本發(fā)明涉及喹嗪酮衍生物、其互變異構形式、其立體異構體，其藥學上可接受的鹽、與合適藥物的組合、包含它們的藥物組合物、制備喹嗪酮衍生物的方法及其作為PI3K抑制劑的用途。相關申請的交叉引用本申請要求于2014年7月04日提交的申請?zhí)枮?182/MUM/2014的印度臨時專利申請的權益，將其公開內(nèi)容通過引用整體并入本文。
背景技術：
：由于I類PI3K的突變激活和過表達以及PTEN的遺傳或表觀遺傳失活，致癌性細胞轉(zhuǎn)化和癌癥與增強的PI3K信號傳導有關(Ali等人，J.Natl.CancerInst.1991,1922-1932；Cantley等人，Science2002,296,1655-1657；Campbell等人，CancerRes.2004,64,7678-7681；Cully等人，Nat.Rev.Cancer2006,6,184-192；Vogt等人，TrendsBiochem.Sci.2007,32,342-349)。磷脂酰肌醇3-激酶類(PI3K)，是一類催化肌醇環(huán)的3-OH磷酸化的脂質(zhì)酶。其在調(diào)節(jié)包括代謝、存活、運動、分化和細胞激活的各種細胞過程中起到核心作用(Vanhaesebroeck等人，Annu.Rev.Biochem.2001,70,535)。據(jù)估計，在每個真核細胞中，PI3K信號通路具有50-100個下游效應因子?；谒鼈兊慕Y構和體外底物特異性，將這些脂質(zhì)酶分為3種主要類別I、II和III(WymannM.和PirolaL.，Biochim.Biophys.Acta1998,1436,127)。該I類PI3K激酶包括四種亞型(isoform)：PI3Kα、β、γ和δ。已知PI3Kα和PI3Kβ表達普遍，而PI3Kγ和PI3Kδ主要限于造血細胞中(Vanhaesebroeck等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1997,94,4330-4335)。p110α、p110β和p110δ亞型的催化亞基與p85調(diào)節(jié)亞基組成性結合。同樣重要的是要知道只有I類亞型磷酸化肌醇脂質(zhì)形成特異性地在細胞膜中將PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3的第二信使磷酸肌醇，PIP3隨后募集下游信號蛋白如Bruton酪氨酸激酶(Btk)、磷脂酰肌醇依賴性激酶(Pdk)、GRP1和Akt(Vanhaesebroeck等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2010,11,329-41；Cantrell等人，J.Cell.Sci.2001,114,1439-45；JuHe等人，J.LipidRes.2008,48,1807-1815)。PI3K通路不僅通過RTK激活，還通過RAS和GPCR激活(IreneBrana和LillianLSiu.，BMCMedicine2012,10,161)。RAS蛋白對PI3K通路的激活是通過與p110α、p110γ和p110δ亞基的直接相互作用來進行，而GPCR可以與p110β和p110γ亞基相互作用來激活PI3K通路(Vanhaesebroeck等人，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2010,11,329-341)。在四種PI3K亞型中通過上游進行信號調(diào)節(jié)的模式也不相同。γ亞型與G蛋白偶聯(lián)受體連接，而PI3Kα和PI3Kδ亞型通過受體酪氨酸激酶的信號激活。然而，PI3Kβ亞型既可以接受來自受體酪氨酸激酶的輸入也可以接受來自G蛋白偶聯(lián)受體的輸入(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006,103,1289-94)。同源性磷酸酶-張力蛋白(PTEN)功能性拮抗了PI3K活性，PTEN是腫瘤抑制基因，其編碼從3-磷酸肌醇的3-OH位去磷酸化的脂質(zhì)磷酸酶，通過將PI(3,4,5)P3轉(zhuǎn)化回PI(4,5)P2減少PI(3,4,5)而減少P3的細胞庫(Liu等人，Nat.Rev.DrugDiscov.2009,8,627-44)。已經(jīng)證明了PTEN表達的喪失激活了PI3K/Akt/mTOR通路，并且也與不良預后相關，從而降低了患有的人類的存活(LoPiccolo等人，DrugResist.Updat.2008,11,32-50)。PIK3CA突變在包括多形性成膠質(zhì)細胞瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結直腸癌和肝細胞癌的幾種癌癥類型中有所報道。PIK3CA突變本身是致癌原，在沒有其它分子異常下的幾種臨床前模型中促進腫瘤形成(Ikenoue等人，CancerRes.2005,65,4562-4567；Isakoff等人，CancerRes.2005,65,10992-11000；Zhao等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2005,102,18443-18448)。PI3Kα是人類癌癥中最常見的突變亞型。據(jù)報道，在PIK3CA基因中，80％的突變聚集在編碼催化亞基的p110α基因的三個熱點處：兩個在螺旋結構域(E542K和E545K)且一個在激酶結構域(H1047R)(Zhao等人，Oncogene2008,27,5486-5496)。然而，這些體細胞突變聚集在兩個熱點：p110α螺旋結構域中的外顯子9常見于結直腸癌、宮頸鱗狀癌和頭頸部鱗狀細胞癌，并且p110α激酶結構域中的外顯子20常見于子宮癌、乳腺癌和卵巢癌(Janku等人，PLOSOne2011,7,6)。I類PI3K的非α亞型沒有癌癥特異性突變，但是已經(jīng)在幾種癌癥中觀察到了它們的差異性表達。報道數(shù)據(jù)還表明，I類PI3K的非α亞型參與了實體瘤。最近的研究顯示，某些PTEN缺陷型人癌細胞系對p110β的失活敏感而對p110α的失活不敏感(Wee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2008,105,13057-62；Torbett等人，BiochemJ.2008,415,97-110)。然而體內(nèi)研究表明，p110δ亞型特異性靶向可能對B細胞具有細胞毒性，而對其它造血細胞類型的毒性最小。為了清楚地了解p110δ在B細胞中的功能作用，發(fā)現(xiàn)p110δ的強制表達增強了在細胞系中的轉(zhuǎn)化潛能(Kang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006,103,1289-94)。在急性髓細胞白血病中，p110δ亞型總是過表達，且p110δ抑制劑特異性干擾這些白血病細胞的生長，這說明了p110δ在白血病發(fā)病中的作用(Samuels等人，Science2004,304,554；Sujobert等人，Blood2005,106,1063-6)。然而，P110γ在人類胰腺上皮內(nèi)瘤變和導管癌中特異性過表達，其與PIP3和磷酸化Akt水平升高有關(Edling等人，Clin.CancerRes.2010,16,4928-4937；ElHaibi等人，Mol.Cancer2010,9,85)。在慢性髓細胞白血病中也觀察到p110γ表達的增加(Hickey和Cotter，J.Biol.Chem.2006,281,2441-50；Knobbe等人，Neuropathol.Appl.Neurobiol.2005,31,486-90)。因此，顯然I類PI3K參與了許多癌癥類型的存活機制和生長，因此是癌癥治療中最受歡迎的靶標之一。因此，靶向PI3K本身或PI3K的下游效應物是具有巨大治療益處的有潛力的途徑。技術實現(xiàn)要素：一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物、其互變異構形式、其立體異構體，其藥學上可接受的鹽、其與合適的藥物的組合、其藥物組合物及其作為PI3K抑制劑的用途。其中，R1選自下列物質(zhì)其中，R1A在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、羥基、羥烷基和-NHSO2CH3；R1B在每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、烷氧基和-NHSO2CH3；或b)–NH-R1a：其中R1a選自下列物質(zhì)其中，R1C選自氫、鹵素和氨基；R1D選自鹵素和氰基；R1E選自氫和氨基；R1F選自氫、鹵素和烷基；R2選自氫、取代或未取代的烷基、羥烷基，-OR5，-(CH2)mNR6R7和-C(＝O)-NR6R7；R3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的環(huán)烯基；R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的碳環(huán)和-OR5；R5是取代或未取代的烷基；R6和R7各自獨立地選自氫和取代或未取代的烷基；n是選自0、1和2的整數(shù)；m是選自1、2、3和4的整數(shù)；p是選自0、1和2的整數(shù)；和q是選自0、1和2的整數(shù)；其中：當“烷基”基團被取代時，其被1至3個獨立地選自氧代基團(＝O)、鹵素、硝基、氰基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR8b、-SO2R8a、-C(＝O)OR8a、-OC(＝O)R8a、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)N(烷基)R8、-N(H)C(＝O)R8a、-N(H)R8和-N(烷基)R8的取代基所取代；當“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”和“碳環(huán)”被取代時，它們各自被1至3個獨立地選自氧代基團(＝O)