細(xì)胞減少及血小板減少。少見(jiàn)頭痛、頭昏、呼吸困難、惡心等癥。有巨細(xì)胞病毒感染性視網(wǎng)膜炎的艾滋病患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離。注射劑還可出現(xiàn)皮疹、瘙癢、藥物熱靜脈炎等癥。目前上市品種多為注射劑、片劑、膠囊等劑型，口服多為一天三次，一次24片；注射劑初始劑治療為一日兩次，連用14-21天；維持劑治療為每天1次，7天/周。目前更昔洛韋已有注射劑、分散片及眼用凝膠劑的專利。但注射劑雖避免了胃腸不良反應(yīng)，患者用藥不便、疼痛；眼用劑型治療適應(yīng)癥不同；分散片服用量大，次數(shù)多。為了獲得較穩(wěn)定的血藥濃度、減少胃腸道不良反應(yīng)、提高患者用藥的順應(yīng)性，故開發(fā)更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有較為穩(wěn)定的釋藥速率和較高的累積釋藥率、服用后能獲得較穩(wěn)定的血藥濃度水平、有效減少病患者服藥次數(shù)并能減少毒副作用，并且利于吞咽困難的患者服用的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸制劑。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是本發(fā)明提供的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于由含有更昔洛韋的更昔洛韋樹脂微囊與藥學(xué)上常用的助懸劑加入到蒸餾水中制備而成；所述更昔洛韋樹脂微囊是由更昔洛韋樹脂復(fù)合物與包裹更昔洛韋樹脂復(fù)合物的包衣材料組成；所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料。其中，所述更昔洛韋樹脂復(fù)合物是由更昔洛韋與JK006離子交換樹脂通過(guò)動(dòng)態(tài)交換法制備而成，方法具體參數(shù)為選擇200300目粒徑的JK006離子交換樹脂，更昔洛韋濃度為4mgmL—V流速控制為lmgmL—、洗脫時(shí)間為280分鐘。所述的助懸劑制為卡波姆934p。所述的包衣材料是以下物質(zhì)的一種或一種以上的混合物明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂；并且所述包衣材料中還加入增塑齊U、致孔齊U。所述的包衣材料優(yōu)選為聚丙烯酸樹脂RS100，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯，致孔劑為聚乙二醇4000。所述更昔洛韋樹脂復(fù)合物與所述包衣材料的重量比為5.5:l，包衣液濃度為8%，增塑劑濃度為5%，增塑劑的量相當(dāng)于包衣材料的量。本發(fā)明還提供了一種更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟a.更昔洛韋_樹脂復(fù)合物的制備稱取經(jīng)處理好的陽(yáng)離子交換樹脂濕法裝柱數(shù)根，稱取更昔洛韋用鹽酸溶液配制成更昔洛韋溶液，控制流速流過(guò)樹脂柱至樹脂與藥物交換完全，用適量去離子水洗去游離藥物，取出含更昔洛韋的樹脂，干燥，再將藥物樹脂至致孔劑溶液中攪拌均勻，過(guò)濾后干燥得到更昔洛韋_樹脂復(fù)合物。b.更昔洛韋_樹脂微囊的制備將司盤80攪拌下混溶于液體石蠟中形成連續(xù)相；將包衣材料和增塑劑溶解于丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入更昔洛韋_樹脂復(fù)合物，混合均勻后加入至連續(xù)相中，在40-5(TC水浴中以中等轉(zhuǎn)速攪拌1.5-3小時(shí)，過(guò)濾，以石油醚洗去殘留溶劑，40-50°C烘干得到更昔洛韋_樹脂微囊。c.更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑的制備稱取助懸劑加入到蒸餾水中混勻，加入適量羥苯甲酯，攪拌均勻，加入更昔洛韋_樹脂微囊，分散均勻，裝瓶，即得。其中，制備10kg的更昔洛韋樹脂復(fù)合物具有以下步驟稱取經(jīng)處理好的200-300目鈉型JK006陽(yáng)離子交換樹脂8.5kg濕法裝柱數(shù)根，稱取1.5kg更昔洛韋用0.Olmol/L的鹽酸溶液配制成4mg*mL—1的溶液，控制流速為lmL.min—1流過(guò)樹脂柱至樹脂與藥物交換完全，用適量去離子水洗去游離藥物，取出含更昔洛韋的樹脂，45t:干燥，再將藥物樹脂至20%聚乙二醇4000溶液中攪拌約30分鐘，過(guò)濾后45t:干燥得到更昔洛韋樹脂復(fù)合物。