本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，尤其是一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物及其制備方法及應用。

背景技術：

把具有生物活性天然產(chǎn)物骨架拼接到具有生物活性其他天然產(chǎn)物骨架中在有機化學和醫(yī)藥化學中是極其重要的研究領域。(1)、雙吲哚或雙吡咯烷烴化合物是廣泛存在多重藥物活性分子中，具有消炎、抗腫瘤、抗氧化等生物活性。(2)、丹參酮來源于中國傳統(tǒng)中藥丹參的根,具有多重藥物活性,主要代表性活性成分包括:tanshinonei,tanshinoneiia,dihydrotanshinone,dihydrotanshinonei和cryptotanshinone。鑒于丹參酮骨架化合物和雙吲哚或雙吡咯類化合物具有多重生物活性。因此，把丹參酮骨架拼接到雙吲哚或雙吡咯類化合物中，合成一系列新的潛在多活性骨架的化合物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值(如附圖7和附圖8所示)。

特別強調(diào)的是，本發(fā)明所合成的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物，也是一種既含有丹參酮類骨架，也含有雙吲哚或雙吡咯類骨架。在自然界中，吲哚或吡咯生物堿屬于極其豐富的天然產(chǎn)物庫，但是自然界和人工合成的化合物中，沒有一例含有丹參酮類骨架的雙吲哚或雙吡咯生物堿骨架的拼接產(chǎn)物。因此，本發(fā)明合成一系列新的潛在多活性骨架的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是：提供一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物及其制備方法與應用，它是一類重要的醫(yī)藥中間體類似物和藥物分子類似物，對多靶點多用途藥物篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值，且其合成方法非常經(jīng)濟簡便。

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的：該化合物具有如通式(ⅰ)所示的結構：

式中，r為h時:1,2-位、3,4-位和5,6-位為雙鍵；r為甲基時：1,2-位、3,4-位和5,6-位都為飽和碳；ar為取代的吲哚或取代的吡咯。

2、根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于：通式(ⅰ)的結構類型分為以下四類：

式中，r¹為h或甲基；r²為h或甲氧基或鹵素；r³為h或鹵素；r⁴為h或鹵素；r⁵為甲基或芐基。

丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物的制備方法，將取代的吲哚或取代的吡咯與丹參酮按摩爾比為3:1的比例在極性溶劑中，加溫條件下反進行加成反應，獲得丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物。

所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙醚、dmso或dmf。

取代的吲哚或取代的吡咯與丹參酮在極性溶劑中加溫條件下反應，反應溫度為40-90℃,反應時間為5-40小時。

所述的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物在制備防治腫瘤疾病藥物的應用。

本發(fā)明的反應原理如下：

其中,r¹,r²,r³,r⁴,r⁵如上所述。

通過采用上述技術方案，以取代的吲哚或取代的吡咯與丹參酮按摩爾比為3:1的比例在極性溶劑乙腈中，加溫50℃條件下進行加成反應72小時，獲得丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯烷烴類化合物。該類骨架包含多重生物活性的丹參酮骨架和雙吲哚或雙吡咯烷烴類骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應用價值。本發(fā)明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在各種極性有機溶劑中進行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。

附圖說明

附圖1及附圖2為本發(fā)明的實施例1的化合物3a譜圖數(shù)據(jù)；

附圖3及附圖4為本發(fā)明的實施例1的化合物3b譜圖數(shù)據(jù)；

附圖5及附圖6為本發(fā)明的實施例1的化合物3c譜圖數(shù)據(jù)；

附圖7和附圖8為本發(fā)明的流程圖；

附圖9為本發(fā)明的實施例1的化合物3i的x衍射單晶圖。

具體實施方式

本發(fā)明的實施例1：在反應管中依次加入140.4mg吲哚(1.2mmol)，110.4mg丹參酮i(0.40mmol)，4.4mg對甲基苯磺酸(20mmol％)和5.0毫升乙腈溶液，50℃下反應72h，tlc檢測反應完畢后，旋干乙腈，直接上樣經(jīng)柱層析(洗脫劑：v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝4:1)純化得147.6mg化合物3a，淡黃色固體，熔點：214.1-216.1℃；產(chǎn)率75％。核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.15(s,3h),2.53(s,3h),6.76(s,2h),6.84-6.87(m,2h),7.01-7.04(m,2h),7.16-7.26(m,4h),7.35(d,j＝8.4hz,2h),7.66(s,1h),7.82(d,j＝8.8hz,1h),8.24(d,j＝8.8hz,1h),8.38(d,j＝8.4hz,1h),10.98(brs,1h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.9,55.1,112.3,112.4,118.1,119.1,120.9,121.6,122.7,122.8,124.0,126.0,126.5,126.8,127.1,128.9,130.3,131.4,132.1,132.2,135.3,137.5,142.7,146.0,199.6；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc34h24n2nao2[m+na]⁺:515.1735；found:515.1738.

