專利名稱：更昔洛韋分散片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種更昔洛韋分散片及其制備方法，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
更昔洛韋，其化學名為9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤。其化學結構式 更昔洛韋分子式C9H12N5O4，分子量255.23，為白色粉末或疏松塊狀物，核苷類抗病毒藥；進入細胞后迅速被磷酸化為單磷酸化合物，然后經細胞激酶的作用成為三磷酸化合物，在已感染巨細胞病毒的細胞內其磷酸化較正常細胞更快。更昔洛韋可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細胞的DNA中，從而抑制DNA合成。其在體內廣泛分布于各種組織中，并可透過胎盤。腦脊液內濃度為同期血藥濃度的7％～67％；亦可進入眼內組織。分布容積(Vd)為0.74L/kg。蛋白結合率低，為1％～2％，在體內不代謝。成人靜脈滴注5mg/kg(1小時內)后的血藥峰濃度(Cmax)可達8.3～9mg/L，血消除半衰期(t1/2β)為2.5～3.6小時，腎功能減退者可延長至9～30小時。主要以原形經腎排出。
Ganciclovir是更昔洛韋的英文名，采用世界衛(wèi)生組織編訂的國際非專利藥名(INN)，根據藥典會《中國藥品通用名稱》將Ganciclovir譯為更昔洛韋。
其適應癥為1.適用于免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并發(fā)巨細胞病毒視網膜炎的誘導期和維持期治療。
2.亦可用于接受器官移植的患者預防巨細胞病毒感染及用于巨細胞病毒血清試驗陽性的艾滋病患者預防發(fā)生巨細胞病毒疾病。
由病毒感染而引起的多種疾病嚴重地危害人類健康和生命，據不完全統(tǒng)計，約60％流行傳染病是由病毒感染引起的，其中發(fā)病率高、危害大的主要為病毒性肝炎、艾滋病及由皰疹病毒引起的各種疾病。巨細胞病毒(CMV)是一種皰疹病毒，血清學檢查表明，巨細胞病毒感染極為廣泛，40～100％的成人有CMV抗體，且流行無季節(jié)性傾向。統(tǒng)計表明不同國家及不同經濟狀況的人群感染率不同，在亞洲和非洲有90％的人口受感染，而歐洲、澳洲、北美洲則較低。其中兩個年齡段的巨細胞病毒感染率較高，其一為嬰幼兒，有報導約有36～56％的嬰幼兒受到感染，感染的原因可能是經胎盤而先天感染，經產道受到分泌物感染，攝食母乳或在嬰兒室中交叉感染等。其二為性成熟期成人，此主要由異性或同性間的性行為而導致巨細胞病毒傳播，此外輸血也是發(fā)生巨細胞病毒感染的重要途徑之一，在成人中因器官移植而長期接受免疫抑制治療者或免疫缺陷者發(fā)病率更高，如腎移植者有90％在尿液中可查到病毒，或抗體明顯增高，而愛滋病患者則幾乎都有巨細胞病毒感染。
巨細胞病毒感染可引起人體多種疾病，如泌尿生殖系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)、肝臟、肺、血液循環(huán)系統(tǒng)的病變，并可能與惡性腫瘤的發(fā)生有關，如妊娠期間宮內胎兒感染容易發(fā)生自然流產和死胎或早產；新生兒感染者中約有15～33％有臨床癥狀，其中至少有5～10％的有神經系統(tǒng)損傷，即每1000個嬰兒就可能有10個癡呆兒出現(xiàn)，另外嬰幼兒肝炎的病原中以巨細胞病毒感染占第一位，其次才是乙型肝炎病毒，其它還有肝脾腫大、黃疸、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、小頭畸形、視力聽力障礙等臨床癥狀。健康成人發(fā)生巨細胞病毒感染時多無明顯癥狀，部分患者可有與傳染單核細胞增多癥相似的表現(xiàn)，如低熱、乏力、咽痛、淋巴結腫大、關節(jié)肌肉酸痛、多發(fā)性神經炎、脾腫大等；器官移植者感染CMV后易引起肺炎、心肌炎及消化道病變，免疫缺陷者感染CMV后極易引起視網膜病變，內臟損害等并發(fā)癥，且極易導致患者失明、死亡。可見由CMV引起的社會危害相當嚴重，開發(fā)高效、低毒、價廉的治療藥具有十分重要的社會意義和經濟效益。
目前臨床上用于治療巨細胞病毒感染的藥物主要有膦甲酸鈉、阿昔洛韋。臨床研究結果顯示，與膦甲酸鈉、阿昔洛韋相比，更昔洛韋具有療效高、耐藥性好、抗病毒譜寬等優(yōu)點。
