本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體及相關(guān)化學技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種喹唑啉酮及其衍生物制備方法。

背景技術(shù)：

喹唑啉酮及其衍生物是一類重要的具有生物活性分子，其骨架結(jié)構(gòu)頻繁出現(xiàn)于天然分子和藥物分子中，對高血壓、肺癌以及焦慮癥都有較好的治療效果，在有機合成及藥物化學等領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用。

關(guān)于喹唑啉酮類化合物的合成，通常采用如下兩種方法：

(1)過渡金屬催化的鄰氯芳基酰胺與醛和氨水的成環(huán)反應(yīng)

該方法的反應(yīng)條件復雜，原子經(jīng)濟性差，產(chǎn)率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。[參見：(a)guo,s.；li,y.；tao,l.；zhang,w.；fan,x.rscadv.2014,4,59289-59296.(b)xu,w.；jin,y.；liu,h.；jiang,y.；fu,h.org.lett.2011,13,1274-1277.(c)xu,w.；fu,h.j.org.chem.2011,76,3846-3852.]

(2)鄰氨基苯甲酰胺參與成環(huán)反應(yīng)

該方法的反應(yīng)條件非?？量?，需高溫操作，多步反應(yīng)收率低，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)[參見：(a)connolly,d.j.；cusack,d.；o’sullivan,t.p.；guiry,p.j.tetrahedron2005,61,10153-10202.(b)mitobe,y.；ito,s.；mizutani,t.；nagase,t.；sato,n.；tokita,s.bioorg.med.chem.lett.2009,19,4075-4078.(c)zhan,d.；li,t.；wei,h.；weng,w.；ghandi,k.；zeng,q.rscadv.2013,3,9325-9329.]

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種喹唑啉酮及其衍生物的制備方法，以2-鹵代苯甲酰胺和腈類化合物為原料，以銅鹽作為催化劑，在無機堿性條件作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)合成一系列喹唑啉酮及其衍生物。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

一種喹唑啉酮及其衍生物的制備方法，步驟如下：

以2-鹵代苯甲酰胺類化合物的和腈類化合物為原料，以銅鹽作為催化劑，在無機堿性條件作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，合成一系列喹唑啉酮及其衍生物；合成路線如下：

其中：x為溴或碘；

r¹選自氫、烷基和烷氧基；

r²選自烷基、苯基、烷基苯基、烷氧基、苯基、氯和溴。

所述的銅鹽催化劑為氧化亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、三氟甲基磺酸亞銅、氧化銅、溴化銅、氯化銅、三氟甲基磺酸銅、醋酸銅中的一種或兩種以上混合，銅鹽催化劑的加入量為2-鹵代苯甲酰胺類化合物的1-50mol％。

所述的無機堿為叔丁醇鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或兩種以上混合，無機堿的加入量為2-鹵代苯甲酰胺類化合物的100-300mol％。

所述的有機溶劑為苯、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、正丁醚、四氯化碳、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、丙酮、乙腈中的一種或兩種以上混合，有機溶劑的加入量為2-鹵代苯甲酰胺類化合物重量的2-100倍。

在上述合成方法的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度在30～120℃。

本發(fā)明的方法合成路線短、條件溫和、操作簡單和收率較高。喹唑啉酮類化合物廣泛應(yīng)用于化學領(lǐng)域的多個方面，具有廣闊的市場前景。例如喹唑啉酮及其衍生物是一類重要的生物活性分子，其骨架結(jié)構(gòu)頻繁出現(xiàn)于天然分子和藥物分子中，對高血壓、肺癌以及焦慮癥都有較好的治療效果，在有機合成及藥物化學等領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用。

附圖說明

圖1是實施例1中化合物3a的¹h核磁譜圖。

圖2是實施例2中化合物3b的¹h核磁譜圖。

圖3是實施例3中化合物3c的¹h核磁譜圖。

圖4是實施例4中化合物3d的¹h核磁譜圖。

圖5是實施例5中化合物3e的¹h核磁譜圖。

圖6是實施例6中化合物3f的¹h核磁譜圖。

圖7是實施例7中化合物3g的¹h核磁譜圖。

圖8是實施例8中化合物3h的¹h核磁譜圖。

圖9是實施例9中化合物3i的¹h核磁譜圖。

圖10是實施例10中化合物3n的¹h核磁譜圖。

具體實施方式

以下結(jié)合附圖和技術(shù)方案，進一步說明本發(fā)明的具體實施方式。

實施例1：3-苯基喹唑啉酮(3a)的合成

將2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、醋酸銅(1.0mg,0.01mmol)、叔丁醇鉀(56.0mg，0.5mmol)、苯甲腈(51.6mg，0.5mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入甲苯0.2ml，30℃反應(yīng)4小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到淡黃色固體產(chǎn)物0.089g，收率為80％。mp235–236℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49–7.53(m,1h),7.58–7.60(m,3h),7.78–7.86(m,2h),8.25–8.28(m,2h),8.32–8.35(m,1h),11.67(s,1h).

實施例2：3-對甲苯基喹唑啉酮(3b)的合成

將2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、醋酸銅(9.1mg,0.1mmol)、叔丁醇鉀(56.0mg，0.5mmol)、4-甲基苯甲腈(117.1mg，1.0mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入甲醇1.0ml，50℃反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到白色固體產(chǎn)物0.105g，收率為89％。mp240–241℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.40(s,3h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.49–7.53(m,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.81–7.86(m,1h),8.11(d,j＝8.0hz,2h),8.16(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),12.48(s,1h).