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、全鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR8b、-SO2R8a、-C(＝O)R8a、-C(＝O)OR8a、-OC(＝O)R8a、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)N(烷基)R8、-N(H)C(＝O)R8a、-N(H)R8和-N(烷基)R8的取代基所取代；當“芳基”基團被取代時，其被1至3個獨立地被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、烷基，烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-全鹵代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全鹵代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)N(H)環(huán)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代；當“雜芳基”基團被取代時，其被1至3個獨立地選自鹵素、氰基、羥基、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、-O-烷基、O-全鹵代烷基，-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全鹵代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代；當“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”被取代時，它們各自在環(huán)碳原子上或在環(huán)雜原子上被取代，并且當其在環(huán)碳原子上被取代時，其被1至3個獨立地選自鹵素、硝基、氰基、氧代基團(＝O)、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SO2R8a、-OR8b、-C(＝O)OR8a、-OC(＝O)R8a、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)N(烷基)R8、-N(H)C(＝O)R8a、-N(H)R8和-N(烷基)R8的取代基所取代；并且當雜環(huán)基團在環(huán)氮上被取代時，其被獨立選自烷基、烯基、羥烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-SO2R8a、-C(＝O)R8c、C(＝O)OR8a、-C(＝O)N(H)R8和-C(＝O)N(烷基)R8的取代基所取代；R8選自由氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8a選自由烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8b選自由氫、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和R8c選自由烷基、羥烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組。第二方面，本發(fā)明提供了包括式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。第三方面，本發(fā)明提供了治療或預防患有響應于PI3K活性被抑制的病癥的哺乳動物體內(nèi)這種響應于PI3K活性被抑制的病癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的式(I)化合物。具體實施方式一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物、其互變異構形式、其立體異構體，其藥學上可接受的鹽、其與合適的藥物的組合、其藥物組合物及其作為PI3K抑制劑的用途其中，R1選自其中，R1A在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、羥基、羥烷基和-NHSO2CH3；R1B在每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、烷氧基和-NHSO2CH3；或b)–NH-R1a：其中R1a選自其中，R1C選自氫、鹵素和氨基；R1D選自鹵素和氰基；R1E選自氫和氨基；R1F選自氫、鹵素和烷基；R2選自氫、取代或未取代的烷基、羥烷基，-OR5，-(CH2)mNR6R7和-C(＝O)-NR6R7；R3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基和取代或未取代的環(huán)烯基；R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的碳環(huán)和-OR5；R5是取代或未取代的烷基；R6和R7各自獨立地選自氫和取代或未取代的烷基；n是選自0、1和2的整數(shù)；m是選自1、2、3和4的整數(shù)；p是選自0、1和2的整數(shù)；和q是選自0、1和2的整數(shù)；其中：當“烷基”基團被取代時，其被1至3個獨立地選自氧代基團(＝O)、鹵素、硝基、氰基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR8b、-SO2R8a、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8a、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)N(烷基)R8、-N(H)C(＝O)R8a、-N(H)R8和-N(烷基)R8的取代基所取代；當“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”和“碳環(huán)”被取代時，它們各自被1至3個獨立地選自氧代基團(＝O)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、全鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR8b、-SO2R8a、-C(＝O)R8a、-C(＝O)OR8a、-OC(＝O)R8a、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)N(烷基)R8、-N(H)C(＝O)R8a、-N(H)R8和-N(烷基)R8的取代基所取代；當“芳基”基團被取代時，其被1至3獨立地被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、烷基，烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-全鹵代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全鹵代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代；當“雜芳基”基團被取代時，其被1至3個獨立地選自鹵素、氰基、羥基、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、-O-烷基、O-全鹵代烷基，-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全鹵代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代；當“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”被取代時，它們各自在環(huán)碳原子上或在環(huán)雜原子上被取代，并且當其在環(huán)碳原子上被取代時，其被1至3個獨立地選自鹵素、硝基、氰基、氧代基團(＝O)、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SO2R8a、-OR8b、-C(＝O)OR8a、-OC(＝O)R8a、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)N(烷基)R8、-N(H)C(＝O)R8a、-N(H)R8和-N(烷基)R8的取代基所取代；并且當雜環(huán)基團在環(huán)氮上被取代時，其被獨立地選自烷基、烯基、羥烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-SO2R8a、-C(＝O)R8c、C(＝O)OR8a、-C(＝O)N(H)R8和-C(＝O)N(烷基)R8的取代基所取代；R8選自由氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8a選自由烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8b選自由氫、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；和R8c選自由烷基、羥烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組。在具體的實施方式中，R1選自其中，R1A在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、羥基、羥烷基和-NHSO2CH3；R1B在每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、烷氧基和-NHSO2CH3；或b)–NH-R1a；其中R1a選自其中，R1C選自氫、鹵素和氨基；R1D選自鹵素和氰基；R1E選自氫和氨基；R1F選自氫、鹵素和烷基。更具體地，R1選自a)–NH-R1a；其中R1a選自在具體的實施方案中，R2選自氫和烷基。