化合物3b-3r的制備方法同化合物3a，投料比與化合物3a相同，可得到化合物3b-3r，反應產(chǎn)率見表1和表2，但需強調(diào)的是本發(fā)明的化合物不限于表1和表2所表示的內(nèi)容。

表1為一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物的化學結構

表2為一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物的化學結構

本實施例制備化合物3b:黃色固體，熔點：222.9-223.4℃，產(chǎn)率69％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.17(s,3h),2.52(s,3h),3.61(s,6h),6.78(s,2h),6.87-6.91(m,2h),7.06-7.10(m,2h),7.15-7.28(m,5h),7.35(d,j＝8.4hz,2h),7.81(d,j＝8.8hz1h),8.23(d,j＝8.8hz,1h),8.37(d,j＝8.4hz,1h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.7,19.9,32.9,55.0,110.6,111.4,118.1,119.3,121.1,121.7,122.6,122.8,124.0,126.6,126.7,126.8,127.2,128.9,130.1,130.3,131.5,132.1,132.3,135.3,137.9,142.8,145.9,199.5；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc36h28n2nao2[m+na]⁺:543.2048；found:543.2047.

本實施例制備化合物3c:黃色固體，熔點：>320.0℃，產(chǎn)率56％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.16(s,3h),2.54(s,3h),3.53(s,6h),6.64(s,2h),6.69-6.73(m,4h),7.18-7.28(m,4h),7.66(s,1h),7.81(d,j＝8.8hz,1h),8.24(d,j＝8.8hz,1h),8.43(d,j＝8.4hz,1h),10.83(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.9,55.0,55.8,103.2,111.1,111.7,113.0,122.9,123.0,126.6,127.0,130.2,132.1,132.7,142.7,146.1,153.2,199.5；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc36h28n2nao4[m+na]⁺:575.1947；found:575.1948.

本實施例制備化合物3d:黃色固體，熔點：>320.0℃，產(chǎn)率61％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.14(s,3h),2.53(s,3h),6.81(s,2h),7.13-7.20(m,3h),7.25-7.35(m,5h),7.68(s,1h),7.81(d,j＝8.8hz,1h),8.25(d,j＝9.2hz,1h),8.33(d,j＝8.4hz,1h),11.23(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.9,54.8,111.7,111.8,114.7,118.1,122.3,122.5,122.7,123.6,124.3,125.9,127.3,127.7,128.0,129.2,130.3,131.9,132.1,135.5,136.3,143.1,146.1,199.6；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc34h22br2n2nao2[m+na]⁺:670.9946；found:670.9947.

本實施例制備化合物3e:黃色固體，熔點：>320.0℃，產(chǎn)率51％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.15(s,3h),2.54(s,3h),6.71-6.74(m,4h),7.11-7.28(m,6h),7.65-7.66(m,1h),7.80-7.83(m,1h),8.24-8.28(m,1h),8.28-8.37(m,1h),11.05(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.9,55.0,98.4(d,jcf＝25.1hz),107.7(d,jcf＝23.5hz),112.5,118.1,121.7,121.8,122.4,122.7,123.2,123.8,126.4,126.6,127.2,129.0,130.3,131.6,132.1,132.2,135.4,137.3,137.5,142.8,146.0,159.2(d,jcf＝233.7hz),199.7；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc34h22f2n2nao2[m+na]⁺:551.1547；found:551.1549.

本實施例制備化合物3f:黃色固體，熔點：212.5-214.5℃，產(chǎn)率53％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.15(s,3h),2.54(s,3h),6.79(s,2h),6.88-6.91(m,2h),7.15-7.20(m,3h),7.24-7.28(m,1h),7.41(s,2h),7.67(s,1h),7.81(d,j＝8.8hz,1h),8.34(d,j＝8.8hz,1h),11.12(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.9,54.9,112.1,112.5,118.1,119.6,122.1,122.4,122.6,123.8,125.1,126.2,126.5,127.1,127.3,129.1,130.3,131.7,132.1,132.2,135.4,138.0,142.9,146.1,199.6；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc34h22cl2n2nao2[m+na]⁺:583.0956；found:583.0957.