用10kg更昔洛韋樹脂復(fù)合物制備更昔洛韋樹脂微囊具有以下步驟將23.6kg司盤80攪拌下混溶于5.9kg液體石蠟中形成連續(xù)相；將1.818kg聚丙烯酸樹脂RS100和91g鄰苯二甲酸二乙酯溶解于22.725L丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入10kg更昔洛韋樹脂復(fù)合物，混合均勻后加入至連續(xù)相中，在45t:水浴中以中等轉(zhuǎn)速攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，以石油醚洗去殘留溶劑，45°C烘干得到更昔洛韋樹脂微囊。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是本發(fā)明更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸制劑的制備工藝流程圖；圖2為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備更昔洛韋-樹脂復(fù)合物時(shí)不同型號(hào)樹脂對(duì)載藥量的影響曲線圖；圖3為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備更昔洛韋-樹脂復(fù)合物時(shí)藥物濃度對(duì)載藥量的影響示意圖；圖4為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備更昔洛韋-樹脂復(fù)合物時(shí)藥物濃度對(duì)藥物利用率的影響示意圖；圖5為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備更昔洛韋-樹脂復(fù)合物時(shí)溫度對(duì)載藥量的影響示意示意圖圖6為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備更昔洛韋-樹脂復(fù)合物時(shí)溫度對(duì)藥物利用率的影響圖7為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備更昔洛韋-樹脂復(fù)合物時(shí)粒徑對(duì)載藥量的影響示意示意圖圖8為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備更昔洛韋-樹脂復(fù)合物時(shí)粒徑對(duì)藥物利用率的影響圖9為本發(fā)明動(dòng)態(tài)交換法制備更昔洛韋-樹脂復(fù)合物時(shí)粒徑對(duì)穿透率的影響示意圖；圖10為本發(fā)明動(dòng)態(tài)交換法制備更昔洛韋_樹脂復(fù)合物時(shí)流速對(duì)穿透率的影響示意圖；圖11為本發(fā)明動(dòng)態(tài)交換法制備更昔洛韋_樹脂復(fù)合物時(shí)濃度對(duì)穿透率的影響示意圖；圖12為更昔洛韋的紅外光譜圖；圖13為JK006離子交換樹脂的紅外光譜圖；圖14為更昔洛韋與樹脂的物理混合物的紅外光譜圖；圖15為更昔洛韋藥物樹脂的紅外光譜圖；圖16為本發(fā)明更昔洛韋藥物樹脂結(jié)合機(jī)理研究中差示熱分析圖譜；圖17為本發(fā)明更昔洛韋藥物樹脂結(jié)合機(jī)理研究中熱重分析圖譜；圖18為本發(fā)明藥物樹脂的包衣工藝及處方研究中液體石蠟_丙酮_司盤80三組分體系相圖；圖19為本發(fā)明包衣工藝因素考察中攪拌速度對(duì)藥物釋放的影響曲線圖；圖20為本發(fā)明包衣工藝因素考察中攪拌溫度對(duì)藥物釋放的影響曲線圖；圖21為本發(fā)明包衣工藝因素考察中固化時(shí)間對(duì)藥物釋放的影響曲線圖；圖22為本發(fā)明包衣處方因素考察中增塑劑對(duì)藥物釋放的影響曲線圖；圖23為本發(fā)明包衣處方因素考察中包衣液濃度對(duì)藥物釋放的影響曲線圖；圖24為本發(fā)明包衣處方因素考察中致孔劑濃度對(duì)藥物釋放的影響曲線圖；圖25為本發(fā)明包衣處方因素考察中包衣材料用量對(duì)藥物釋放的影響曲線圖；圖26為本發(fā)明微囊包衣處方優(yōu)化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證示意圖；圖27為本發(fā)明藥物樹脂微囊粉末與助懸劑介質(zhì)的釋放度比較示意圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例以及處方研究、驗(yàn)證的數(shù)據(jù)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明涉及更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑及其制備方法。1.