一種厄洛替尼的新雜質(zhì)及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種厄洛替尼合成相關(guān)的新雜質(zhì)及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸厄洛替尼（ErlotinibHydrochloride,特羅凱)，是用于治療對(duì)至少一種化療 方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的創(chuàng)新藥物，由羅氏公司生產(chǎn)，是全球 首個(gè)被證明維持治療在不同臨床特征人群和具有不同生物標(biāo)志物特征人群中能廣泛獲益 的EGFR-TKI。2004年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2005年9月獲歐盟批準(zhǔn)上市。FDA于2005 年也批準(zhǔn)了厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合用于晚期胰腺癌的治療，成為近10年來首個(gè)被批準(zhǔn) 的晚期胰腺癌治療藥物。2007年被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于晚期非小細(xì)胞 肺癌（NSCLC)既往化療失敗后的三線治療。目前已在全球超過75個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。鹽酸 厄洛替尼為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TK)，其通過在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺 苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯向下游增殖信 號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴或配體外依賴的ffiR-1/EG-FR的活性，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增 殖作用。
[0003] 現(xiàn)有文獻(xiàn)和資料報(bào)道的厄洛替尼相關(guān)雜質(zhì)主要有：厄洛替尼雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì) C、雜質(zhì)C、雜質(zhì)A，雜質(zhì)Chloro,雜質(zhì)DidesmethylMetabolite，雜質(zhì)HydroxyMetabilite， 雜質(zhì)Lactam,等等。
[0004] 對(duì)于厄洛替尼合成工藝當(dāng)中產(chǎn)生的新穎結(jié)構(gòu)雜質(zhì)的研究，是一種動(dòng)態(tài)發(fā)展和不斷推進(jìn) 的過程。對(duì)該雜質(zhì)的深入研究有助于厄洛替尼原料藥的雜質(zhì)分析，從而進(jìn)一步完善厄洛替 尼原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高該原料藥的質(zhì)量水平，為人民群眾用藥安全提供保障。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種厄洛替尼合成相關(guān)的新雜質(zhì)，S卩：3_ (3-乙炔基苯基）-6, 7-雙 (2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4 (3H)-亞胺，其具有如下所示式I化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0006]本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供制備如式I所示的厄洛替尼有關(guān)雜質(zhì)的方法，其特征 在于，該方法是通過對(duì)式II化合物與式III化合物的合成反應(yīng)條件的精密控制來合成目標(biāo) 物，并經(jīng)由柱層析分離和重結(jié)晶精制，得到該雜質(zhì)的高純品，具體包括如下步驟：
(a) 將N'-[2-氰基-4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒(式II化 合物）與間氨基苯乙炔(式III化合物)，以及乙酸的混合物，在溫度95~105°C攪拌加熱 20 ~40min; (b) 降溫至85~90°C，滴加體積比為4 :1的叔丁醇/水混合溶劑，或者體積比為5 :1 的異丙醇/水混合溶劑，保溫下攪拌反應(yīng)25~45min; (c) 反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，減壓條件下濃縮反應(yīng)液，得到含有目標(biāo)物(式I)的粗品； (d) 使用柱層析方法，將粗品中的式化合物進(jìn)行分離，并進(jìn)一步精制。
[0007]進(jìn)一步地，上述步驟（a)中，式II化合物：式III化合物：乙酸的重量比為2 :1:10 ~12。
[0008]進(jìn)一步地，步驟（b)中，滴加的混合溶劑的體積是步驟（a)中乙酸體積的0. 2~0. 3 倍。
[0009]進(jìn)一步地，步驟（d)中，所述柱層析方法中所使用的洗脫劑是二氯甲烷/甲醇=60:I(v/v)〇
[0010] 更進(jìn)一步地，步驟（d)中，所述的"精制"可以具體包含如下步驟，S卩：將式I化合 物粗品加入異丙醇和乙酸乙酯混合溶劑中，加熱回流，趁熱過濾，濾液在-5~0°C下，靜置 析晶7~8h，干燥，得到厄洛替尼雜質(zhì)（式I)的高純品，其中，異丙醇：乙酸乙酯=4~5 :1 (v/v)〇