更具體地，R2選自氫、甲基和乙基。在具體實施方案中，R3是取代或未取代的芳基。更具體地，R3選自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-5-甲苯基、3-甲苯基和3-三氟甲氧基苯基。在具體的實施方案中，R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素和烷基。更具體地，R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氟和甲基。在具體的實施方案中，n是選自0至2的整數(shù)。在具體的實施方案中，p是選自1和2的整數(shù)。在具體的實施方案中，q是選自1和2的整數(shù)。在具體的實施方案中，R1選自其中R1A在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、羥基、羥烷基和-NHSO2CH3；R1B在每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、烷氧基和-NHSO2CH3；或b)–NH-R1a；其中R1a選自其中，R1C選自氫、鹵素和氨基；R1D選自鹵素和氰基；R1E選自氫和氨基；R1F選自氫、鹵素和烷基；R2選自氫和烷基；R3是取代或未取代的芳基；R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素和烷基；n是選自0至2的整數(shù)；p是選自1和2的整數(shù)；且q是選自1和2的整數(shù)。更具體地，R1選自b)–NH-R1a；其中R1a選自R2選自氫、甲基和乙基；R3選自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-5-甲苯基、3-甲苯基和3-三氟甲氧基苯基；R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氟基和甲基；n是選自0至2的整數(shù)；p是選自1和2的整數(shù)；且q是選自1和2的整數(shù)。本文所用的術語“烷基”是指包含1至20個碳原子的直鏈或支化的烴。優(yōu)選地，烷基鏈可以包含1至10個碳原子。更優(yōu)選地，烷基鏈可以包含多達6個碳原子。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。本文所用的術語“烯基”是指包含至少一個雙鍵的烷基基團。如上定義的術語“烷基”和“烯基”可以被1至3個獨立地選自氧代基團(＝O)、鹵素、硝基、氰基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR8b、-SO2R8a、-C(＝O)OR8a、-OC(＝O)R8a、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)N(烷基)R8、-N(H)C(＝O)R8a、-N(H)R8和-N(烷基)R8；R8選自由氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8a選自由烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基組成的組；且R8b選自由氫、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組。本文所用術語“全鹵代烷基”是指如上所定義的烷基基團，其中所述烷基基團的所有氫原子被鹵素所取代。全鹵代烷基基團的示例為三氟甲基、五氟乙基等。本文所用的術語“氨基”是指-NH2。本文所用的術語“環(huán)烷基”是指包含3至14個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳族環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選包含3至6個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的示例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)包括跨越與可以是脂環(huán)族環(huán)或芳族環(huán)的另一環(huán)系統(tǒng)的鍵稠合的單環(huán)系統(tǒng)。雙環(huán)還包括螺環(huán)系統(tǒng)，在螺環(huán)系統(tǒng)中，第二個環(huán)在單個碳原子上成環(huán)。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的示例還有以橋接的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)的環(huán)的兩個非相鄰碳原子通過亞烷基橋連接。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性示例包括但不限于雙環(huán)[3.1.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷、雙環(huán)[3.3.1]壬烷和雙環(huán)[4.2.1]壬烷、雙環(huán)[3.3.2]癸烷、雙環(huán)[3.1.0]己烷、雙環(huán)[4.1.0]庚烷、雙環(huán)[3.2.0]庚烷、八氫-1H-茚、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[雙環(huán)[4.1.0]庚烷-2,1'-環(huán)戊烷]、六氫-2'H-螺[環(huán)丙烷-1,1'-并環(huán)戊二烯]。三環(huán)環(huán)系統(tǒng)是如上所述的雙環(huán)系統(tǒng)進一步與第三個環(huán)稠合的系統(tǒng)，第三個環(huán)可以是脂環(huán)族環(huán)或芳香族環(huán)。三環(huán)環(huán)系統(tǒng)的示例還有雙環(huán)的兩個非相鄰的碳原子通過鍵接或亞烷基橋接的雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)。三環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實例包括但不限于三環(huán)[3.3.1.03.7]壬烷和三環(huán)[3.3.1.13.7]癸烷(金剛烷)。本文所用的術語“環(huán)烯基”是指包含至少一個雙鍵的環(huán)烷基基團。本文所用的術語“碳環(huán)”是指由碳原子組成的環(huán)狀系統(tǒng)，其包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基。如上文定義的“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”和“碳環(huán)”可以被1至3個獨立地選自氧代基團(＝O)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、全鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-OR8b、-SO2R8a、-C(＝O)R8a、-C(＝O)OR8a、-OC(＝O)R8a、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)N(烷基)R8、-N(H)C(＝O)R8a、-N(H)R8和-N(烷基)R8的取代基所取代；R8選自由氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8a選自由烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8b選自由氫、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組。本文所用的術語“芳基”是指單價單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族烴的環(huán)系統(tǒng)。芳基基團的示例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。芳基基團還包括部分飽和的二環(huán)和三環(huán)芳族烴類，例如四氫化萘。如上文定義的“芳基”可以被1至3個選自鹵素、硝基、氰基、羥基、烷基，烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-全鹵代烷基、-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全鹵代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)N(H)環(huán)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代。本文所用的術語“雜芳基”是指具有1-4個選自O、N或S的環(huán)雜原子并且其余的環(huán)原子是碳(和適當?shù)臍湓?，除非另有說明)的5-14元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在環(huán)系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族。雜芳基基團可以任選地被一個以上取代基取代。在一個實施方案中，雜芳基基團的每個環(huán)的0、1、2、3或4個原子可以被取代基取代。