本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種鹽酸厄洛替尼的合成方法。

背景技術(shù)：

鹽酸厄洛替尼(erlotinibhydrochloride)，商品名特羅凱，是由羅氏、奧西生物制藥公司及基因泰克制藥公司共同開發(fā)的一種表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，目前臨床上主要用于局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療?，F(xiàn)有技術(shù)制備鹽酸厄洛替尼的生產(chǎn)成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸厄洛替尼的合成方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問(wèn)題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種鹽酸厄洛替尼的合成方法，包括以下步驟：

(1)第一工段：由香蘭素和鹽酸羥胺制備3-甲氧基-4-羥基苯甲腈

在反應(yīng)釜r0101中先分別加入香蘭素、鹽酸羥胺，攪拌下加入溶劑dmf將原料溶解，通入高壓蒸汽s601001給反應(yīng)釜r0101加熱，原料在反應(yīng)釜r0101中攪拌回流反應(yīng)2h，在檢測(cè)口01001檢測(cè)物料成分，反應(yīng)釜停止加熱反應(yīng)；然后向反應(yīng)釜r0101中通入冷凝水cws01002，待反應(yīng)液溫度降至80-90℃，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜c0101，并在結(jié)晶釜c0101中加入工業(yè)用水pw01002，攪拌結(jié)晶完全后，將反應(yīng)物料經(jīng)物料泵p0101轉(zhuǎn)移至過(guò)濾器f0101，過(guò)濾后得到的濾餅經(jīng)純水pw01003洗滌，濾液進(jìn)入廢水回收罐v0101，將濾餅轉(zhuǎn)移至干燥器d0101進(jìn)行干燥即得到產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基苯甲腈，將3-甲氧基-4-羥基苯甲腈轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜r0201中；

第一工段的反應(yīng)方程式：

(2)第二工段：3,4-二羥基苯甲腈的合成

在反應(yīng)釜r0201中加入乙酸乙酯，將第一工段合成的3-甲氧基-4-羥基苯甲腈在充分?jǐn)嚢柘峦耆芙猓瑢⒎磻?yīng)釜r0201降溫至0℃，再分別加入無(wú)水三氯化鋁、吡啶和teba，待原料充分溶解后，升溫至65℃，繼續(xù)反應(yīng)9h后，由取樣口02001取樣，原料反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)；然后加入濃鹽酸，邊攪拌邊調(diào)節(jié)ph為2，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0201進(jìn)入萃取釜r0202a，通入適量乙酸乙酯至萃取釜r0202a，充分?jǐn)嚢?0min后，靜置1h，分層，下層液經(jīng)物料泵p0202進(jìn)入到萃取釜r0202b，上層有機(jī)層進(jìn)入真空干燥器d0201；在萃取釜r0202b中通入適量乙酸乙酯，充分?jǐn)嚢?0min，靜置1h，分層，下層液經(jīng)物料泵p0203進(jìn)入到萃取釜r0202a，上層有機(jī)層進(jìn)入真空干燥器d0201；循環(huán)萃取若干次，取樣口02002或者取樣口02003取樣檢測(cè)合格后，停止萃取操作；進(jìn)入到真空干燥器d0201的物料，經(jīng)真空干燥進(jìn)行溶劑乙酸乙酯回收，回收的乙酸乙酯進(jìn)入到乙酸乙酯回收罐v02001，回收的乙酸乙酯可經(jīng)物料泵p0204再次進(jìn)入萃取釜r0202a參與萃取操作，回收乙酸乙酯后即得產(chǎn)物3,4-二羥基苯甲腈，產(chǎn)物3,4-二羥基苯甲腈從真空干燥器d0201出來(lái)；

第二工段的反應(yīng)方程式：

(3)第三工段：3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈的合成

從真空干燥器d0201出來(lái)的3,4-二羥基苯甲腈進(jìn)入反應(yīng)釜r0301中，通入溶劑丙酮，充分?jǐn)嚢柘聦⒃?,4-二羥基苯甲腈溶解，再依次加入碘化鉀和無(wú)水碳酸鉀，升溫回流反應(yīng)9h后，由取樣口03001取樣分析，原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0301進(jìn)入過(guò)濾器f0301，除去固體無(wú)水碳酸鉀，濾液進(jìn)入真空干燥器d0301，經(jīng)真空干燥進(jìn)行溶劑丙酮回收，回收的丙酮進(jìn)入丙酮回收罐v0301，丙酮回收后得到產(chǎn)物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈，產(chǎn)物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈從真空干燥器d0301出來(lái)；