實施例3：3-(4-甲氧基苯基)喹唑啉酮(3c)的合成

將2-溴苯甲酰胺(100mg,0.5mmol)、醋酸銅(18.2mg,0.2mmol)、叔丁醇鉀(84.0mg，1.0mmol)、4-甲氧基苯甲酰胺(99.9mg，0.75mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入乙二醇二甲醚0.5ml，60℃反應(yīng)6小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到白色固體產(chǎn)物0.107g，收率為85％；mp249–250℃.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.84(s,3h),7.07–7.09(d,j＝8.0hz,2h),7.46–7.50(m,1h),7.70(d,1h),7.78–7.83(m,1h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),8.19(d,j＝8.0hz,2h),12.42(s,1h).

實施例4：3-(2-甲基苯基)喹唑啉酮(3d)的合成

將2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、醋酸銅(1.0mg,0.005mmol)、碳酸鉀(69.0mg，0.5mmol)、2-甲基苯甲腈(117.1mg，1.0mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入乙醇2.0ml，90℃反應(yīng)9小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到白色固體產(chǎn)物0.106g，收率為90％；mp221–222℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.53(s,3h),7.33–7.36(m,2h),7.41–7.45(m,1h),7.49–7.53(m,1h),7.56–7.59(m,1h),7.79–7.80(d,j＝4.0hz,2h),8.25–8.27(d,j＝8.0hz,1h),10.56(s,1h).

實施例5：3-(2-氯苯基)喹唑啉酮(3e)的合成

將2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、溴化銅(2.2mg,0.01mmol)、叔丁醇鉀(78.5mg，1.0mmol)、2-氯苯甲腈(137.6mg，1.0mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入乙醇3.0ml，50℃反應(yīng)10小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到淡黃色固體產(chǎn)物0.193g，收率為65％；mp176–178℃.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.47–7.63(m,4h),7.66–7.73(m,2h),7.83–7.87(m,1h),8.17-8.20(d,j＝8.0hz,1h),12.64(s,1h)；

實施例6：3-(2-溴苯基)喹唑啉酮(3f)的合成

將2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、氧化銅(8.0mg,0.1mmol)、叔丁醇鉀(78.5mg，1.0mmol)、2-溴苯甲腈(61.0mg，0.5mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入乙二醇二甲醚3.0ml，50℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到白色固體產(chǎn)物0.108g，收率為72％；mp175–177℃.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46–7.59(m,3h),7.62–7.66(m,1h),7.74(dd,j＝24.0,8.0hz,2h),7.83–7.88(m,1h),8.18(d,j＝7.9hz,2h),12.61(s,1h).

實施例7：3-甲基喹唑啉酮(3g)的合成

將2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、三氟甲基磺酸亞銅(0.8mg,0.005mmol)、碳酸鈉(106.0mg，1.0mmol)、乙腈(41.5mg，1.0mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入四氫呋喃1.0ml，50℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到白色固體產(chǎn)物0.064g，收率為80％；mp234–235℃.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.34(s,3h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),7.56(d,j＝4.0hz,1h),7.73–7.78(m,1h),8.06(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),12.19(s,1h).

實施例8：3-正丁基喹唑啉酮(3h)的合成

將2-溴苯甲酰胺(100.0mg,0.5mmol)、氯化亞銅(2.0mg,0.02mmol)、氫氧化鉀(112.0mg，1.0mmol)、正己腈(97.1mg，1.0mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入乙腈4.0ml，30℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到白色固體產(chǎn)物0.131g，收率為75％；mp109–110℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.01(t,j＝8.0hz,3h),1.52(q,j＝4.0hz,2h),1.86–1.94(m,2h),2.83(t,j＝8.0hz,2h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.70–7.80(m,2h),8.29(d,j＝4.0hz,2h),12.21(s,1h).

實施例9：4-甲氧基-3-苯基喹唑啉酮(3i)的合成

將2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺(115.0mg,0.5mmol)、溴化亞銅(1.4mg,0.01mmol)、叔丁醇鈉(96.1mg，1.0mmol)、苯甲腈(103.1mg，1.0mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入正己烷4.0ml，50℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到白色固體產(chǎn)物0.098g，收率為78％；mp247–248℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.96(s,3h),7.39–7.42(m,1h),7.56–7.57(m,3h),7.69(d,j＝4.0hz,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),10.57(s,1h).

實施例10：6-甲基-3-苯基喹唑啉酮(3n)的合成

將4-甲基2-溴苯甲酰胺(107.0mg,0.5mmol)、碘化亞銅(18.9mg,0.1mmol)、碳酸鉀(60.0mg，1.5mmol)、苯甲腈(77.3mg，0.75mmol)依次加入到schlenk反應(yīng)瓶中，真空、氮氣置換3次后，在氮氣氣氛中，加入甲苯4.0ml，120℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝20:1，v:v)，得到白色固體產(chǎn)物0.112g，收率為95％；mp240–241℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.46(s,3h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),7.52–7.68(m,4h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),8.17(d,j＝8.0hz,1h),12.44(s,1h).