雜芳基基團的示例包括但不限于吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1H-吡唑并[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑基、環(huán)戊三唑基、3H-吡咯并[3,4-c]異噁唑基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-6-基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-5-基、2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-苯并呋喃-4-基、2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,3-二氫-1H-吲哚-4-基、2,3-二氫-1H-吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲哚-7-基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并噻吩-4-基、2-氧代吲哚啉-5-基等。上文所定義的術語“雜芳基”可以任選地被1至4個選自鹵素、硝基、氰基、羥基、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、-O-烷基、O-全鹵代烷基，-N(烷基)烷基、-N(H)烷基、-NH2、-SO2-烷基、-SO2-全鹵代烷基、-N(烷基)C(＝O)烷基、-N(H)C(＝O)烷基、-C(＝O)N(烷基)烷基、-C(＝O)N(H)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2N(烷基)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2NH2、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基的取代基所取代。本文所用的術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指“環(huán)烷基”基團，其中一個以上的碳原子被選自N、S和O的雜原子所取代。雜環(huán)可以通過雜環(huán)中包含的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。單環(huán)雜環(huán)的代表性示例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、吖丙啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二氧雜環(huán)己基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,3-二硫戊環(huán)基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)的代表性示例包括但不限于1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉-1-基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1,3-苯并二硫雜環(huán)戊烯基(1,3-benzodithiolyl)、2,3-二氫-1,4-苯并二氧芑基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、2,3-二氫-1-苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氫喹啉基。術語雜環(huán)還包括橋連系統(tǒng)的和螺雜環(huán)系統(tǒng)，如氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷、8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基、3氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基、6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基，6-氮雜螺[2.5]辛-6-基、5-氮雜螺[2.5]辛-5-基、4-氮雜螺[2.4]庚-4-基等。上文所定義的術語“雜環(huán)”，其環(huán)碳可以任選地被1至3個選自鹵素、硝基、氰基、氧代基團(＝O)、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SO2R8a、-OR8b、-C(＝O)OR8a、-OC(＝O)R8a、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)N(烷基)R8、-N(H)C(＝O)R8a、-N(H)R8和-N(烷基)R8的取代基所取代；R8選自由氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8a選自由烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8b選自由氫、烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組。上文所定義的術語“雜環(huán)”，其環(huán)氮可以任選地被選自烷基、烯基、羥烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-SO2R8a、-C(＝O)R8c、C(＝O)OR8a、-C(＝O)N(H)R8和-C(＝O)N(烷基)R8的取代基所取代；R8選自由氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8a選自由烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組；R8c選自由烷基、羥烷基、烯基、全鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組。術語“氧代基團”是指連接到母體基團的二價氧(＝O)。例如，連接到碳上的氧代基團形成了羰基、在環(huán)己烷上取代的氧代基團形成了環(huán)己酮等。術語“成環(huán)”是指所研究的環(huán)系統(tǒng)在環(huán)系統(tǒng)的碳原子處與另一個環(huán)而成環(huán)，或者如稠合或螺環(huán)系統(tǒng)中跨越環(huán)系統(tǒng)的鍵而成環(huán)。術語“橋連”是指所研究的環(huán)系統(tǒng)包含具有連接兩個非相鄰環(huán)原子的1至4個亞甲基單元的亞烷基橋。當表明結構中原子數(shù)目的范圍時(例如，C1至C20烷基、C2至C20烯基等)，特別預期的是，也可以使用落入所示范圍內(nèi)的碳原子的任何子范圍或個別數(shù)目。因此，例如，正如本文提及的任何化學基團(例如，烷基，烯基等)中對1-6個碳原子(例如C1至C6)、2-6個碳原子(例如C2至C6)、3-6個碳原子(例如C3至C6)的解讀包括并具體描述1、2、3、4、5和/或6個碳原子(視情況而定)以及其任何子范圍(例如，1-2個碳原子、1-3個碳原子、1-4個碳原子、1-5個碳原子、1-6個碳原子、2-3個碳原子、2-4個碳原子、2-5個、2-6個碳原子、3-4個碳原子、3-5個碳原子、3-6個碳原子、4-5個碳原子、4-6個碳原子，視情況而定)。根據(jù)實施方案，本發(fā)明提供了如上所述的化合物、其立體異構體、外消旋體和藥學上可接受的鹽，其中通式(I)的化合物選自：2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；4-氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈；4-氨基-6-((1-(6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈；2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；4-氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈；2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；4-氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮；4-氨基-6-((1-(3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；2-氨基-4-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；2-氨基-4-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈；4-氨基-6-((1-(7-氟-6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈；(S)-2-氨基-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-2-氨基-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈；(S)-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-腈；(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(間甲苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(間甲苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)-氨基)嘧啶-5-腈；(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(3-(三氟甲氧基)-苯基)-4H-喹嗪-4-酮；(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；(S)-7-氟-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈；2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈；2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈；2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈；2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮；(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮；(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮；(S)-7-氟-3-苯基-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-4H-喹嗪-4-酮；(S)-2-氨基-4-氯-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈；(S)-7-氟-3-苯基-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-4H-喹嗪-4-酮；2-((4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮；N-(3-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-(4-氨基-5-(3-氟-5-羥苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(2-氧代吲哚啉-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；(S)-2-(1-(4-氨基-3-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮；N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；(S)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-羥基吡啶-3-基)甲磺酰胺；和2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮。根據(jù)本發(fā)明的特征，通式I的化合物(其所有符號如前文所定義)可以通過方案1和2和示例中給出的方法制備。這些方案或示例中顯示了代表性步驟，但不限于這些代表性步驟。式(I)化合物(其中R1為–NH-R1a并且R2-R4為如上文所定義)可以通過方案1中描述的以下方法制備。式(2)的吡啶甲醛化合物與磷酸化合物(3)進行Wittig反應得到式(4)化合物，其經(jīng)過采用合適的試劑如p-TSA、PPA環(huán)化得到式(6)的喹嗪-4-酮化合物。式(4)化合物也可以采用堿性條件如NaOH、KOH等進行水解得到化合物(5)。采用EDC.HCl/HOBt/NEt3或HATU/DIPEA環(huán)化化合物(5)得到喹嗪-4-酮化合物(6)。采用NBS，溴化喹嗪-4-酮(6)得到化合物(7)，其與硼酸(8)進行Suzuki偶聯(lián)得到式(9)的化合物?；衔?9)與亞磺酰胺反應形成亞胺，其用NaBH4進行還原胺化，然后用鹽酸水解，得到式(10)化合物?；衔?10)與化合物(11)偶合得到式(I)化合物。式(I)的化合物(其中R1不是–NH-R1a并且R2-R4如上文所定義)可以通過方案2中描述的以下方法制備。式(9)化合物用堿性條件如NaOH、KOH等進行水解得到化合物(12)。式(12)化合物與CDI/NaBH4反應形成式(13)化合物。式(9)化合物進行還原形成式(14)化合物。式13或14的化合物與甲磺酰氯反應形成甲磺酸酯，其在加熱條件下與式(15)的化合物偶聯(lián)，得到式(I)的化合物?？商娲?，式14的化合物在加熱條件下與PPh3/DIAD和化合物(16)反應，得到式(17)的化合物，式(17)的化合物與式(18)的化合物進行Suzuki偶聯(lián)，得到式(I)的化合物。本發(fā)明的中間體和化合物可以以本身已知的任何方式得到純的形式，例如通過在真空中蒸餾掉溶劑和/或?qū)暮线m的溶劑(如戊烷、二乙醚、異丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它們的組合)中得到的殘留物進行重結晶或使其經(jīng)過一種純化法，如在合適的載體材料如氧化鋁或硅膠上采用洗脫液如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和它們的組合的柱色譜法(快速色譜法)。也可采用制備型LC-MS法純化本文所述的分子。除非另有說明，后處理(work-up)包括反應混合物在括號內(nèi)所示的有機相和水相之間的分布、各層的分離并采用硫酸鈉對有機層進行干燥、過濾和溶劑的蒸發(fā)。除非另有說明，純化包括通過硅膠色譜技術的純化，通常使用具有合適極性的流動相。式I的化合物的鹽可以通過將化合物溶解在合適的溶劑中來獲得，例如在氯化烴如氯甲烷或氯仿或低分子量脂肪醇，例如乙醇或異丙醇，然后采用所需的酸或堿進行處理，所需的酸或堿如在BergeSM等人“PharmaceuticalSalts，aReviewarticleinJournalofPharmaceuticalsciences第66卷，第1-19頁(1977)”以及在“HandbookofPharmaceuticalSalts-Properties，Selection，andUse”PHEinrichStahlandCamilleG.wermuth，Wiley-VCH(2002)中所述。合適的鹽的列表還可以在Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishingCompany，Easton，PA，1990，第1445頁和JournalofPharmaceuticalScience，66，219(1977)中找到。例如，鹽可以是堿金屬(例如鈉或鉀)、堿土金屬(例如鈣)或銨。本發(fā)明的化合物或其組合物可以潛在地作為藥學上可接受的酸加成、堿中和或加成鹽施用，其是通過與無機酸類如鹽酸、氫溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸以及有機酸類如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸和富馬酸反應形成的，或通過與無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀反應形成的。通過用至少化學計量量的合適的酸處理的堿性化合物來完成向鹽的轉(zhuǎn)化。通常，將游離堿溶解在惰性有機溶劑如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇，甲醇等中，并將酸加入類似的溶劑中。將混合物在合適的溫度(例如，在0℃和50℃之間)保溫。所得的鹽自發(fā)沉淀或可以用極性較小的溶劑從溶液中析出。本發(fā)明式I的化合物的立體異構體可以通過采用光學活性胺、酸或絡合物形成劑對外消旋化合物進行立體定向合成或拆分，然后通過分步結晶或通過柱色譜法分離非對映體鹽/絡合物來制備。本發(fā)明式I的化合物可以以互變異構形式存在，如酮-烯醇互變異構體。將這樣的互變異構形式認為是本發(fā)明的一個方面，并且這樣的互變異構體的一種形式可以處于平衡或占優(yōu)勢。因此，本發(fā)明進一步提供了包括如上定義的通式(I)的化合物、其互變異構形式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物。因此，本發(fā)明進一步提供了包含如上定義的通式(I)的化合物、其互變異構形式、其立體異構體和其藥學上可接受的鹽類與通常的藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑等組合的藥物組合物。藥學上可接受的載體或賦形劑優(yōu)選對本發(fā)明的化合物是化學惰性的，并在使用條件下沒有有害的副作用或毒性。這樣的藥學上可接受的載體或賦形劑包括鹽水(例如0.9％鹽水)、(蓖麻油的衍生物和來自SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO的環(huán)氧乙烷)(例如5％CremophorEL/5％乙醇/90％鹽水、10％CremophorEL/90％鹽水或50％CremophorEL/50％乙醇)、丙二醇(例如40％丙二醇/10％乙醇/50％水)、聚乙二醇(例如，40％PEG400/60％鹽水)和醇(例如，40％乙醇/60％水)。優(yōu)選的藥物載體是聚乙二醇，如PEG400，特別是包括40％PEG400和60％水或鹽水的組合物。載體的選擇將部分地由所選擇的具體化合物以及給予組合物的特定方法決定。因此，存在多種本發(fā)明的藥物組合物的合適制劑。用于口服、霧化吸入、腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、腹腔內(nèi)、直腸和陰道給藥的下列制劑僅是示例性的，并且決不是限制性的。可以以腸胃外給藥的方式給予藥物組合物，例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、鞘內(nèi)或肌內(nèi)給藥的方式。因此，本發(fā)明提供了用于腸胃外給藥的組合物，其包括溶解或懸浮在適于腸胃外給藥的可接受的包括水性和非水性的載體的等滲無菌注射溶液中的本發(fā)明化合物的溶液?？偟膩碚f，對于腸胃外組合物的有效藥物載體的要求是本領域普通技術人員公知的。參見PharmaceuticsandPharmacyPractice，J.B.LippincottCompany，Philadelphia，PA，Banker和Chalmers編輯，第238-250(1982)和ASHPHandbookonInjectableDrugs，Toissel，第4版，第622-630頁(1986)。