第三工段的反應(yīng)方程式：

(4)第四工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈的合成

從真空干燥器d0301出來(lái)的3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈進(jìn)入反應(yīng)釜r0401中，攪拌下通入適量冰乙酸，待3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈在室溫下充分溶解后，反應(yīng)釜r0401的夾套通入冷鹽水，維持反應(yīng)液為5℃，然后緩慢滴加濃硝酸，待濃硝酸滴加完畢，反應(yīng)釜升溫至55℃下進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)5-6小時(shí)后，取樣口04001取樣分析合格后，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0401送入攪拌釜r0402，一邊攪拌一邊通入工藝水，析出大量固體產(chǎn)物，固液混合物經(jīng)泵p0402送入過(guò)濾器f0401，濾液進(jìn)入酸性廢水回收罐v0401，濾餅用工藝水洗滌，取樣口04002取水樣檢測(cè)ph達(dá)到要求即可停止濾餅洗滌；濾餅由上出口進(jìn)入真空干燥器d0401，干燥完畢后即得產(chǎn)物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈；

第四工段的反應(yīng)方程式：

(5)第五工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈鹽酸鹽的合成

從真空干燥器d0401出來(lái)的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈進(jìn)入加氫還原反應(yīng)釜r0501，再加入適量催化劑pd/c，一邊攪拌一邊通入溶劑無(wú)水乙醇，室溫下攪拌30min，對(duì)加氫還原反應(yīng)釜r0501進(jìn)行抽真空操作，再通入氫氣，維持反應(yīng)釜壓力50psi，室溫下攪拌反應(yīng)2h，在取樣口05001處取樣檢測(cè)合格后，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0501送入過(guò)濾器f0501，除去催化劑pd/c，濾液進(jìn)入成鹽反應(yīng)釜r0502，一邊攪拌一邊滴加濃鹽酸，取樣口05002取樣分析合格后，停止滴加濃鹽酸，將反應(yīng)釜r0502抽真空后升溫，減壓蒸除溶劑無(wú)水乙醇，溶劑無(wú)水乙醇進(jìn)入無(wú)水乙醇回收罐v0501，固體產(chǎn)物即為產(chǎn)物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈鹽酸鹽；

第五工段的反應(yīng)方程式：

(6)第六工段：鹽酸厄洛替尼的合成

來(lái)自第五工段的產(chǎn)物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈鹽酸鹽進(jìn)入反應(yīng)釜r0601，加入過(guò)量dmf-dma，室溫?cái)嚢柘聦⒃先芙?，升溫回流反?yīng)3h，取樣口06001取樣分析合格后，減壓蒸除未反應(yīng)的dmf-dma，未反應(yīng)的dmf-dma進(jìn)入dmf-dma回收罐v0601，固體產(chǎn)物(e)-nˊ-(2-氰基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基-n,n-二甲基甲脒進(jìn)入反應(yīng)釜r0602；在反應(yīng)釜r0602中加入原料間氨基苯乙炔及溶劑(催化劑)冰乙酸，攪拌溶解后，回流反應(yīng)2h，取樣口06002取樣分析合格后，減壓蒸除大部分乙酸，乙酸進(jìn)入乙酸回收罐v06002，然后攪拌下向反應(yīng)釜r0602中通入適量冰水，再通入乙酸乙酯，攪拌一段時(shí)間后，用氨水調(diào)節(jié)ph值為8-9，有大量固體析出，固液混合物經(jīng)物料泵p0601送入過(guò)濾器f0601，濾餅用冰水洗滌多次，廢水進(jìn)入廢水回收罐v0603，濾餅進(jìn)入干燥器d0601，干燥后得到厄洛替尼；干燥器d0601出來(lái)的厄洛替尼產(chǎn)品進(jìn)入反應(yīng)釜r0603，攪拌下通入甲醇，讓厄洛替尼懸浮于甲醇中，反應(yīng)釜降溫至20℃，再滴加濃鹽酸，析出大量白色固體晶體，取樣口06003取樣分析合格后，停止滴加濃鹽酸，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0602送入過(guò)濾器f0602，濾餅用甲醇洗滌多次，濾液進(jìn)入廢液收集罐v0604，濾餅進(jìn)入干燥器d0602，干燥后即得到鹽酸厄洛替尼；

第六工段的反應(yīng)方程式：

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述濃鹽酸的濃度為12mol/l。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述步驟(1)待反應(yīng)液溫度降至85℃，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜c0101。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述步驟(6)4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈鹽酸鹽與dmf-dma的摩爾比為1：3。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

該鹽酸厄洛替尼的合成方法設(shè)計(jì)合理，原料易得，生產(chǎn)成本較低，操作簡(jiǎn)便易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為鹽酸厄洛替尼的合成方法中第一工段-第三工段的工藝流程圖。