本實施例制備化合物3g:黃色固體，熔點：176.5-178.0℃，產(chǎn)率50％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.16(s,3h),2.54(s,3h),6.77(s,2h),6.87-6.91(m,2h),7.12-7.20(m,5h),7.23-7.27(m,1h),7.69(s,1h),7.83(d,j＝8.8hz,1h),8.27(d,j＝8.8hz,1h),8.33(d,j＝8.8hz,1h),11.4(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.9,55.1,113.6,116.7,118.1,119.9,120.4,121.4,122.3,122.5,123.7,126.0,127.1,127.3,128.3,129.1,130.3,131.8,132.1,134.3,135.4,143.0,146.2,199.4；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc34h22cl2n2nao2[m+na]⁺:583.0956；found:583.0959.

本實施例制備化合物3h:黃色固體，熔點：>320.0℃，產(chǎn)率57％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.15(s,3h),2.52(s,3h),6.76(s,2h),6.82-6.86(m,2h),7.19-7.29(m,6h),7.82(d,j＝8.8hz,1h),8.25(d,j＝8.4hz,1h),8.31-8.34(m,1h),11.30(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.9,55.2,105.1,120.8,122.5,124.5,127.1,128.0,135.7,143.0,146.2,199.3；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc34h22br2n2nao2[m+na]⁺:670.9946；found:670.9950.

本實施例制備化合物3i:黃色固體，熔點：232.3-234.0℃，產(chǎn)率81％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.07(s,3h),1.14(s,6h),1.35-1.36(m,2h),1.43-1.45(m,2h),2.60(s,2h),6.65(d,j＝2.4hz,2h),6.81-6.84(m,2h),6.99-7.04(m,2h),7.10(d,j＝7.6hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.51(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),10.94(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.5,29.6,32.2,34.5,38.4,54.7,55.5,112.3,112.9,117.8,119.0,120.9,121.6,122.4,124.9,125.9,126.6,126.8,128.9,132.7,137.4,139.9,141.6,146.1,198.8；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc35h30n2nao2[m+na]⁺:533.2205；found:533.2207.

本實施例制備化合物3j:黃色固體，熔點：>320.0℃，產(chǎn)率75％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.10(s,6h),1.12(s,3h),1.37-1.39(m,2h),1.43-1.45(m,2h),2.69(s,2h),3.52(s,6h),6.57(s,2h),6.66(s,2h),6.70-6.73(m,2h),7.26(d,j＝8.4hz,2h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.52-7.57(m,2h),10.81(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.6,19.5,29.4,32.2,34.5,38.4,54.6,55.8,103.5,110.9,112.4,112.9,117.8,122.5,124.7,126.7,127.1,127.2,128.8,132.6,132.7,139.9,141.5,146.1,146.2,153.1,198.9；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc37h34n2nao4[m+na]⁺:593.2416；found:593.2417.

本實施例制備化合物3k:黃色固體，熔點：225.6-226.6℃，產(chǎn)率79％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.09(s,6h),1.13(s,3h),1.36-1.37(m,2h),1.42-1.44(m,2h),2.60(s,2h),6.67(s,2h),6.70-6.75(m,2h),7.07(s,2h),7.14(d,j＝10.0hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),7.52(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),11.03(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.4,29.6,32.1,34.5,38.3,54.6,55.4,98.2(d,jcf＝25.1hz),107.6(d,jcf＝25.4hz),113.1,117.9,121.8,121.9,122.2,123.3,124.5,126.6,128.9,132.8,137.3,137.4,140.0,141.7,146.1(d,jcf＝12.0hz),159.4(d,jcf＝233.5hz),198.9；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc35h28f2n2nao2[m+na]⁺:569.2017；found:569.2018.

本實施例制備化合物3l:黃色固體，熔點：239.6-241.3℃，產(chǎn)率59％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.07(s,3h),1.13(s,6h),1.36-1.38(m,2h),1.42-1.44(m,2h),2.58(s,2h),6.70(s,2h),6.86-6.90(m,2h),7.05-7.07(m,2h),7.40-7.44(m,3h),7.52(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),11.09(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.4,29.6,32.1,34.5,38.3,54.5,112.0,113.1,117.9,119.5,122.1,124.2,125.3,126.4,126.5,127.1,128.9,132.9,137.9,140.0,141.8,146.1,146.2,146.3,198.7；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc35h28cl2n2nao2[m+na]⁺:601.1426；found:601.1427.