這樣的組合物包括含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預期接受者的血液等滲的溶質(zhì)的溶液，以及水性和非水性的可以包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的無菌懸浮液?；衔锟梢栽谒幬镙d體中生理上可接受的稀釋劑中給藥，如添加了或未添加藥學上可接受的表面活性劑(如皂類或洗滌劑)、懸浮劑(如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑和其它藥物佐劑的無菌液體或液體混合物，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關糖溶液、醇(如乙醇、異丙醇(例如局部施用)或十六醇)、二醇類(如丙二醇或聚乙二醇)、二甲基亞砜、甘油縮酮類(如2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醇)、醚類(如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯。用于腸胃外制劑的油包括石油、動物油、植物油和合成油。用于此制劑的油的具體示例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林油和礦物油。用于腸胃外制劑的合適的脂肪酸類包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯是合適的脂肪酸酯的示例。用于腸胃外制劑的合適的皂類包括脂肪堿金屬、銨和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括(a)陽離子洗滌劑如，例如二甲基二烷基鹵化銨類和烷基吡啶鎓鹵化物，(b)陰離子洗滌劑如，例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽類、烷基、烯烴、醚和單甘油酯硫酸酯類和磺基琥珀酸酯類，(c)非離子洗滌劑如，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺類和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)兩性洗滌劑如，例如烷基-β-氨基丙酸酯類和2-烷基-咪唑啉季銨鹽類和(e)它們的混合物。腸胃外制劑通常在溶液中包含約0.5重量％以下至約25重量％以上的本發(fā)明化合物?？梢允褂梅栏瘎┖途彌_液。為了最小化或消除注射部位的刺激，這種組合物可以包含一種以上具有約12至約17的親水親油平衡值(HLB)的非離子表面活性劑。在這種制劑中的表面活性劑的量通常為約5重量％至約15重量％。合適的表面活性劑包括聚乙烯山梨醇脂肪酸酯類，如山梨醇單油酸酯和通過環(huán)氧丙烷與丙二醇的縮合形成的環(huán)氧乙烷與疏水基的高分子量加合物。腸胃外制劑可以存在于單劑量或多劑量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可以儲存在臨用前僅需要加入注射用無菌液體賦形劑(例如水)的冷凍干燥(凍干)條件中。即時注射溶液和懸浮液可以由無菌粉末、顆粒和片劑制備。包括用于經(jīng)皮藥物釋放的局部制劑是本領域技術人員熟知的，并且適用于在本發(fā)明的上下文中施用于皮膚。適合于口服給藥的制劑可以由(a)液體溶液劑，如溶解在如水、鹽水或橙汁中的稀釋劑的有效量的本發(fā)明化合物；(b)膠囊劑、沖劑、錠劑(lozenges)和含片劑(troches)，各自包含預定量的本發(fā)明化合物，如固體或顆粒；(c)散劑；(d)適當液體中的懸浮劑；和(e)合適的乳劑組成。液體制劑可以包括添加或不添加藥學上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑的稀釋劑，如水和醇，例如乙醇、芐醇和聚乙烯醇。膠囊劑形式可以具有包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉的普通硬殼或軟殼明膠類型。片劑形式可包括乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾膠、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、崩解劑，潤濕劑、防腐劑、調(diào)味劑和藥理學上相容的賦形劑中的一種以上。錠劑形式，除了本發(fā)明化合物外，還可以包含含有本領域已知賦形劑的用于調(diào)味的化合物組分(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)以及在惰性基(如明膠和甘油)或蔗糖和阿拉伯膠中包括本發(fā)明化合物的軟錠劑(pastilles)、乳劑、凝膠劑等中的化合物成分。本發(fā)明的化合物，單獨或與其它合適的組分組合，可以制成通過吸入給藥的氣霧劑。本發(fā)明的化合物或差向異構體優(yōu)選以精細分開的形式與表面活性劑和拋射劑一起提供。本發(fā)明化合物的典型百分比可以為約0.01重量％至約20重量％，優(yōu)選約1重量％至約10重量％。當然，表面活性劑必須是無毒的，優(yōu)選可溶解于拋射劑。這種表面活性劑的代表是含有6-22個碳原子的脂肪酸酯類與脂肪酸部分酯類，如具有脂肪族多元醇或其環(huán)狀酸酐的己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、膽甾醇和油酸?？梢允褂没旌硝ヮ?，如混合的或天然的甘油酯類。表面活性劑可占組合物重量的約0.1％至約20％、優(yōu)選約0.25％至約5％。組合物的平衡通常是拋射劑。還可以根據(jù)需要包括載體(例如卵磷脂)用于鼻內(nèi)給藥。這些氣霧制劑可以置于可接受的加壓拋射劑中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等。它們還可以被配制成如在噴霧器或霧化器中非加壓制劑的藥物。這種噴霧制劑可用于噴粘膜。另外，本發(fā)明的化合物可以通過與多種堿如乳化堿或水溶性堿混合而制成栓劑。適于陰道給藥的制劑可以提供為除了化合物成分之外還含有本領域已知的合適的載體陰道栓劑、衛(wèi)生棉條、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑形式。藥物制劑中化合物的濃度可以變化，例如從低于約1wt％至約10wt％、至多達約20wt％至約50wt％以上，并且可以主要通過流體體積和粘度、根據(jù)所選擇的具體給藥模式來選擇濃度。例如，用于靜脈輸注的典型藥物組合物可以制成包含250ml無菌Ringer溶液和100mg至少一種本發(fā)明的化合物。制備本發(fā)明的可腸胃外給藥的化合物的實際方法對于本領域技術人員是已知的或明顯的，并且在例如Remington'sPharmaceuticalScience(第17版，MackPublishingCompany，Easton，PA，1985)中詳細描述。本領域普通技術人員應當理解的是，除了上述藥物組合物之外，本發(fā)明的化合物可以配制為包合絡合物，如環(huán)糊精包合絡合物或脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可用于將本發(fā)明的化合物靶向特定組織，如淋巴組織或癌性肝細胞。脂質(zhì)體也可以用于增加本發(fā)明化合物的半衰期。許多方法都可用于制備脂質(zhì)體，如描述于例如Szoka等人，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9,467(1980)和美國專利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中。本發(fā)明的化合物可以以足以治療疾病、癥狀或病癥的劑量給藥。該劑量是本領域已知的(參見例如Physicians'DeskReference(2004))。該化合物可以利用如在Wasserman等人，Cancer，36，第1258-1268頁(1975)和Physicians'DeskReference，第58版，ThomsonPDR(2004)中描述的技術給藥。合適的劑量和劑量方案可以通過本領域普通技術人員已知的常規(guī)劑量范圍找尋技術來確定。通常，采用小于本發(fā)明化合物的最佳劑量的較小劑量開始治療。此后，通過小增量地增加劑量，直到實現(xiàn)這種情況下的最佳效果。本發(fā)明的方法可包括每千克體重個體給予約0.1μg至約50mg的至少一種本發(fā)明化合物。對于70kg的患者，根據(jù)患者的生理反應，更常使用約10μg至約200mg的本發(fā)明化合物的劑量。作為示例而不是限制本發(fā)明，本文所述的用于治療或預防上述疾病或病情的藥物活性劑的劑量可為每天約0.001至約1mg/kg受試者體重，例如每天約0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg體重。本文所述的用于所述方法的藥物活性劑的劑量可以是每天約1至約1000mg/kg被治療的受試者體重，例如每天約1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg體重。本發(fā)明的另一方面提供了治療或預防患有響應于PI3K活性的抑制的病癥的哺乳動物體內(nèi)響應于PI3K活性的抑制的病癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明的另一方面提供了治療或預防患有響應于PI3K活性的抑制的病癥的哺乳動物體內(nèi)響應于PI3K活性的抑制的病癥的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的式(I)化合物、其互變異構形式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽?；衔锸?I)、其互變異構形式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，用于在治療或預防患有響應于PI3K活性的抑制的病癥的哺乳動物體內(nèi)響應于PI3K活性的抑制的病癥使用?