圖2為鹽酸厄洛替尼的合成方法中第四工段-第六工段的工藝流程圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本專利的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明。

請(qǐng)參閱圖1-2，一種鹽酸厄洛替尼的合成方法，包括以下步驟：

(1)第一工段：由香蘭素和鹽酸羥胺制備3-甲氧基-4-羥基苯甲腈

在反應(yīng)釜r0101中先分別加入香蘭素、鹽酸羥胺，攪拌下加入溶劑dmf將原料溶解，通入高壓蒸汽s601001給反應(yīng)釜r0101加熱，原料在反應(yīng)釜r0101中攪拌回流反應(yīng)2h，在檢測(cè)口01001檢測(cè)物料成分，反應(yīng)釜停止加熱反應(yīng)；然后向反應(yīng)釜r0101中通入冷凝水cws01002，待反應(yīng)液溫度降至85℃左右，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜c0101，并在結(jié)晶釜c0101中加入工業(yè)用水pw01002，攪拌結(jié)晶完全后，將反應(yīng)物料經(jīng)物料泵p0101轉(zhuǎn)移至過(guò)濾器f0101，過(guò)濾后得到的濾餅經(jīng)純水pw01003洗滌，濾液進(jìn)入廢水回收罐v0101，將濾餅轉(zhuǎn)移至干燥器d0101進(jìn)行干燥即得到產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基苯甲腈，將3-甲氧基-4-羥基苯甲腈轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜r0201中。

第一工段的反應(yīng)方程式：

(2)第二工段：3,4-二羥基苯甲腈的合成

在反應(yīng)釜r0201中加入乙酸乙酯，將第一工段合成的3-甲氧基-4-羥基苯甲腈在充分?jǐn)嚢柘峦耆芙?，將反?yīng)釜r0201降溫至0℃，再分別加入無(wú)水三氯化鋁、吡啶和teba，待原料充分溶解后，升溫至65℃，繼續(xù)反應(yīng)9h后，由取樣口02001取樣，原料反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)；然后加入12mol/l的濃鹽酸，邊攪拌邊調(diào)節(jié)ph為2，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0201進(jìn)入萃取釜r0202a，通入適量乙酸乙酯至萃取釜r0202a，充分?jǐn)嚢?0min后，靜置1h，分層，下層液經(jīng)物料泵p0202進(jìn)入到萃取釜r0202b，上層有機(jī)層進(jìn)入真空干燥器d0201；在萃取釜r0202b中通入適量乙酸乙酯，充分?jǐn)嚢?0min，靜置1h，分層，下層液經(jīng)物料泵p0203進(jìn)入到萃取釜r0202a，上層有機(jī)層進(jìn)入真空干燥器d0201；循環(huán)萃取若干次，取樣口02002或者取樣口02003取樣檢測(cè)合格后，停止萃取操作；進(jìn)入到真空干燥器d0201的物料，經(jīng)真空干燥進(jìn)行溶劑乙酸乙酯回收，回收的乙酸乙酯進(jìn)入到乙酸乙酯回收罐v02001，回收的乙酸乙酯可經(jīng)物料泵p0204再次進(jìn)入萃取釜r0202a參與萃取操作，回收乙酸乙酯后即得產(chǎn)物3,4-二羥基苯甲腈，產(chǎn)物3,4-二羥基苯甲腈從真空干燥器d0201出來(lái)。

第二工段的反應(yīng)方程式：

(3)第三工段：3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈的合成

從真空干燥器d0201出來(lái)的3,4-二羥基苯甲腈進(jìn)入反應(yīng)釜r0301中，通入溶劑丙酮，充分?jǐn)嚢柘聦⒃?,4-二羥基苯甲腈溶解，再依次加入碘化鉀和無(wú)水碳酸鉀，升溫回流反應(yīng)9h后，由取樣口03001取樣分析，原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0301進(jìn)入過(guò)濾器f0301，除去固體無(wú)水碳酸鉀，濾液進(jìn)入真空干燥器d0301，經(jīng)真空干燥進(jìn)行溶劑丙酮回收，回收的丙酮進(jìn)入丙酮回收罐v0301，丙酮回收后得到產(chǎn)物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈，產(chǎn)物3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈從真空干燥器d0301出來(lái)。