更昔洛韋及更昔洛韋鈉是由美國Syntex公司研制開發(fā)的環(huán)核苷類抗病毒藥，于1988年首次在英國上市，1989年7月被美國FDA批準，其后在世界大多數(shù)國家應用于臨床。上市原料有更昔洛韋和更昔洛韋鈉，上市的制劑有更昔洛韋膠囊(250mg、500mg)，更昔洛韋鈉注射劑(546mg/10ml，相當于更昔洛韋500mg)，更昔洛韋眼內植埋劑及眼用凝膠。國內湖北醫(yī)藥工業(yè)研究院與湖北科益藥業(yè)有限公司于1995年獨家開發(fā)并生產更昔洛韋及注射用更昔洛韋(500mg、250mg/支)。與此同時日本Syntex公司的更昔洛韋注射劑也于1995年獲國家行政保護。未見有關更昔洛韋鈉及其制劑在國內上市的報道。
更昔洛韋及其制劑作為抗病毒藥最早由美國Syntex公司申請并于1982年獲得美國專利(US4355032)，其后相繼在歐洲、日本等國家與地區(qū)注冊，并獲專利保護。1995年日本Syntex公司的更昔洛韋注射劑獲國家行政保護，并將于2003年4月到期。未見有關更昔洛韋鈉及其制劑在中國申請專利的文獻報道。
更昔洛韋(ganciclovir)1988年首次在英國上市，至今已有靜脈注射液、膠囊、眼內植入劑和眼膏劑等多種劑型被批準用于臨床應用。實踐表明更昔洛韋不失為一種治療病毒性疾病的比較好的藥物，值得臨床進一步推廣。
相對于普通片劑來說，分散片吸收快，生物利用度高，不良反應小，并且服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后單獨服用或與果汁、牛奶同服，尤其適合老、幼和吞服固體困難的患者。
分散片是在水中能夠迅速崩解均勻分散的一種片劑，其與普通片相比具有以下優(yōu)點分散狀態(tài)佳、崩解時間短、藥物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其適合老人、中風患者及吞服困難的患者服用；與泡騰片、凍干速溶片相比，分散片的生產工藝與普通片劑相同，不需要泡騰崩解劑不需要控制室溫和相對濕度，不需要真空冷凍干燥和特殊包裝，生產成本低。
與滴丸相比，分散片與滴丸同為速效制劑，但分散片服用方式多樣，崩解更快，生物利用度高，生產設備與普通片劑相同，不需要更新添加設備。
與口服液相比，分散片在體外崩解，具有口服液吸收快的優(yōu)點，同時具有生產、攜帶、運輸方便及穩(wěn)定的優(yōu)點。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種更昔洛韋分散片。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種更昔洛韋分散片的制備方法。
所述的更昔洛韋分散片含有40-80％的更昔洛韋，優(yōu)選含有50-65％的更昔洛韋，其余為輔料。
壓片方法為現(xiàn)有技術中壓片的方法。
所述的輔料可以是賦形劑、崩解劑、表面活性劑、粘結劑、矯味劑、潤滑劑中的部分或全部。
賦形劑可以是乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、β-環(huán)糊精中的一種或任意兩種或兩種以上的組合。
崩解劑可以是羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或任意兩種或兩種以上的組合。
表面活性劑可以是吐溫-80、溴化十六烷基三甲銨、硬脂醇磺酸酯中的一種或任意兩種或兩種以上的組合。
潤滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠(SiO2)中的一種或任意兩種或兩種以上的組合。
矯味劑可以是甜菊素、乳糖、木糖醇或甘草甜素中的一種或任意兩、三、四種的組合。
本發(fā)明更昔洛韋分散片優(yōu)選含有以下重量份的組分更昔洛韋 250-500低取代羥丙基纖維素80-160微晶纖維素70-140吐溫-80 5-10微粉硅膠 2-4硬脂酸鎂 3-6所述的重量份可以是g、Kg、斤、兩等計量單位。上述優(yōu)選組分中還可以含有藥劑學上適量的3％聚維酮K30(溶劑為50％乙醇溶液)。
本發(fā)明更昔洛韋分散片的制備方法除吐溫-80外的主、輔料均過100目篩備用；將更昔洛韋、微晶纖維素與半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，為混合物A；取吐溫-80加入到3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均勻后，加入到混合物A中制備軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于60℃烘箱烘干；干顆粒24目篩整粒后，加入余量的低取代羥丙基纖維素和二氧化硅、硬酯酸鎂，混合均勻；測定顆粒含藥量，計算片重，壓片，即得。