；衔锸?I)、其互變異構形式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其用于在治療或預防患有響應于PI3K活性的抑制的病癥的哺乳動物體內(nèi)響應于PI3K活性的抑制的病癥，其中所述病癥是癌癥、炎性病癥或自身免疫病癥使用。本文報道的PI3K抑制劑可用于治療包括但不限于癌癥、炎性病癥或自身免疫病癥的疾病和/或病癥。本文提及的PI3K抑制劑可以用作單一試劑和/或與其它化療劑組合使用。可用PI3K抑制劑治療和/或預防的癌癥包括但不限于急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤、眼內(nèi)黑色素瘤，口腔和咽部癌、膀胱癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomachcancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、頭頸癌、腎癌(renalcancer)、腎癌(kidneycancer)、肝癌，卵巢癌、前列腺癌、結直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌癥、甲狀腺癌、CNS、PNS、AIDS-相關的癌癥(例如淋巴瘤和卡波濟氏肉瘤)或病毒誘導的癌癥。在一些實施方案中，所述方法涉及治療非癌性過度增殖性病癥如皮膚(例如牛皮癬)、術后再狹窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))的良性增生。在一些實施方案中，本公開提供了治療受試者體內(nèi)過度增殖性疾病癥的方法，其包括向所述受試者給予治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的形式(例如藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、異構體、前藥和同位素標記的衍生物)或藥物組合物。在一些實施方案中，所述方法涉及例如急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤、眼內(nèi)黑色素瘤、口腔和咽部癌、膀胱癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomachcancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、頭頸癌、腎癌(renalcancer)、腎癌(kidneycancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌，結直腸癌、食管癌、睪丸癌、婦科癌癥、甲狀腺癌、CNS、PNS、AIDS相關的癌癥(例如淋巴瘤和卡波濟氏肉瘤)或病毒誘導的癌癥。在一些實施方案中，所述方法涉及治療非癌性過度增殖性病癥如皮膚(例如牛皮癬)、術后再狹窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))的良性增生。根據(jù)本文提供的方法，可以用本文提供的化合物或其藥學上可接受的形式(例如，藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、異構體、前藥和同位素標記的衍生物)或藥物組合物治療的患者包括但不限于已經(jīng)被診斷為患有牛皮癬；術后再狹窄；動脈粥樣硬化；BPH；乳腺癌如乳腺導管組織中的導管癌、髓樣癌、膠體癌、管狀癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮性卵巢腫瘤，例如卵巢中的腺癌和已經(jīng)從卵巢遷移到腹腔中的腺癌；子宮癌；宮頸癌如包括鱗狀細胞癌和腺癌的宮頸上皮腺癌；前列腺癌，如選自下文的前列腺癌：腺癌或已經(jīng)遷移至骨的腺癌；胰腺癌如胰管組織中的上皮樣癌和胰腺管中的腺癌；膀胱癌如膀胱中的移行細胞癌、尿路上皮癌(移行細胞癌)、遍布膀胱的尿路上皮細胞中的腫瘤、鱗狀細胞癌，腺癌和小細胞癌；白血病如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、骨髓增生異常、骨髓增生性病癥、NK細胞白血病(例如，原始漿細胞樣樹突狀細胞瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性細胞白血病(CML)、肥大細胞增多癥、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)和骨髓增生異常綜合征(MDS)；骨癌；肺癌如非小細胞肺癌(NSCLC)，其被分為鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞未分化癌和小細胞肺癌；皮膚癌如基底細胞癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌和光化性角化病(為有時發(fā)展成鱗狀細胞癌的皮膚病)；眼部視網(wǎng)膜母細胞瘤；皮膚或眼內(nèi)(眼部)黑色素瘤；原發(fā)性肝癌(癌癥發(fā)生于肝臟)；腎癌(kidneycancer)；如乳頭狀、濾泡、髓質(zhì)和間變性的甲狀腺癌；淋巴瘤，如彌漫性大B細胞淋巴瘤、B細胞免疫母細胞淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤(例如，原始漿細胞樣樹突狀細胞瘤)和小無裂解細胞淋巴瘤；卡波濟氏肉瘤；病毒引發(fā)的癌癥，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝細胞癌；人嗜T-淋巴病毒1型病毒(HTLV-1)和成人T細胞白血病/淋巴瘤；和人乳頭狀瘤病毒(HPV)和宮頸癌；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥(CNS)如原發(fā)性腦腫瘤，其包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤(星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤或多形性成膠質(zhì)細胞瘤)、少突膠質(zhì)細胞瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、淋巴瘤、神經(jīng)鞘瘤和成神經(jīng)管細胞瘤；周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)癌如聲學神經(jīng)瘤和惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)，包括神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤、惡性纖維性細胞瘤、惡性纖維組織細胞瘤，惡性腦膜瘤，惡性間皮瘤和惡性混合型Miillerian腫瘤；口腔和咽部癌，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌(stomach)如淋巴瘤、胃間質(zhì)瘤和類癌瘤；睪丸癌例如生殖細胞瘤(GCT)，其包括精原細胞瘤和非精原細胞瘤、以及性腺基質(zhì)瘤，其包括萊迪希細胞瘤(Leydigcelltumors)和睪丸支持細胞瘤(Sertolicelltumors)；胸腺癌如胸腺瘤(thymomas)、胸腺癌(thymiccarcinomas)、霍奇金病(Hodgkindisease)、非霍奇金淋巴瘤類癌或類癌瘤、直腸癌；和結腸癌的患者。示例性炎性病情包括但不限于與痤瘡、貧血(例如再生障礙性貧血、溶血性自身免疫性貧血)、哮喘、動脈炎(例如多動脈炎、顳動脈炎、結節(jié)性動脈炎，大動脈炎(Takayasu'sarteritis))、關節(jié)炎(例如晶體性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬性關節(jié)炎、痛風、痛風性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎和賴特氏病(Reiter'sarthritis))、強直性脊柱炎、淀粉樣變(amylosis)、肌萎縮性側(cè)索硬化、自身免疫性疾病、過敏或過敏反應、動脈粥樣硬化、支氣管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、結膜炎、查加斯病(Chagasdisease)、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)、皮膚病(例如牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、搔癢癥(瘙癢))、子宮內(nèi)膜異位癥、吉蘭-巴利綜合征(Guillain-Barresyndrome)、感染、缺血性心臟病、川崎病(Kawasakidisease)、腎小球腎炎、牙齦炎、超敏反應、頭痛(例如偏頭痛、緊張性頭痛)、腸梗阻(例如，術后腸梗阻和膿毒癥過程中的腸梗阻)、特發(fā)性血小板減少性紫癜、間質(zhì)性膀胱炎(疼痛性膀胱綜合征)、胃腸道疾病(例如，選自胃潰瘍、局限性腸炎、憩室炎、胃腸道出血、嗜酸性胃腸道疾病(例如嗜酸性食道炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃腸炎、嗜酸性大腸炎)、胃炎、腹瀉、胃食管返流疾病(GORD或其同義詞GERD)、炎癥性腸道疾病(IBD)(例如克羅恩病(Crohn'sdisease)、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、轉(zhuǎn)流性結腸炎、白塞病(Behcet'ssyndrome)、未定型結腸炎))和炎癥性腸道綜合癥(IBS)、狼瘡、多發(fā)性硬化、硬斑病、重癥肌無力、心肌缺血、腎病綜合征、尋常型天皰瘡、惡性貧血、胃潰瘍、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、與腦疾病相關的神經(jīng)炎癥(例如帕金森病、亨廷頓病和阿爾茨海默病)、前列腺炎、與顱骨放射損傷相關的慢性炎癥、盆腔炎、風濕性多肌痛、再灌注損傷、局限性腸炎、風濕熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病(scleroderma)、硬皮病(scierodoma)、結節(jié)病、脊柱關節(jié)病、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome)、甲狀腺炎、移植排斥、肌腱炎、損傷或損害(例如凍瘡、化學刺激、毒素、瘢痕化、燒傷、身體傷害)、脈管炎、白癲風和韋格納肉芽腫病(Wegener'sgranulomatosis)相關的炎癥。