第三工段的反應(yīng)方程式：

(4)第四工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈的合成

從真空干燥器d0301出來(lái)的3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈進(jìn)入反應(yīng)釜r0401中，攪拌下通入適量冰乙酸，待3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯乙腈在室溫下充分溶解后，反應(yīng)釜r0401的夾套通入冷鹽水，維持反應(yīng)液為5℃，然后緩慢滴加濃硝酸，待濃硝酸滴加完畢，反應(yīng)釜升溫至55℃下進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)5-6小時(shí)后，取樣口04001取樣分析合格后，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0401送入攪拌釜r0402，一邊攪拌一邊通入工藝水，析出大量固體產(chǎn)物，固液混合物經(jīng)泵p0402送入過(guò)濾器f0401，濾液進(jìn)入酸性廢水回收罐v0401，濾餅用工藝水洗滌，取樣口04002取水樣檢測(cè)ph達(dá)到要求即可停止濾餅洗滌；濾餅由上出口進(jìn)入真空干燥器d0401，干燥完畢后即得產(chǎn)物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈。

第四工段的反應(yīng)方程式：

(5)第五工段：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈鹽酸鹽的合成

從真空干燥器d0401出來(lái)的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯乙腈進(jìn)入加氫還原反應(yīng)釜r0501，再加入適量催化劑pd/c，一邊攪拌一邊通入溶劑無(wú)水乙醇，室溫下攪拌30min，對(duì)加氫還原反應(yīng)釜r0501進(jìn)行抽真空操作，再通入氫氣，維持反應(yīng)釜壓力50psi，室溫下攪拌反應(yīng)2h，在取樣口05001處取樣檢測(cè)合格后，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0501送入過(guò)濾器f0501，除去催化劑pd/c，濾液進(jìn)入成鹽反應(yīng)釜r0502，一邊攪拌一邊滴加12mol/l的濃鹽酸，取樣口05002取樣分析合格后，停止滴加濃鹽酸，將反應(yīng)釜r0502抽真空后升溫，減壓蒸除溶劑無(wú)水乙醇，溶劑無(wú)水乙醇進(jìn)入無(wú)水乙醇回收罐v0501，固體產(chǎn)物即為產(chǎn)物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈鹽酸鹽。

第五工段的反應(yīng)方程式：

(6)第六工段：鹽酸厄洛替尼的合成

來(lái)自第五工段的產(chǎn)物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈鹽酸鹽進(jìn)入反應(yīng)釜r0601，加入過(guò)量dmf-dma，4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯乙腈鹽酸鹽與dmf-dma的摩爾比為1：3，室溫?cái)嚢柘聦⒃先芙?，升溫回流反?yīng)3h，取樣口06001取樣分析合格后，減壓蒸除未反應(yīng)的dmf-dma，未反應(yīng)的dmf-dma進(jìn)入dmf-dma回收罐v0601，固體產(chǎn)物(e)-nˊ-(2-氰基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基-n,n-二甲基甲脒進(jìn)入反應(yīng)釜r0602；在反應(yīng)釜r0602中加入原料間氨基苯乙炔及溶劑(催化劑)冰乙酸，攪拌溶解后，回流反應(yīng)2h，取樣口06002取樣分析合格后，減壓蒸除大部分乙酸，乙酸進(jìn)入乙酸回收罐v06002，然后攪拌下向反應(yīng)釜r0602中通入適量冰水，再通入乙酸乙酯，攪拌一段時(shí)間后，用氨水調(diào)節(jié)ph值為8-9，有大量固體析出，固液混合物經(jīng)物料泵p0601送入過(guò)濾器f0601，濾餅用冰水洗滌多次，廢水進(jìn)入廢水回收罐v0603，濾餅進(jìn)入干燥器d0601，干燥后得到厄洛替尼；干燥器d0601出來(lái)的厄洛替尼產(chǎn)品進(jìn)入反應(yīng)釜r0603，攪拌下通入甲醇，讓厄洛替尼懸浮于甲醇中，反應(yīng)釜降溫至20℃，再滴加12mol/l的濃鹽酸，析出大量白色固體晶體，取樣口06003取樣分析合格后，停止滴加濃鹽酸，反應(yīng)液經(jīng)物料泵p0602送入過(guò)濾器f0602，濾餅用甲醇洗滌多次，濾液進(jìn)入廢液收集罐v0604，濾餅進(jìn)入干燥器d0602，干燥后即得到鹽酸厄洛替尼。

第六工段的反應(yīng)方程式：

該鹽酸厄洛替尼的合成方法設(shè)計(jì)合理，原料易得，生產(chǎn)成本較低，操作簡(jiǎn)便易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

上面對(duì)本專利的較佳實(shí)施方式作了詳細(xì)說(shuō)明，但是本專利并不限于上述實(shí)施方式，在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所具備的知識(shí)范圍內(nèi)，還可以在不脫離本專利宗旨的前提下做出各種變化。