處方組成與制備工藝1.1處方更昔洛韋1.5kgJK006陽(yáng)離子交換樹脂8.5kg更昔洛韋_樹脂復(fù)合物10kg更昔洛韋_樹脂復(fù)合物10kg聚丙烯酸樹脂RSIOO1.818kg鄰苯二甲酸二乙酯91g卡波姆934P800g羥苯甲酯適量蒸餾水100L制成1000瓶1.2制備工藝稱取經(jīng)處理好的200-300目鈉型JK006陽(yáng)離子交換樹脂8.5kg濕法裝柱數(shù)根，稱取1.5kg更昔洛韋用0.Olmol/L的鹽酸溶液配制成4mg^L—1的溶液，控制流速為lmL^in—1流過(guò)樹脂柱至樹脂與藥物交換完全，用適量去離子水洗去游離藥物，取出含更昔洛韋的樹脂，45t:干燥，再將藥物樹脂至20%聚乙二醇4000溶液中攪拌約30分鐘，過(guò)濾后45。C干燥得到更昔洛韋-樹脂復(fù)合物。將23.6kg司盤80攪拌下混溶于5.9kg液體石蠟中形成連續(xù)相；將1.818kg丙烯酸樹脂RS100和91g鄰苯二甲酸二乙酯溶解于22.725L丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入10kg更昔洛韋-樹脂復(fù)合物，混合均勻后加入至連續(xù)相中，在45t:水浴中以中等轉(zhuǎn)速攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，以石油醚洗去殘留溶劑，45t:烘干得到更昔洛韋樹脂微囊。稱取800g卡波姆934p加入到100L蒸餾水中混勻，加入適量羥苯甲酯，攪拌均勻，加入更昔洛韋_樹脂微囊，分散均勻，裝瓶，即得。本發(fā)明的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸制劑的制備工藝流程如圖1所示。2.制備工藝研究2.1更昔洛韋藥物樹脂復(fù)合物的制備2.1.1樹脂的預(yù)處理市售樹脂用無(wú)水乙醇浸泡12小時(shí)后用去離子水洗至無(wú)醇味，用lmolL—1的鹽酸洗滌浸泡12小時(shí)，去離子水洗至中性，再用lmol*L—1的氫氧化鈉溶液洗滌浸泡12小時(shí)，去離子水洗至中性，然后在烘箱內(nèi)4(TC干燥12小時(shí)以上，儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?.1.2靜態(tài)交換法制備藥物樹脂精密稱取經(jīng)預(yù)處理的干燥鈉型樹脂適量置250mL錐形瓶中，加入100mL—定濃度的更昔洛韋溶液(溶劑為0.OlmolL—1的鹽酸溶液)，充分振蕩混勻，置恒溫水浴振蕩器中振蕩，于各設(shè)定時(shí)間取出一定體積的溶液，測(cè)定藥物濃度，至藥物濃度基本不變時(shí)，反應(yīng)即達(dá)平衡。按公式(1)、(2)計(jì)算藥物交換量和藥物利用率g,=(1)￡t=^^xl00%(2)c。其中Qt為t時(shí)刻藥物的交換量，C。為初始藥物濃度(mgmL—0，Ct為t時(shí)刻的藥物濃度(mgmL-"，WK為樹脂質(zhì)量(g)，V為藥物溶液體積(mL)，Et為t時(shí)刻藥物利用率。2.1.3動(dòng)態(tài)交換法制備藥物樹脂精密稱取經(jīng)預(yù)處理的干燥鈉型樹脂適量以濕法裝柱，使一定濃度藥物溶液以一定流速流過(guò)樹脂柱，定時(shí)取樣，測(cè)定溶液中藥物的濃度，當(dāng)流出液中開始含有藥物離子時(shí)，表示開始穿透，當(dāng)流出液與原始藥物溶液濃度相等時(shí)，表示完全穿透，以穿透率F二(Ct/C。)對(duì)流出時(shí)間作圖，得穿透曲線。2.2靜態(tài)交換法因素考察2.2.1不同型號(hào)樹脂對(duì)靜態(tài)吸附的影響取4080目JK006和HZ006兩種樹脂各lg，分別置于lOOmL的濃度為4mg*mL—1的更昔洛韋溶液中恒溫水浴振蕩，定時(shí)取樣，以交換量對(duì)時(shí)間作圖。由圖可知道JK006樹脂的載藥量明顯大于HZ006樹脂，其結(jié)果見(jiàn)圖2。2.2.2溶液濃度對(duì)靜態(tài)吸附的影響取4080目之間的JK006樹脂，其他條件不變，分別考察了藥物濃度為2、4、6mg*mL—1時(shí)對(duì)靜態(tài)吸附的影響。由圖可知，藥物濃度增大，樹脂載藥量增大，但藥物利用率降低。其結(jié)果見(jiàn)圖3與圖4。2.2.3溫度對(duì)靜態(tài)吸附的影響取一定濃度的更昔洛韋溶液，其他條件不變，分別考察了溫度為25°C、35°C、40°C時(shí)對(duì)靜態(tài)吸附的影響。由圖可知，溫度越高，樹脂載藥量和藥物利用率反而降低，其結(jié)果見(jiàn)圖5與圖6.2.2.4粒徑對(duì)靜態(tài)吸附的影響取上述優(yōu)化條件，分別考察樹脂粒徑為40-80目、100-200目、300目以上時(shí)對(duì)靜態(tài)吸附的影響。