根據中國藥典2000版，分散片的參數(shù)如下分散均勻性取分散片兩片，置于100mL水中振搖，在20℃±1℃水中，三分鐘應全部崩解并通過2號篩。
溶出度檢驗按照中國藥典2000版二部附錄XC第二法測定溶出度。
本發(fā)明分散片在按照上述標準進行測試時，所得結果均優(yōu)于現(xiàn)有分散片產品。
圖1是本發(fā)明方法的工藝流程圖。
圖2是三組更昔洛韋分散片溶出度曲線。
圖3有關物質檢查鳥嘌呤對照圖譜(0天)圖4有關物質檢查0.5％對照圖譜(0天)圖5有關物質檢查圖譜(，0天)圖6有關物質檢查鳥嘌呤對照圖譜(5天)圖7有關物質檢查0.5％對照圖譜(60℃，5天)圖8有關物質檢查圖譜(60℃，5天)圖9有關物質檢查0.5％對照圖譜(40℃，5天)圖10有關物質檢查圖譜(40℃，5天)圖11有關物質檢查0.5％對照圖譜(RH92.5％，5天)圖12有關物質檢查圖譜(RH92.5％，5天)圖13有關物質檢查0.5％對照圖譜(RH75％，5天)圖14有關物質檢查圖譜(RH75％，5天)圖15有關物質檢查0.5％對照圖譜(光照，5天)圖16有關物質檢查圖譜(光照，5天)圖17有關物質檢查鳥嘌呤對照圖譜(10天)圖18有關物質檢查0.5％對照圖譜(60℃，10天)圖19有關物質檢查圖譜(60℃，10天)圖20有關物質檢查0.5％對照圖譜(40℃，10天)圖21有關物質檢查圖譜(40℃，10天)圖22有關物質檢查0.5％對照圖譜(RH92.5％，10天)圖23有關物質檢查圖譜(RH92.5％，10天)圖24有關物質檢查0.5％對照圖譜(RH75％，10天)圖25有關物質檢查圖譜(RH75％，10天)圖26有關物質檢查0.5％對照圖譜(光照，10天)圖27有關物質檢查圖譜(光照，10天)具體實施方式
實施例1
取原料更昔洛韋250g、低取代羥丙基纖維素80g、微晶纖維素70g、5g吐溫-80、二氧化硅2g、硬酯酸鎂3g，按照以下步驟進行制備除吐溫-80外的主、輔料均過100目篩備用；將更昔洛韋、微晶纖維素與半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，為混合物A；取吐溫-80加入到3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均勻后，加入到混合物A中制備軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于60℃烘箱烘干；干顆粒24目篩整粒后，加入余量的低取代羥丙基纖維素和二氧化硅、硬酯酸鎂，混合均勻；測定顆粒含藥量，計算片重，壓片，制成1000片，即得。
本實施例產品的分散均勻性取兩片，置于100mL水中振搖，在20℃水中，2分鐘15秒全部崩解并通過2號篩。
實施例2取原料更昔洛韋250g、低取代羥丙基纖維素160g、微晶纖維素70g、5g吐溫-80、微粉硅膠4g、硬酯酸鎂3g，按照以下步驟進行制備除吐溫-80外的主、輔料均過100目篩備用；將更昔洛韋、微晶纖維素與半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，為混合物A；取吐溫-80加入到3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均勻后，加入到混合物A中制備軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于60℃烘箱烘干；干顆粒24目篩整粒后，加入余量的低取代羥丙基纖維素和二氧化硅、硬酯酸鎂，混合均勻；測定顆粒含藥量，計算片重，壓片，制成1000片，即得。
本實施例產品的分散均勻性取兩片，置于100mL水中振搖，在20℃水中，2分鐘2秒全部崩解并通過2號篩。
實施例3取原料更昔洛韋300g、低取代羥丙基纖維素120g、微晶纖維素100g、7g吐溫-80、微粉硅膠3g、硬酯酸鎂6g，按照以下步驟進行制備除吐溫-80外的主、輔料均過100目篩備用；將更昔洛韋、微晶纖維素與半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，為混合物A；取吐溫-80加入到3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均勻后，加入到混合物A中制備軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于60℃烘箱烘干；干顆粒24目篩整粒后，加入余量的低取代羥丙基纖維素和二氧化硅、硬酯酸鎂，混合均勻；測定顆粒含藥量，計算片重，壓片即得。
本實施例產品的分散均勻性取兩片，置于100mL水中振搖，在20℃水中，1分鐘55秒全部崩解并通過2號篩。
