一種丹參新酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種丹參新酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，丹參新酮為式I結(jié)構(gòu)。丹參新酮作為STAT3的抑制劑，其具有抑制STAT3異常激活的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)可以增強(qiáng)細(xì)胞毒藥物的敏感性和抑制腫瘤血管形成。本發(fā)明式I結(jié)構(gòu)的丹參新酮通過抑制STAT3激酶Tyr705磷酸化水平達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、化療藥物增敏和抑制新生血管形成的功效。丹參新酮在低毒或無(wú)毒濃度與低毒或無(wú)毒濃度的阿霉素聯(lián)用以及丹參新酮和低毒或無(wú)毒濃度的順鉑聯(lián)合應(yīng)用能顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖。式I結(jié)構(gòu)的丹參新酮上述功效對(duì)預(yù)防腫瘤和治療腫瘤都具有積極的意義。
【專利說明】一種丹參新酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及丹參新酮的應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種丹參新酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤及其并發(fā)癥嚴(yán)重威脅人類生命健康，且其發(fā)病率呈逐年快速上升的趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2000年全世界新發(fā)惡性腫瘤患者近1000萬(wàn)例，其發(fā)病率僅次于心腦血管疾病?，F(xiàn)階段腫瘤治療手段包括外科手術(shù)治療、化學(xué)療法、放射治療等。目前首選的治療手段為手術(shù)切除，但手術(shù)切除僅適用于少部分早期局限性腫瘤患者，且術(shù)后常伴有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，化療是現(xiàn)階段最常用的腫瘤治療方法，常規(guī)的化療藥物如阿霉素、順鉬、5-氟尿嘧啶等，存在毒副作用大、患者的耐受性差、易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)等問題。近年來(lái)研發(fā)的新型分子靶向藥物如鹽酸厄洛替尼、吉非替尼、PI3K抑制劑，存在易耐藥、價(jià)格貴等問題。因此，研究新的治療藥物或新的化療配伍以提高腫瘤患者生存期及改善患者的生存質(zhì)量具有非常重要的意義。
[0003]信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3 (Signal Transducer and Activator ofTransCription3，簡(jiǎn)稱STAT3)與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移侵襲、腫瘤新生血管生成、化療抗性密切相關(guān)。大量研究表明，肺癌、胃癌、頭頸部癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和其它血液系統(tǒng)惡性腫瘤中STAT3異常激活。STAT3結(jié)構(gòu)域包括N-端的四聚體和亮氨酸拉鏈、SNA結(jié)合域和羧基端的SH2激活區(qū)。STAT3蛋白通過SH2結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合形成二聚體，迅速移位至核內(nèi)，與特異的DNA啟動(dòng)子序列結(jié)合，啟 動(dòng)相應(yīng)的基因如抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-Xl、Mcl-1、Xiap和survivin、細(xì)胞周期調(diào)控基因cyclin Dl和c_myc、血管生成因子VEGF、基質(zhì)金屬酶mmp2/9的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活、凋亡抗性、腫瘤新生血管形成及轉(zhuǎn)移侵襲。因此，STAT3在腫瘤發(fā)生、化療耐藥、轉(zhuǎn)移侵襲等方面發(fā)揮重要的調(diào)控作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，抑制STAT3酪氨酸Tyr705水平可阻斷腫瘤細(xì)胞異?；罨腟TAT3信號(hào)通路，進(jìn)而促腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成和轉(zhuǎn)移侵襲，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮增效減毒的功效。因此，研制新型STAT抑制劑有望為腫瘤治療提供新的方法和新的途徑。
[0004]丹參始載于漢代的《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有活血祛淤和涼血消癰等功效。丹參新酮是從丹參中提取的二萜菲醌類化合物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參新酮具有抗氧化(J AgricFood Chem.2002Mar27; 50 (7): 1845-51 )、抗焦慮(Phytomedicine.2013Febl5; 20 (3-4): 367-74.)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖(Mol Cancer Ther.2008Jan; 7 (I): 152-61.)和減少酒精體內(nèi)攝入(Alcohol Clin Exp Res.2006May; 30 (5): 754-62.)的功效。但迄今尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道丹參新酮具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、化療藥物增敏和抑制新生血管形成的功效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供了一種丹參新酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，丹參新酮作為STAT3的抑制劑，其具有抑制STAT3異常激活的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)可以增強(qiáng)細(xì)胞毒藥物的敏感性和抑制腫瘤血管形成。
[0006]一種丹參新酮，為式I結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.一種丹參新酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的丹參新酮為式I結(jié)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤為肺癌、胃癌、骨髓癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、鼻咽癌或者白血病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物的有效成分組合物，由式I結(jié)構(gòu)的丹參新酮和阿霉素組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物的有效成分組合物，由以下摩爾比的組分組成: 式I結(jié)構(gòu)的丹參新酮7.5~10; 阿霉素4.5 X 10-4 ~9.2X10'
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物的有效成分組合物，由式I結(jié)構(gòu)的丹參新酮和順鉬組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物的有效成分組合物，由以下摩爾比的組分組成: 式I結(jié)構(gòu)的丹參新酮7.5~10;順鉬6~8。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的丹參新酮的制備包括: 1)丹參藥材用乙醇水溶液提取，得到乙醇提取物，將乙醇提取物用石油醚、二氯甲烷、正丁醇依次萃取，分別得到石油醚層、二氯甲烷層、正丁醇層； 2)將二氯甲烷層用硅膠柱層析法分離，采用石油醚和乙酸乙酯體系進(jìn)行梯度洗脫，將石油醚和乙酸乙酯體積比7~9:1的洗脫部分用反相液相色譜進(jìn)行分離，得到式I結(jié)構(gòu)的丹參新酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，步驟I)中，所述的丹參藥材與乙醇水溶液的重量比為1:5~11，所述的乙醇水溶液中乙醇的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為92%~98%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，步驟2)中，所述的硅膠柱層析法具體包括:先將二氯甲烷層溶于乙酸乙酯，再加層析硅膠拌樣，得到拌樣，用層析硅膠濕法裝柱，向柱子中加入拌樣，然后采用石油醚和乙酸乙酯體系進(jìn)行梯度洗脫。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，步驟2)中，所述的反相液相色譜的條件為:采用乙腈和水作為洗脫體系，洗脫條件:0-60min，乙腈的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為50%_93%，洗脫46-47min得到式I結(jié)構(gòu)的丹參新酮。
【文檔編號(hào)】A61P35/02GK103845314SQ201410050104
【公開日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2014年2月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月13日
【發(fā)明者】陳喆, 許冠華, 馬忠俊 申請(qǐng)人:浙江省中醫(yī)院