由圖可知，樹脂粒徑越小，其載藥量和藥物利用率都呈下降趨勢(shì)，其結(jié)果見(jiàn)圖7與圖8.2.3動(dòng)態(tài)交換法因素考察2.3.1粒徑對(duì)動(dòng)態(tài)吸附的影響取40-80目、100-200目、200-300目的JK006樹脂lg，將4mgmL—1的溶液濃度以lmL'min—1的流速流過(guò)樹脂柱，以穿透率對(duì)時(shí)間作圖。由圖可知，三種粒徑的樹脂穿透點(diǎn)都出現(xiàn)的較早，但穿透率均保持了較長(zhǎng)時(shí)間的較低值才增大，粒徑目數(shù)越大，穿透率保持較低值的時(shí)間越長(zhǎng)。結(jié)果見(jiàn)圖9。2.3.2流速對(duì)動(dòng)態(tài)吸附的影響取200-300目樹脂lg，其他條件不變，考察lmLmin—1和2mLmin—1的流速對(duì)動(dòng)態(tài)吸附的影響。由圖可知，流速大時(shí)較低穿透率保持的時(shí)間短，結(jié)果見(jiàn)圖10。2.3.3濃度對(duì)動(dòng)態(tài)吸附的影響取上述優(yōu)化條件，考察溶液濃度為2mgmL—1和4mgmL—1時(shí)對(duì)動(dòng)態(tài)吸附的影響。濃度的變化對(duì)樹脂保持較低穿透率的時(shí)間影響不大，結(jié)果見(jiàn)圖11。2.4動(dòng)態(tài)法與靜態(tài)法比較藥物與樹脂結(jié)合主要有靜態(tài)交換法和動(dòng)態(tài)交換法，靜態(tài)交換法制備具有操作簡(jiǎn)單、設(shè)備簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)；動(dòng)態(tài)交換法制備時(shí)載藥量和藥物利用率較高，但操作復(fù)雜，時(shí)間較長(zhǎng)。本項(xiàng)目考察了更昔洛韋與樹脂的兩種結(jié)合方法，靜態(tài)交換法雖然操作簡(jiǎn)單，但是載藥量不高，利用動(dòng)態(tài)法交換時(shí)的具有較高的載藥量，且藥物利用率也較靜態(tài)法增大，因此本實(shí)驗(yàn)中更昔洛韋與樹脂的結(jié)合采用動(dòng)態(tài)交換法，方法具體參數(shù)為選擇200300目粒徑的樹脂，更昔洛韋濃度為4mgmL—、流速控制為lmgmL—、洗脫時(shí)間為280分鐘。3.更昔洛韋藥物樹脂結(jié)合機(jī)理研究3.1紅外光譜特征采用KBr壓片法，測(cè)定了更昔洛韋、JK006離子交換樹脂、更昔洛韋與樹脂的物理混合物、更昔洛韋藥物樹脂的紅外光譜，結(jié)果顯示物理混合物的紅外光譜圖是更昔洛韋與JK006離子交換樹脂圖譜的簡(jiǎn)單疊加，更昔洛韋藥物樹脂則不同；JK006離子交換樹脂的甲基特征峰2920cm—^P仲胺的3176cm—、-H鍵伸縮振動(dòng)峰在形成更昔洛韋藥物樹脂后消失，推測(cè)JK006離子交換樹脂與更昔洛韋的反應(yīng)點(diǎn)是在活性氮上。結(jié)果顯示更昔洛韋與JK006離子交換樹脂的結(jié)合不是簡(jiǎn)單的物理吸附和混合，而是以化學(xué)鍵相結(jié)合。更昔洛韋、JK006離子交換樹脂、更昔洛韋與樹脂的物理混合物、更昔洛韋藥物樹脂的紅外光譜圖分別見(jiàn)圖12、圖13、圖14、圖15。3.2熱分析采用差示掃描熱分析法分別記錄更昔洛韋、空白JK006離子交換樹脂、藥物與樹脂物理混合物、藥物樹脂的差熱分析圖譜，見(jiàn)圖16，在圖16中A表示JK006離子交換樹脂、B表示物理混合物、C表示更昔洛韋、D表示藥物樹脂復(fù)合物。結(jié)果所示，更昔洛韋在249.6t:出現(xiàn)吸熱峰，樹脂在71.2。C出現(xiàn)了一個(gè)吸熱峰。兩者的物理混合物在63.7t:和251.8t:出現(xiàn)了兩個(gè)吸熱峰，可認(rèn)為是兩者的簡(jiǎn)單疊加。而藥物樹脂只在67.6t:出現(xiàn)了一個(gè)小的吸熱峰，在25(rC左右的藥物峰消失，表明藥物與離子交換樹脂結(jié)合形成了一種與簡(jiǎn)單物理混合物不同的新結(jié)合物。采用熱重分析儀對(duì)更昔洛韋、藥物與樹脂混合物以及藥物樹脂進(jìn)行熱重分析，見(jiàn)圖17，在圖17中A表示物理混合物、B表示藥物樹脂復(fù)合物、C表示更昔洛韋。更昔洛韋在206364t:區(qū)間有明顯的失重，失重達(dá)37%;物理混合物在201359。C區(qū)間有明顯失重，失重達(dá)12%;藥物樹脂的失重區(qū)間為282778t:，失重達(dá)51%。結(jié)果顯示更昔洛韋與JK006離子交換樹脂的結(jié)合并非簡(jiǎn)單的物理吸附，而是靠離子鍵作用結(jié)合。4.