[0011] 更進(jìn)一步地，步驟（d)中，所述的"精制"可以具體包含如下步驟，S卩：將式I化合 物粗品加入乙醇和甲基叔丁基醚混合溶劑中，加熱回流，趁熱過濾，濾液在-5~0°C下，靜 置析晶7~8h，干燥，得到厄洛替尼雜質(zhì)（式I)的高純品，其中，乙醇：甲基叔丁基醚=6~ 7：1 (v/v)〇
[0012] 鑒于該厄洛替尼雜質(zhì)式I化合物的發(fā)現(xiàn)在厄洛替尼的質(zhì)量研究中具有重要意義， 發(fā)明人還請(qǐng)求保護(hù)將式I化合物作為雜質(zhì)對(duì)照品在厄洛替尼原料藥的含量分析和質(zhì)量控 制當(dāng)中的應(yīng)用。
[0013] 本發(fā)明的有益技術(shù)效果如下： 本發(fā)明報(bào)道了厄洛替尼的一種新結(jié)構(gòu)雜質(zhì)，即3- (3-乙炔基苯基）-6, 7-雙（2-甲氧 基乙氧基）喹唑啉-4 (3H)-亞胺，以及將其作為雜質(zhì)對(duì)照品在厄洛替尼原料藥的含量分析 和質(zhì)量控制當(dāng)中的應(yīng)用。在藥物研發(fā)和質(zhì)量控制的過程當(dāng)中，新雜質(zhì)的發(fā)現(xiàn)和制備往往對(duì) 于該藥物品種的質(zhì)量研究具有不容忽視的重要作用。針對(duì)厄洛替尼的質(zhì)量控制，本發(fā)明人 通過對(duì)合成工藝的細(xì)致探究，發(fā)現(xiàn)并確證了該雜質(zhì)的存在，還摸索了操作簡(jiǎn)便的實(shí)驗(yàn)方法， 能夠穩(wěn)定地制備和供應(yīng)該雜質(zhì)，確保其十分方便地應(yīng)用于厄洛替尼生產(chǎn)中的雜質(zhì)定性及定 量分析，從而可以提高厄洛替尼的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為厄洛替尼的安全用藥提供重要指導(dǎo)意義。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種高效制備該雜質(zhì)(式I)的方法，該方法是通過對(duì)式II化合物 與式III化合物的合成反應(yīng)條件的精密控制來合成目標(biāo)物(式I)，并經(jīng)由柱層析分離和重 結(jié)晶精制，得到該雜質(zhì)的高純品。該方法合成路線較短，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間較短，產(chǎn)品純度 高（HPLC純度達(dá)99. 2%以上)，十分有利于作對(duì)照品研究。
【附圖說明】
[0015] 圖1厄洛替尼雜質(zhì)(式I)的核磁氫譜 圖2厄洛替尼雜質(zhì)(式I)的核磁碳譜 圖3厄洛替尼雜質(zhì)(式I)的DEPT譜 圖4厄洛替尼雜質(zhì)(式I)的質(zhì)譜TOFMSES+ 圖5厄洛替尼雜質(zhì)(式I)的質(zhì)譜TOFMSES-圖6厄洛替尼雜質(zhì)(式I)的紅外光譜 圖7厄洛替尼雜質(zhì)(式I)的高效液相純度譜
【具體實(shí)施方式】
[0016] 應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員給予此處公開的內(nèi)容，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種不偏離 本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種修改和改進(jìn)。它們都應(yīng)當(dāng)落在本申請(qǐng)的權(quán)利要求定義的專利保 護(hù)范圍內(nèi)。此外，應(yīng)該理解，此處提供的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的目的，而不應(yīng)理解為對(duì) 本發(fā)明的限制。
[0017] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0018] 實(shí)施例IN'-[2-氰基-4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒的 制備該制備方法可參考OrganicProcessResearch&Development2007,11 :813_816,具 體如下： 將2-氨基-4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯腈）70g，DMF-DMA (N，N-二甲基甲酰胺二 甲基縮酸）34. 5g，甲苯350mL，冰乙酸4mL的混合物，機(jī)械攪拌均勻，升溫至80~90°C反應(yīng) 3~4h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮，將濃縮后的油狀物中加入乙酸乙酯60mL，加入甲基叔丁基醚 IOOmL,加熱溶解澄清后，降溫析晶，即：在溫度15~20°C攪拌2h，接著在溫度0~5°C攪 拌lh，抽濾得固體，在溫度20~25°C減壓干燥4~5h，得式II化合物73g，收率88%。
[0019] 實(shí)施例2雜質(zhì)(式I)的制備 將N'-[2-氰基-4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒(式II化合物） 6〇g，與間氨基苯乙炔(式III化合物)30g，以及乙酸300mL的混合物，在溫度95~105°C攪 拌加熱20~40min;降溫至85~90°C，滴加體積比為4 :1的叔丁醇/水混合溶劑60mL，保 溫下攪拌反應(yīng)25min;反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，減壓條件下濃縮反應(yīng)液，得到含有目標(biāo)物(式I)的粗品約91g;使用柱層析方法，洗脫劑是二氯甲烷/甲醇=60 :1 (v/v)