實施例4
取原料更昔洛韋350g、低取代羥丙基纖維素100g、微晶纖維素120g、10g吐溫-80、微粉硅膠2g、硬酯酸鎂3g，按照以下步驟進行制備除吐溫-80外的主、輔料均過100目篩備用；將更昔洛韋、微晶纖維素與半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，為混合物A；取吐溫-80加入到3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均勻后，加入到混合物A中制備軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于60℃烘箱烘干；干顆粒24目篩整粒后，加入余量的低取代羥丙基纖維素和二氧化硅、硬酯酸鎂，混合均勻；測定顆粒含藥量，計算片重，壓片即得。
本實施例產品的分散均勻性取兩片，置于100mL水中振搖，在20℃水中，2分鐘35秒全部崩解并通過2號篩。
實施例5取原料更昔洛韋400g、低取代羥丙基纖維素140g、微晶纖維素80g、9g吐溫-80、微粉硅膠2g、硬酯酸鎂3g，按照以下步驟進行制備除吐溫-80外的主、輔料均過100目篩備用；將更昔洛韋、微晶纖維素與半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，為混合物A；取吐溫-80加入到3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均勻后，加入到混合物A中制備軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于60℃烘箱烘干；干顆粒24目篩整粒后，加入余量的低取代羥丙基纖維素和二氧化硅、硬酯酸鎂，混合均勻；測定顆粒含藥量，計算片重，壓片即得。
本實施例產品的分散均勻性取兩片，置于100mL水中振搖，在20℃水中，2分鐘15秒全部崩解并通過2號篩。
實施例6取原料更昔洛韋450g、低取代羥丙基纖維素80g、微晶纖維素100g、8g吐溫-80、微粉硅膠3g、硬酯酸鎂4g，按照以下步驟進行制備除吐溫-80外的主、輔料均過100目篩備用；將更昔洛韋、微晶纖維素與半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，為混合物A；取吐溫-80加入到3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均勻后，加入到混合物A中制備軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于60℃烘箱烘干；干顆粒24目篩整粒后，加入余量的低取代羥丙基纖維素和二氧化硅、硬酯酸鎂，混合均勻；測定顆粒含藥量，計算片重，壓片即得。
本實施例產品的分散均勻性取兩片，置于100mL水中振搖，在20℃水中，2分鐘全部崩解并通過2號篩。
實施例7
取原料更昔洛韋500g、低取代羥丙基纖維素90g、微晶纖維素90g、6g吐溫-80、微粉硅膠4g、硬酯酸鎂5g，按照以下步驟進行制備除吐溫-80外的主、輔料均過100目篩備用；將更昔洛韋、微晶纖維素與半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，為混合物A；取吐溫-80加入到3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均勻后，加入到混合物A中制備軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于60℃烘箱烘干；干顆粒24目篩整粒后，加入余量的低取代羥丙基纖維素和二氧化硅、硬酯酸鎂，混合均勻；測定顆粒含藥量，計算片重，壓片即得。
本實施例產品的分散均勻性取兩片，置于100mL水中振搖，在20℃水中，1分鐘30秒全部崩解并通過2號篩。
比較例1取實施例1的產品，分為3組，考察其流動性、外觀性狀及溶出度，結果見下表
三組更昔洛韋分散片溶出度曲線見圖2。
實驗例1本例為實施例1產品的穩(wěn)定性考察。
考察條件A.高溫試驗將樣品去除外包裝置玻璃皿中，分別在60℃、40℃烘箱內放置10天，于第5天和第10天取樣，按考察項目檢測，結果與第0天比較。
B.高濕度試驗將樣品除去外包裝置玻璃皿中，分別在25℃、相對濕度92.5％和25℃、相對濕度75％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按考察項目檢測，結果與第0天進行比較。