藥物樹脂的包衣工藝及處方研究更昔洛韋藥物樹脂復(fù)合物是由更昔洛韋與JK006陽(yáng)離子交換樹脂交換制備而成，其釋藥過(guò)程主要是一個(gè)離子解離與交換，是一個(gè)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，交換反應(yīng)需要一定時(shí)間，是一個(gè)平衡過(guò)程，因此藥物樹脂本身具有一定的緩釋作用，但僅僅依靠離子交換來(lái)控制釋藥速度難以達(dá)到理想的緩釋目的，為進(jìn)一步控制藥物釋放，延緩藥物在體內(nèi)的吸收，須對(duì)藥物樹脂復(fù)合物進(jìn)行包衣，構(gòu)成交換與膜雙重控制的緩釋微囊以獲得更好的緩釋效果。本項(xiàng)目采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備藥物樹脂微囊，該方法通過(guò)從乳狀液中除去分散相的揮發(fā)溶劑而制備成微囊。4.1藥物樹脂的浸漬取藥物樹脂適量，加入20%的聚乙二醇4000水溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，干燥過(guò)篩得浸漬的藥物樹脂。4.2三元相圖乳劑系統(tǒng)的選擇乳化-溶劑揮發(fā)法是從乳狀液中揮發(fā)掉分散相溶劑以成囊的一種方法，其溶劑系統(tǒng)一般包括三部分連續(xù)相、分散相、乳化劑。本實(shí)驗(yàn)以液體石蠟為連續(xù)相，丙酮為分散相，司盤80為乳化劑，配制一系列比例(i:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:i)的液體石蠟和司盤80混合液，依次向其中滴加丙酮溶液，振搖，觀察物系變化澄清-渾濁-分層，記錄初渾濁點(diǎn)和分層點(diǎn)時(shí)的丙酮質(zhì)量，計(jì)算各組分的質(zhì)量百分比，以origin軟件繪制三元相圖，結(jié)果見(jiàn)圖18，在圖18中A表示互溶區(qū)、B表示乳化區(qū)、C表示分層區(qū)。選擇乳化區(qū)內(nèi)的液體石蠟、丙酮和司盤80的比例為溶劑系統(tǒng)。根據(jù)圖18的結(jié)果，選擇B部分乳化區(qū)中一個(gè)比例為溶劑系統(tǒng)，本實(shí)驗(yàn)選擇液體石蠟-丙酮-司盤so(i:3:4)為溶劑系統(tǒng)。4.3釋放度及藥物樹脂含量測(cè)定方法94.3.l測(cè)定方法一稱取適量(約150mg)藥物樹脂，精密稱定，置于錐形瓶中，加入lOOmLO.4molL一1的HC1溶液，在6(TC下恒溫振蕩6小時(shí)，過(guò)濾，以去離子水定容至100mL，精密吸取lmL至25mL量瓶中，去離子水定容，252nm測(cè)定吸光度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物樹脂中藥物的含4.3.2測(cè)定方法二按藥典05版二部附錄XD第二法操作，采用0.lmol*L—力C1溶液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速lOOrpm，依法操作，分別于O.5、2、4、6、8、10、12小時(shí)取樣，每次5mL，取樣后補(bǔ)充釋放介質(zhì)，在252nm下測(cè)定吸光度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物的釋放百分率。4.4包衣工藝因素的考察4.4.1攪拌速度對(duì)藥物釋放的影響在不同攪拌速度下進(jìn)行微囊化包衣，考察不同攪拌速度對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果見(jiàn)圖19.結(jié)果可知以中等攪拌速度為好，速度過(guò)快時(shí)樹脂易粘附于容器壁上，速度過(guò)慢時(shí)分散相不易揮發(fā)，且有部分藥物樹脂易沉積在容器底部，均導(dǎo)致液相混合效果差，使得藥物釋放較快。4.4.2攪拌溫度對(duì)藥物釋放的影響在不同溫度下進(jìn)行微囊化包衣，考察不同溫度對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果見(jiàn)圖20.由圖可知，溫度升高藥物釋放速率變慢。4.4.3固化時(shí)間對(duì)藥物釋放的影響在不同固化時(shí)間下進(jìn)行微囊化包衣，考察不同固化時(shí)間對(duì)藥物釋放的影B向，結(jié)果見(jiàn)圖21.由圖可知，固化時(shí)間越長(zhǎng)，包衣膜越致密，則釋放越不完全。包衣時(shí)間越長(zhǎng)，相互碰撞的幾率增大，相互粘連成大粒子幾率增大，使制備的微囊粒徑增大，釋藥不完全。4.5包衣處方因素的考察4.5.l包衣材料的選擇—般選擇水透性良好、不被水溶解的高分子材料做為藥物樹脂的包衣材料，常用的高分子包衣材料為聚丙烯酸樹脂RS100(EudragitRS100)和聚丙烯酸樹脂RL100(EudragitRL100)，本實(shí)驗(yàn)采用了聚丙烯酸樹脂RS100為包衣材料。