本實施例制備化合物3m:黃色固體，熔點：240.7-243.0℃，產(chǎn)率65％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.08(s,6h),1.10(s,3h),1.32-1.34(m,2h),1.39-1.42(m,2h),2.57-2.59(m,2h),6.66-6.69(m,2h),6.78-6.83(m,2h),7.09-7.11(m,2h),7.27(d,j＝7.6hz,2h),7.43-7.45(m,1h),7.53-7.60(m,2h),11.28(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.4,29.6,32.1,34.5,38.3,54.8,105.1,114.2,118.0,120.5,120.7,122.1,124.0,124.4,126.4,127.0,128.2,128.8,133.0,135.7,140.1,141.9,146.3,146.4,198.5；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc35h28br2n2nao2[m+na]⁺:689.0415；found:689.0418.

本實施例制備化合物3n:黃色固體，熔點：190.6-192.4℃，產(chǎn)率71％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.08(s,3h),1.12(s,6h),1.34-1.36(m,2h),1.41-1.43(m,2h),2.57-2.59(m,2h),6.68(s,2h),6.84-6.89(m,2h),7.06(d,j＝7.6hz,2h),7.13(d,j＝7.6hz,2h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.54(s,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),11.39(brs,2h)；¹³cnmr(dmso-d6,100mhz)δ:8.5,19.4,29.6,32.1,34.5,38.3,54.6,114.2,116.6,118.0,120.0,120.3,121.4,122.1,124.1,126.4,127.0,128.4,128.8,133.0,134.2,140.0,141.9,146.2,146.4,198.6；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc35h28cl2n2nao2[m+na]⁺:601.1426；found:601.1426.

本實施例制備化合物3o:黃色固體，熔點：258.7-260.0℃，產(chǎn)率51％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.48(s,3h),2.65(s,3h),3.10(s,3h),3.47(s,3h),5.95-5.96(m,1h),6.04-6.06(m,1h),6.11-6.12(m,1h),6.32(s,1h),6.44(s,1h),6.61(s,1h),7.24-7.26(m,1h),7.35(s,1h),7.41-7.45(m,1h),7.78(d,j＝8.8hz,1h),8.18-8.20(m,1h),8.92(d,j＝8.8hz,1h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ:7.6,20.0,35.0,36.4,55.8,106.2,109.7,112.7,117.9,119.4,121.6,122.0,122.6,122.8,123.3,124.5,126.3,127.0,128.8,130.5,130.7,132.2,132.6,132.8,134.6,141.1,146.5,200.6；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc28h24n2nao2[m+na]⁺:443.1735；found:443.1738.

本實施例制備化合物3p:黃色固體，熔點：122.1-124.0℃，產(chǎn)率62％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.51(s,3h),2.67(s,3h),4.44(d,j＝14.4hz,1h),4.54(d,j＝14.8hz,1h),4.89(s,2h),6.03-6.04(m,1h),6.09-6.10(m,1h),6.17-6.18(m,1h),6.45-6.46(m,1h),6.52(s,2h),6.92-6.95(m,2h),6.98-7.01(m,2h),7.16-7.28(m,9h),7.41-7.45(m,1h),7.77(d,j＝8.8hz,1h),8.19(d,j＝8.8hz,1h),8.92(d,j＝8.8hz,1h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ:8.0,20.0,51.6,53.5,55.9,106.8,110.0,112.5,118.0,119.4,121.6,121.9,122.3,122.6,122.7,124.6,126.6,126.7,126.8,127.0,127.5,127.6,128.4,128.5,128.7,128.9,130.5,130.9,132.2,132.6,133.3,134.6,137.2,138.0,141.3,146.2,200.4；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc40h32n2nao2[m+na]⁺:595.2361；found:595.2360.

