鹽酸帕納替尼化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及鹽酸帕納替尼晶體及其制備方法，本發(fā)明還 涉及使用該種水合物的組合物治療白血病的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)的治療是過(guò)去30年里取得最大成功的醫(yī)學(xué)進(jìn)展之一。 攜帶BCR和融合基因的費(fèi)城染色體（Ph)序列使得人們的注意力集中到一點(diǎn)；BCR的整 合或能大大提高A化酪氨酸激酶活性，因?yàn)锽CR-A化癌蛋白被認(rèn)為是CML的主要的致病原 因。如果事實(shí)是該樣，那么癌蛋白的藥理學(xué)失活可能具有臨床意義，且隨之被證實(shí)。1996 年，Druker等人報(bào)告的臨床前數(shù)據(jù)顯示芬氨密巧類（2-phenylaminopyrimidine)藥物能夠 阻斷表達(dá)失調(diào)的BCR-A化激酶并殺死K562細(xì)胞，一種廣泛應(yīng)用于許多實(shí)驗(yàn)室研究的原發(fā) CML細(xì)胞。1998年，隨后被命名為伊馬替尼的化合物首次被應(yīng)用于臨床，并表現(xiàn)出使永久性 Ph-陰性患者恢復(fù)造血功能的效應(yīng)。
[000引 14年過(guò)去了，每日口服400mg伊馬替尼（一種新型酪氨酸激酶抑制劑藥物）已成為 慢性期CML新診患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。大多數(shù)接受伊馬替尼治療的患者出現(xiàn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩 解，但如果持續(xù)進(jìn)行此種治療，療效可能出現(xiàn)不確定性。對(duì)生存曲線的外推分析顯示有上述 應(yīng)答的許多患者的生存期可能與無(wú)白血病人群相似。
[0004] 然而，有大約25%的患者對(duì)伊馬替尼治療無(wú)應(yīng)答或初始有應(yīng)答但后來(lái)疾病進(jìn)展。 第二種抵抗性的產(chǎn)生經(jīng)常是由于AMJ敷酶域的突變導(dǎo)致其阻止伊馬替尼進(jìn)入ATP結(jié)合結(jié)構(gòu) 域。突變包括殘基315位氨基酸由野生型的蘇氨酸置換為異亮氨酸，該一突變被命名 為T315I，或看口基因突變。后續(xù)的研究對(duì)取自伊馬替尼抵抗性患者的細(xì)胞展開(kāi)試驗(yàn)，若干 中也的研究發(fā)現(xiàn)了超過(guò)100種不同的編碼氨基酸轉(zhuǎn)換的突變。該些突變最常見(jiàn)于晚期疾病 患者人群中，但也有約40%發(fā)生于疾病慢性期。對(duì)于一些病例，對(duì)導(dǎo)致產(chǎn)生酪氨酸激酶抑制 劑藥物抵抗性的其它突變的精確定位解釋了抵抗性產(chǎn)生的原因。然而，對(duì)于大多數(shù)病患，其 對(duì)酪氨酸激酶抑制劑藥物產(chǎn)生抵抗性的機(jī)制尚未得到完全解析。對(duì)于一些病例，鑒定得到 的一些突變亞克?。═315I除外）可能僅僅是遺傳不穩(wěn)定性的標(biāo)志，而非抵抗性產(chǎn)生的必要 直接原因。對(duì)于治療有應(yīng)答的患者人群中也鑒定得到一些激酶域突變，該些患者可能是疾 病進(jìn)展的高危人群。
[0005] 帕納替尼（Ponatinib)是一種新型激酶抑制劑藥物，它的嘿嶺支架得到了復(fù)雜精 細(xì)的化學(xué)修飾。帕納替尼的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征是從嘿嶺支架延續(xù)的一個(gè)碳-碳H鍵，該導(dǎo)致其 可W巧妙地避開(kāi)T315I突變產(chǎn)生的空間位阻作用。碳-碳H鍵之外的亞結(jié)構(gòu)特征與伊馬替 尼十分相似。帕納替尼（曾用名AP24534)體外檢測(cè)發(fā)現(xiàn)可抑制多種激酶，包括SRC和ABL?；?于細(xì)胞的突變篩查研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)帕納替尼達(dá)到藥理學(xué)有效濃度水平時(shí)，可抑制所有BCR-ABL 突變的亞克隆的生長(zhǎng)。
[0006] 鹽酸帕納替尼由ARIAD藥物公司研發(fā)，于2012年12月14年在美國(guó)首次上市，被 批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)和費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋己細(xì)胞白血?。ˋLL)成年患 者，商品名I化USI護(hù)，規(guī)格為15mg、45mg( w帕納替尼計(jì)）。
[0007] 帕納替尼的化學(xué)名為；3-(咪哇并[1，2-b]化嗦-3-基己快基）-4-甲 基-N- (4- ((4-甲基脈嗦-1-基）-甲基）-3- ( H氣甲基）苯基）苯甲醜胺，其結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 鹽酸帕納替尼（化合物I)，
所述鹽酸帕納替尼的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜具有下列 2θ衍射角，晶面間距（d值）和相對(duì)強(qiáng)度（I/U，
2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權(quán)利要求1所述鹽酸帕納替尼晶體的制備方法，通過(guò)將鹽酸帕納替尼在異丁醇一 四氫呋喃一水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間得到。
3. 按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟：鹽酸帕納替尼加入7-9倍(重 量一體積比）異丁醇-四氫呋喃-水=3-6 :0. 1-0. 4 :3-6. 5的混合液中，加熱至溶解，濾液 自然冷卻至25°C -30°C，再靜置保溫4-6小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述的鹽酸帕納替尼晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體 組成鹽酸帕納替尼的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的鹽酸帕納替尼的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制 劑。
6. 權(quán)利要求1所述鹽酸帕納替尼晶體在制造治療白血病的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及鹽酸帕納替尼晶體及其制備方法，本發(fā)明得到的鹽酸帕納替尼晶體具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。本發(fā)明還涉及使用鹽酸帕納替尼晶體的組合物治療白血病的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-5025, C07D487-04, A61P35-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104650086
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310591080
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請(qǐng)人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月22日