4.5.2增塑劑濃度對(duì)藥物釋放的影響選擇鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)增塑劑濃度分別為0%、10%、20%(相當(dāng)于RSIOO的量)對(duì)藥物樹脂進(jìn)行微囊化包衣，考察不同增塑劑用量對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)圖22。由圖22可知，增塑劑對(duì)藥物釋放的有較大影響。4.5.3包衣液濃度對(duì)藥物釋放的影響選擇包衣液濃度分別為2%、4%、6%對(duì)藥物樹脂進(jìn)行微囊化包衣，其中包衣液是包衣材料配成的溶液，考察不同包衣液濃度對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)圖23。由圖23可知，包衣液濃度增大，藥物釋放越不完全，隨著RS100濃度增大，單位時(shí)間隨分散相蒸發(fā)所形成的膜就越致密，包衣膜厚度也越大，形成的孔隙小，微囊的滲透性降低，藥物釋放變緩慢。4.5.4致孔劑濃度對(duì)藥物釋放的影響選擇聚乙二醇(PEG)400濃度分別為0X、10X、20X(相當(dāng)于RS100的量)對(duì)藥物樹脂進(jìn)行微囊化包衣，考察不同致孔劑濃度對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)圖24。隨著聚乙二醇400用量的增加，釋藥速率加快。由圖24可知，微囊不加致孔劑時(shí)的釋藥速率已經(jīng)滿足釋藥要求，當(dāng)加入致孔劑后釋藥速率反而過(guò)快。4.5.5包衣材料用量對(duì)藥物釋放的影響選擇包衣材料與藥物樹脂比例分別為i:6、i:8、i:12對(duì)藥物樹脂進(jìn)行微囊化包衣，考察不同包衣材料用量對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)圖25。隨著包衣材料比例的減少，所形成的微囊衣膜變薄，衣膜的滲透性增大，導(dǎo)致藥物的釋放速率增大。當(dāng)比例為8:1和12:1時(shí)，6小時(shí)的釋放量已超過(guò)80%。4.5.6均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化微囊包衣處方根據(jù)包衣處方單因素考察結(jié)果及參考文獻(xiàn)資料，將對(duì)藥物釋放影響較大的三個(gè)因素即藥物樹脂包衣材料(X》、包衣液濃度(X》、增塑劑濃度(X3)為因素采用均勻設(shè)計(jì)法U5(53)來(lái)優(yōu)化微囊包衣處方，用綜合評(píng)分值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分值計(jì)算方法為V=ITa5-20I+1T6_70|+1T12_90實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見(jiàn)表2.對(duì)結(jié)果進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y=-87.7+1.23X^0.149X2+0.719X3，復(fù)相關(guān)系數(shù)為0.9994，決定系數(shù)為0.9988，檢驗(yàn)值Ft=280.3，臨界值F(O.05，3，1)=215.7，F(xiàn)t>F(0.05，3，1)，回歸方程顯著，表明該回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由回歸方程分析，&項(xiàng)對(duì)方程的影響大于^和^，根據(jù)回歸方程及前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合藥物樹脂微囊的釋放曲線，確定藥物樹脂微囊的優(yōu)化包衣處方為藥物樹脂包衣材料(5.5:1)，包衣液濃度為8%，增塑劑濃度為5%(相當(dāng)于RS100的量)。表2均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的處方設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>4.5.7優(yōu)化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證根據(jù)上述處方包衣，制備微囊進(jìn)行釋放度測(cè)試，結(jié)果表明優(yōu)化處方所制備的微囊釋放曲線符合要求。結(jié)果見(jiàn)圖26。5.更昔洛韋緩釋混懸劑的制備口服緩釋混懸劑與普通混懸劑類似，是一種熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的分散體系，本實(shí)驗(yàn)以幾種常用的親水性高分子材料為助懸劑制備藥物樹脂微囊混懸劑，通過(guò)對(duì)混懸劑沉降體積比和再分散性的研究，篩選出合適的處方，得到穩(wěn)定的絮凝式混懸劑。