本實施例制備化合物3q:黃色固體，熔點：215.6-216.3℃，產(chǎn)率58％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.21(s,3h),1.29(s,3h),1.41(s,3h),1.56-1.62(m,3h),1.76-1.81(m,1h),2.72-2.78(m,1h),3.04(s,3h),3.20-3.28(m,1h),3.52(s,3h),5.82-5.84(m,1h),5.98-6.03(m,2h),6.25(s,1h),6.47-6.49(m,1h),6.56(s,1h),7.24(s,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ:7.6,19.8,29.9,32.0,32.2,34.5,35.0,36.5,38.5,55.2,106.0,109.7,112.5,117.6,119.8,121.5,121.8,122.1,123.1,124.1,126.8,129.0,132.0,133.3,140.2,140.9,146.0,146.6,199.5；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc29h30n2nao2[m+na]⁺:461.2205；found:461.2207.

本實施例制備化合物3r:黃色固體，熔點：95.2-96.9℃，產(chǎn)率72％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結果如下：¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.24(s,3h),1.32(s,3h),1.44-1.53(m,4h),1.61-1.63(m,2h),1.74-1.81(m,1h),2.71-2.76(m,1h),3.17-3.26(m,1h),4.41(d,j＝14.8hz,1h),4.50(d,j＝14.8hz,1h),4.95(s,2h),5.96-5.97(m,1h),6.07-6.11(m,2h),6.44-6.47(m,2h),6.58-6.59(m,1h),6.99-7.02(m,4h),7.17-7.30(m,7h),7.44(d,j＝8.4hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ:8.0,19.8,29.9,32.1,32.2,34.5,38.6,51.5,53.6,55.3,106.7,110.1,112.3,117.7,119.9,121.5,121.7,122.1,122.2,124.4,126.7,126.8,127.4,127.7,128.4,128.5,128.7,128.8,129.1,132.2,133.8,137.4,138.2,140.3,140.9,146.0,146.4,199.2；hrms(esi-tof)m/z:calcd.forc41h38n2nao2[m+na]⁺:613.2831；found:613.2834.

本發(fā)明的式(1)化合物具有重要的生物活性，體外對人前列腺(pc-3),人肺癌細胞(a549)以及人白血病細胞(k562)共三株腫瘤細胞的細胞毒性試驗表明：此類式(1)所示的結構的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物對腫瘤細胞生長具有抑制作用，有可能發(fā)展成為新的防治腫瘤藥物。但需強調(diào)的是本發(fā)明的化合物不限于人前列腺(pc-3),人肺癌細胞(a549)以及人白血病細胞(k562)表示的細胞毒性。

藥理實施例1：化合物3a,3b,3d,3e,3f,3g,3i,3j,3k,3l,3m,3n,3p和3r對pc-3細胞的細胞毒性

pc-3(人前列腺癌)細胞用rpmi-1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10％的胎牛血清，100u/ml青霉素及100u/ml的鏈霉素。細胞以每孔5000個細胞的濃度加入到96孔中，在37℃含5％co2潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。

細胞存活率的測定用改良mtt法。細胞經(jīng)過24小時的孵育后，分別將新配的化合物3a,3b,3d,3e,3f,3g,3i,3j,3k,3l,3m,3n,3p和3r的二甲基亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃度分別為5μmol/l,10μmol/l,20μmol/l,40μmol/l和80μmol/l。48小時后，每孔加入10μlmtt(5mg/ml)的磷酸鹽緩沖液，再繼續(xù)在37℃培養(yǎng)4小時后，離心5分鐘除去未轉化的mtt，每孔中加入150μl二甲基亞砜。以溶解還原的mtt晶體甲臜(formazan)，用酶標儀在490nm波長測定od值。其中化合物3a,3b,3d,3e,3f,3g,3i,3j,3k,3l,3m,3n,3p和3r對pc-3細胞半抑制濃度ic50由spss軟件(19版本)分析得到?；衔?a對pc-3腫瘤細胞的ic50為43.6μmol/l；化合物3d對pc-3腫瘤細胞的ic50為39.8μmol/l；化合物3e對pc-3腫瘤細胞的ic50為54.2μmol/l；化合物3f對pc-3腫瘤細胞的ic50為76.7μmol/l；化合物3i對pc-3腫瘤細胞的ic50為52.2μmol/l；化合物3j對pc-3腫瘤細胞的ic50為78.2μmol/l；化合物3k對pc-3腫瘤細胞的ic50為45.1μmol/l；化合物3l對pc-3腫瘤細胞的ic50為69.9μmol/l；化合物3m對pc-3腫瘤細胞的ic50為48.5μmol/l；化合物3n對pc-3腫瘤細胞的ic50為37.7μmol/l；化合物3r對pc-3腫瘤細胞的ic50為45.1μmol/l；而陽性對照順鉑對pc-3腫瘤細胞的ic50為26.5μmol/l。