C.強光照射試驗將樣品除去外包裝，置玻璃皿上，在照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按考察項目進行檢測，并與0天數(shù)據進行比較?？疾旖Y果見下表，有關物質檢查、含量測定圖譜見圖3-圖27。
高溫(60℃)試驗結果
高溫(40℃)試驗結果
高濕(92.5％)試驗結果
高濕(75％)試驗結果
強光照射試驗結果
結論高溫試驗結果表明在60℃、40℃條件下放置10天，有關物質略有增加。其它指標無變化。
高濕度試驗結果表明經高濕度(相對濕度92.5％)試驗10天后，與0時結果比較，外觀性狀與0天相比有吸濕膨脹感，有關物質略有增加，其它指標無變化。在相對濕度75％條件下放置5天和10天，同樣有吸濕現(xiàn)象，各項指標無明顯變化。
強光照射試驗結果表明經強光照射(4500lx±500lx)10天，本品外觀性狀、溶出度、含量均無明顯變化，有關物質略增加。
權利要求
1.一種更昔洛韋分散片，其特征在于，所述的更昔洛韋分散片含有40-80％的更昔洛韋，其余為輔料。
2.根據權利要求1所述的更昔洛韋分散片，其特征在于，所述的更昔洛韋分散片含有50-65％的更昔洛韋。
3.根據權利要求1或2所述的更昔洛韋分散片，其特征在于，所述的輔料可以是賦形劑、崩解劑、表面活性劑、粘結劑、矯味劑、潤滑劑中的部分或全部。
4.根據權利要求1或2所述的更昔洛韋分散片，其特征在于，所述的賦形劑可以是乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、β-環(huán)糊精中的一種或任意兩種或兩種以上的組合。
5.根據權利要求1或2所述的更昔洛韋分散片，其特征在于，所述的崩解劑可以是羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或任意兩種或兩種以上的組合。
6.根據權利要求1或2所述的更昔洛韋分散片，其特征在于，所述的表面活性劑可以是吐溫-80、溴化十六烷基三甲銨、硬脂醇磺酸酯中的一種或任意兩種或兩種以上的組合。
7.根據權利要求1或2所述的更昔洛韋分散片，其特征在于，所述的潤滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或任意兩種或兩種以上的組合；所述的矯味劑可以是甜菊素、乳糖、木糖醇或甘草甜素中的一種或任意兩、三、四種的組合。
8.根據權利要求1或2所述的更昔洛韋分散片，其特征在于，所述的更昔洛韋分散片含有以下重量份的組分更昔洛韋250-500低取代羥丙基纖維素 80-160微晶纖維素 70-140吐溫-80 5-10微粉硅膠2-4硬脂酸鎂3-6上述優(yōu)選組分中還可以含有藥劑學上適量的3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)。
9.根據權利要求1或2所述的更昔洛韋分散片，其特征在于，所述的更昔洛韋分散片分散均勻性為取兩片，置于100mL水中振搖，在20℃水中，2.3分鐘全部崩解并通過2號篩。
10.一種更昔洛韋分散片的制備方法，其特征在于，所述的方法為除吐溫-80外的主、輔料均過100目篩備用；將更昔洛韋、微晶纖維素與半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，為混合物A；取吐溫-80加入到3％聚維酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均勻后，加入到混合物A中制備軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于60℃烘箱烘干；干顆粒24目篩整粒后，加入余量的低取代羥丙基纖維素和二氧化硅、硬酯酸鎂，混合均勻；測定顆粒含藥量，計算片重，壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種更昔洛韋分散片及其制備方法。所述的更昔洛韋分散片含有40－80％的更昔洛韋，優(yōu)選含有50－65％的更昔洛韋，其余為輔料。壓片方法為現(xiàn)有技術中壓片的方法。所述的輔料可以是賦形劑、崩解劑、表面活性劑、粘結劑、矯味劑、潤滑劑中的部分或全部。本發(fā)明更昔洛韋分散片分散狀態(tài)佳、崩解時間短、藥物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其適合老人、中風患者及吞服困難的患者服用。
文檔編號A61P27/00GK1813756SQ20051012751
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月5日 優(yōu)先權日2004年12月6日
發(fā)明者江永忠 申請人:江永忠