5.1不同助懸劑配制混懸劑的效果評(píng)價(jià)本實(shí)驗(yàn)選擇羥丙基甲基纖維素K4M、微晶纖維素、卡波姆934p作為助懸劑，加入100ml去離子水中攪拌分散，再加入處方量藥物樹脂微囊10g(約相當(dāng)于更昔洛韋1500mg)，振搖得混懸劑，根據(jù)沉降體積比(F)和再分散性(RI)評(píng)價(jià)混懸效果。綜合F和RI，對(duì)不同種類的助懸劑制備的混懸劑進(jìn)行效果評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表3(*表示再分散難度，*越多表示越難分散)。表3不同助懸劑制備的混懸劑效果評(píng)價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表3可知，羥丙基甲基纖維素體系作為助懸劑時(shí)，其沉降體積比小，在3小時(shí)后已經(jīng)完全沉降；微晶纖維素為助懸劑時(shí)的效果比前者好，增大濃度時(shí)可以使沉降體積比增大，在1%的用量時(shí)3小時(shí)的沉降體積比為l，但10天后其再分散性稍遜?？ú?34p在0.8%的用量情況下微囊在體系中分散均勻，3小時(shí)后沉降體積比為1，10天后再分散性良好，符合藥典05版二部附錄10關(guān)于混懸劑的要求。5.2助懸劑介質(zhì)對(duì)釋放度的影響分別對(duì)藥物樹脂微囊粉末及其助懸劑介質(zhì)進(jìn)行釋放度考察，結(jié)果見(jiàn)圖27，表明助懸劑介質(zhì)對(duì)藥物樹脂微囊的釋藥特征未造成影響。5.3更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑的體外釋藥動(dòng)力學(xué)在藥物樹脂中藥物的釋放過(guò)程簡(jiǎn)單可以概括為四種步驟對(duì)流擴(kuò)散、液膜擴(kuò)散、顆粒擴(kuò)散和化學(xué)反應(yīng)，藥物樹脂在釋放過(guò)程中的速率受到很多因素的影響，首先釋藥動(dòng)力學(xué)過(guò)程受到樹脂本身性質(zhì)的影響，如型號(hào)、粒徑、交聯(lián)度等。另外釋藥環(huán)境也是一個(gè)影響因素，各種不同離子的釋放介質(zhì)、介質(zhì)的離子強(qiáng)度、溫度等。因此，藥物從藥物樹脂的釋放有別于一般的緩控釋制劑，不應(yīng)符合一級(jí)、零級(jí)或Higuich等釋藥動(dòng)力學(xué)模型，目前，有關(guān)藥物樹脂復(fù)合物的釋藥動(dòng)力學(xué)主要采用粒擴(kuò)散方程(Boyd方程)及對(duì)數(shù)方程(Viswannatha方程)。Viswa皿athan方程適合所有藥物樹脂復(fù)合物的體外釋藥過(guò)程，因而被普遍采用，公式見(jiàn)(2):-ln(l—F)=—ln(&)=1.59(6/^p)"ZV565,65(2)式中F為t時(shí)間藥物從藥物樹脂復(fù)合物中釋放的分?jǐn)?shù)；Q。為零時(shí)間藥物樹脂復(fù)合物中的藥物含量(g/g);Qt為t時(shí)間藥物樹脂復(fù)合物中的藥物含量(g/g);Dr為藥物在樹脂中的擴(kuò)散系數(shù)(m2*h—0;dp為樹脂平均粒徑(m);其中常數(shù)1.59和0.65適合所有的藥物樹脂復(fù)合物。根據(jù)更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑的釋藥曲線得釋藥動(dòng)力學(xué)方程為-ln(l-F)=0.3836t0.65-0.0909，r=0.9992。權(quán)利要求一種更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于由含有更昔洛韋的更昔洛韋樹脂微囊與藥學(xué)上常用的助懸劑加入到蒸餾水中制備而成；所述更昔洛韋樹脂微囊是由更昔洛韋樹脂復(fù)合物與包裹更昔洛韋樹脂復(fù)合物的包衣材料組成；所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于其中所述的助懸劑制為卡波姆934p。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于其中所述更昔洛韋樹脂復(fù)合物是由更昔洛韋與JK006離子交換樹脂通過(guò)動(dòng)態(tài)交換法制備而成，方法具體參數(shù)為選擇200300目粒徑的JK006離子交換樹脂，更昔洛韋濃度為4mg*mL—V流速控制為lmgmL—、洗脫時(shí)間為280分鐘。