實驗結論：pc-3細胞是測試化合物對腫瘤細胞的細胞毒性的有效工具和評價指標。本實驗表明此類式(1)所示的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物對pc-3細胞具有較強的細胞毒性，和腫瘤治療一線用藥順鉑同一數(shù)量級，有可能發(fā)展成新的具有抗腫瘤作用的藥物。

藥理實施例2：化合物3a,3b,3d,3e,3f,3g,3i,3k,3l,3m,3n和3r對a549細胞的細胞毒性

a549(人非小細胞肺癌肺癌)用dmem培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10％的胎牛血清，100u/ml的青霉素和100u/ml鏈霉素。細胞以每孔4000個細胞的濃度加入到96孔中，在37℃含5％co2潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。

細胞存活率的測定用改良mtt法。具體方法如藥理實施例1?；衔?a對a549腫瘤細胞的ic50為23.7μmol/l；化合物3b對a549腫瘤細胞的ic50為77.6μmol/l；化合物3d對a549腫瘤細胞的ic50為69.9μmol/l；化合物3e對a549腫瘤細胞的ic50為45.6μmol/l；化合物3f對a549腫瘤細胞的ic50為39.1μmol/l；化合物3g對a549腫瘤細胞的ic50為43.6μmol/l；化合物3i對a549腫瘤細胞的ic50為50.8μmol/l；化合物3k對a549腫瘤細胞的ic50為21.1μmol/l；化合物3l對a549腫瘤細胞的ic50為62.3μmol/l；化合物3m對a549腫瘤細胞的ic50為27.0μmol/l；化合物3r對a549腫瘤細胞的ic50為19.1μmol/l；化合物3n對a549腫瘤細胞的ic50為65.9μmol/l；而陽性對照順鉑對a549腫瘤細胞的ic50為22.4μmol/l。

實驗結論：a549細胞是測試化合物對腫瘤細胞的細胞毒性的有效工具和評價指標。本實驗表明此類式(1)所示的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物對a549細胞具有較強的細胞毒性，和腫瘤治療一線用藥順鉑同一數(shù)量級，有可能發(fā)展成新的具有抗腫瘤作用的藥物。

藥理實施例3：化合物化合物3a,3b,3d,3e,3f,3i,3k,3m,3n,3p和3r對k562細胞的細胞毒性

k562(人慢性髓系白血病細胞)用rpmi-1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10％的胎牛血清，100u/ml的青霉素和100u/ml鏈霉素。細胞以每孔5000個細胞的濃度加入到96孔中，在37℃含5％co2潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。

細胞存活率的測定用改良mtt法。具體方法如藥理實施例1?；衔?a對k562腫瘤細胞的ic50為23.5μmol/l；化合物3b對k562腫瘤細胞的ic50為72.6μmol/l；化合物3d對k562腫瘤細胞的ic50為34.9μmol/l；化合物3e對k562腫瘤細胞的ic50為45.6μmol/l；化合物3f對k562腫瘤細胞的ic50為35.2μmol/l；化合物3i對k562腫瘤細胞的ic50為65.7μmol/l；化合物3k對k562腫瘤細胞的ic50為45.6μmol/l；化合物3m對k562腫瘤細胞的ic50為55.1μmol/l；化合物3n對k562腫瘤細胞的ic50為21.0μmol/l；化合物3p對k562腫瘤細胞的ic50為57.2μmol/l；化合物3r對k562腫瘤細胞的ic50為21.3μmol/l；而陽性對照順鉑對k562腫瘤細胞的ic50為22.4μmol/l。

實驗結論：k562細胞是測試化合物對腫瘤細胞的細胞毒性的有效工具和評價指標。本實驗表明此類式(1)所示的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物對k562細胞具有較強的細胞毒性，和腫瘤治療一線用藥順鉑同一數(shù)量級，有可能發(fā)展成新的具有抗腫瘤作用的藥物。

從以上藥理實施例中我們可以看出這些化合物對這三株腫瘤細胞都顯示有一定的細胞毒性?？梢娺@些化合物具有開發(fā)成為抗腫瘤藥物的潛力，值得繼續(xù)深入研究下去。