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于其中所述的包衣材料是以下物質(zhì)的一種或一種以上的混合物明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂；并且所述包衣材料中還加入增塑劑、致孔劑。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于其中所述的包衣材料為聚丙烯酸樹脂RS100，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯，致孔劑為聚乙二醇4000。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一權(quán)利要求所述的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于更昔洛韋樹脂復(fù)合物與包衣材料的重量比為5.5:1，包衣液濃度為8%，增塑劑濃度為5%。7.—種更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟a.更昔洛韋-樹脂復(fù)合物的制備稱取經(jīng)處理好的陽(yáng)離子交換樹脂濕法裝柱數(shù)根，稱取更昔洛韋用鹽酸溶液配制成更昔洛韋溶液，控制流速流過(guò)樹脂柱至樹脂與藥物交換完全，用適量去離子水洗去游離藥物，取出含更昔洛韋的樹脂，干燥，再將藥物樹脂至致孔劑溶液中攪拌均勻，過(guò)濾后干燥得到更昔洛韋_樹脂復(fù)合物。b.更昔洛韋-樹脂微囊的制備將司盤80攪拌下混溶于液體石蠟中形成連續(xù)相；將包衣材料和增塑劑溶解于丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入更昔洛韋_樹脂復(fù)合物，混合均勻后加入至連續(xù)相中，在40-5(TC水浴中以中等轉(zhuǎn)速攪拌1.5-3小時(shí)，過(guò)濾，以石油醚洗去殘留溶劑，40-50°C烘干得到更昔洛韋_樹脂微囊。c.更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑的制備稱取助懸劑加入到蒸餾水中混勻，加入適量羥苯甲酯，攪拌均勻，加入更昔洛韋_樹脂微囊，分散均勻，裝瓶，即得。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于制備10kg的更昔洛韋樹脂復(fù)合物具有以下步驟稱取經(jīng)處理好的200-300目鈉型JK006陽(yáng)離子交換樹脂8.5kg濕法裝柱數(shù)根，稱取1.5kg更昔洛韋用0.Olmol/L的鹽酸溶液配制成4mgmL—1的溶液，控制流速為lmLmin—1流過(guò)樹脂柱至樹脂與藥物交換完全，用適量去離子水洗去游離藥物，取出含更昔洛韋的樹脂，45t:干燥，再將藥物樹脂至20%聚乙二醇4000溶液中攪拌約30分鐘，過(guò)濾后45。C干燥得到更昔洛韋樹脂復(fù)合物。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于用10kg更昔洛韋樹脂復(fù)合物制備更昔洛韋樹脂微囊具有以下步驟將23.6kg司盤80攪拌下混溶于5.9kg液體石蠟中形成連續(xù)相；將1.818kg聚丙烯酸樹脂RS100和91g鄰苯二甲酸二乙酯溶解于22.725L丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入10kg更昔洛韋樹脂復(fù)合物，混合均勻后加入至連續(xù)相中，在45t:水浴中以中等轉(zhuǎn)速攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，以石油醚洗去殘留溶劑，45t:烘干得到更昔洛韋樹脂微囊全文摘要本發(fā)明公開一種更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于由含有更昔洛韋的更昔洛韋樹脂微囊與藥學(xué)上常用的助懸劑加入到蒸餾水中制備而成；所述更昔洛韋樹脂微囊是由更昔洛韋樹脂復(fù)合物與包裹更昔洛韋樹脂復(fù)合物的包衣材料組成；所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料，還提供了所述更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑的制備方法，本發(fā)明的更昔洛韋藥物樹脂緩釋混懸劑具有載藥量增大，藥物利用率高的良好效果。文檔編號(hào)A61P31/22GK101791289SQ20101004276公開日2010年8月4日申請(qǐng)日期2010年1月12日優(yōu)先權(quán)日2010年1月12日發(fā)明者劉姹,周偉,楊大堅(jiān),陳新滋申請(qǐng)人:普爾藥物科技開發(fā)(深圳)有限公司