在某些實施方案中，炎性病癥選自關節(jié)炎(例如類風濕性關節(jié)炎)、炎癥性腸道疾病、炎癥性腸道綜合征、哮喘、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位、間質(zhì)性膀胱炎和前列腺炎。在某些實施方案中，炎性病情是急性炎癥病情(例如，由感染引起的炎癥)。在某些實施方案中，炎性病情是慢性炎性病情(例如，由哮喘、關節(jié)炎和炎癥性腸道疾病導致的病情)。該化合物還可用于治療與創(chuàng)傷和非炎性肌痛相關的炎癥。免疫性病癥如自身免疫性病癥包括但不限于關節(jié)炎(包括類風濕性關節(jié)炎、脊柱關節(jié)病、痛風性關節(jié)炎、退行性關節(jié)疾病如骨關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome)、強直性脊柱炎、未分化脊柱炎、白塞病(Behcet'ssyndrome)、自身免疫性溶血性貧血、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化、淀粉樣變(amylosis)、急性痛肩、牛皮癬和少年關節(jié)炎)、哮喘、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松、支氣管炎、肌腱炎、滑囊炎、皮膚病(例如牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、瘙癢癥(瘙癢))、遺尿，嗜酸性疾病，胃腸道疾病(例如選自胃潰瘍、局限性腸炎、憩室炎、消化道出血、嗜酸性胃腸道病癥(例如嗜酸性食道炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃腸炎、嗜酸性大腸炎)、胃炎、腹瀉、胃食管返流疾病(GORD或其同義詞GERD)、炎癥性腸道疾病(IBD)(例如克羅恩病(Crohn'sdisease)、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、轉(zhuǎn)流性結腸炎、白塞病(Behcet'ssyndrome)、未定型結腸炎))和炎癥性腸道綜合癥(IBS)、復發(fā)性多軟骨炎(例如萎縮性多軟骨炎和系統(tǒng)性多軟骨軟化(systemicpolychondromalacia))和由胃動力藥改善的病癥(例如腸梗阻、術后腸梗阻和膿毒癥過程中的腸梗阻；胃食管返流疾病(GORD或其同義詞GERD)；嗜酸性食道炎、胃輕癱如糖尿病性胃輕癱；食物不耐性和食物過敏和其它功能性腸道病癥，如非潰瘍性消化不良(NUD)和非潰瘍性胸部疼痛(NCCP，包括肋軟骨炎(costo-chondritis)))。在某些實施方案中，提供了治療炎性或自身免疫性疾病的方法，包括向受試者(例如哺乳動物)給予有效治療量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的形式(例如藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、異構體、前藥和同位素標記的衍生物)或藥物組合物。本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物、其互變異構形式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，用于在治療或預防患有響應于PI3Kγ和PI3Kδ活性的抑制的病癥的哺乳動物體內(nèi)響應于PI3Kγ和PI3Kδ活性的抑制的病癥使用。本發(fā)明進一步的方面提供了式(I)化合物、其互變異構形式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，用于在治療或預防患有響應于PI3Kγ和PI3Kδ活性的抑制的病癥的哺乳動物體內(nèi)響應于PI3Kγ和PI3Kδ活性的抑制的病癥使用，其中所述病癥是癌癥、炎性病癥或自身免疫病癥。本發(fā)明的另外一方面提供了式(I)化合物、其互變異構形式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，用于在治療或預防患有響應于PI3Kδ活性的抑制的病癥的哺乳動物體內(nèi)響應于PI3Kδ活性的抑制的病癥使用。本發(fā)明的其它方面提供了式(I)化合物、其互變異構形式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，用于在治療或預防患有響應于PI3Kδ活性的抑制的病癥的哺乳動物體內(nèi)響應于PI3Kδ活性的抑制的病癥使用，其中所述病癥是癌癥、炎性病癥或自身免疫病癥。本文所用的術語“治療”、“預防”、“改善”和“抑制”以及由其產(chǎn)生的詞不一定意味著100％或完全治療、預防、改善或抑制。相反，本領域普通技術人員認為具有潛在的益處或治療效果的不同程度的治療、預防、改善和抑制。在這方面，所公開的方法可以提供任何量的任何水平的對哺乳動物體內(nèi)病癥的治療、預防、改善或抑制。例如，病癥(包括其癥狀或病情)可以減少例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，本發(fā)明方法提供的治療、預防、改善或抑制可包括對病癥(例如癌癥)的一種以上病情或癥狀的治療、預防、改善或抑制。此外，為了本文的目的，“治療”、“預防”、“改善”或“抑制”可包括延遲病癥或其癥狀或病情的發(fā)作。本文所用的術語“有效量”或“治療有效量”是指在一定程度上緩解所治療的疾病或病情的一種以上的癥狀而所給予的藥劑或化合物的足夠量。在一些實施方案中，結果是減少和！或緩解了疾病的體征、癥狀或病因，或生物系統(tǒng)的任何其塔所期望的改變。例如，治療用途的“有效量”是使臨床疾病癥狀顯著降低所需的包含本文公開的化合物的組合物的量。在一些實施方案中，使用如增大劑量研究的技術確定在任何個別情況下的適當“有效”量。根據(jù)本發(fā)明，術語受試者包括“動物”，其還包括哺乳動物，諸如但不限于嚙齒目如小鼠，以及兔形目如兔子。一方面，哺乳動物來自食肉目，包括貓科動物(貓)和犬科動物(狗)。另一方面，哺乳動物來自偶蹄目，包括?？苿游?牛)和豬科(豬)或者奇蹄目包括馬科動物(馬)。另一方面，哺乳動物是靈長目、四足猴目(Ceboids)或猴目(Simoids)(猴)或類人目(人類和猿類)。在另一其它方面，所述哺乳動物是人。術語“患者”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的示例包括但不限于哺乳動物類中的任一成員：人類、非人靈長類動物(如黑猩猩)以及其他猿和猴物種；農(nóng)場動物如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動物如兔、狗和貓；實驗動物包括嚙齒類動物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的示例包括但不限于鳥類、魚類等。在本文提供的方法和組合物的一個實施方案中，哺乳動物是人。本發(fā)明的另一方面是式I的化合物與至少一種其它已知抗癌藥劑或所述藥劑的藥學上可接受的鹽組合的藥物組合物。在本文中使用以下縮寫：DMSO-d6：六氘二甲基亞砜；DMF：N，N-二甲基甲酰胺、THF：四氫呋喃，J：以Hz為單位的偶合常數(shù)，HOBt：羥基苯并三唑，pTsOH、p-TSA：對甲苯磺酸，NBS：N-溴琥珀酰亞胺，MeOH：甲醇，EtOH：乙醇，HCl：鹽酸，TEA：三乙胺，PPA：聚磷酸，CDI：1,1'-羰基二咪唑，DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯，HATU：1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽，DIPEA：N,N-二異丙基乙胺。以下示例進一步說明制備式I的化合物的方法；然而，這些示例不應被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。示例：示例1：2-(1-氨乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮的制備步驟-1：4-氧代-3-(吡啶-2-基亞甲基)戊酸乙酯在室溫下，向攪拌的3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代戊酸乙酯(14.39g，51.3mmol)和吡啶甲醛(5g，46.7mmol)的乙醇溶液中加入乙醇鈉(4.76g，70.0mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h，然后在50℃下加熱1h。在減壓下除去溶劑，所得殘余物用DCM(3×200mL)萃取，將合并的有機層用水(1×200mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash使用10％的乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑將粗產(chǎn)物純化，得到4-氧代-3-(吡啶-2-基亞甲基)戊酸乙酯(7.4g，68.0％產(chǎn)率)。m/z234。步驟-2：2-乙酰基-4H-喹嗪-4-酮將攪拌的4-氧代-3-(吡啶-2-基亞甲基)戊酸乙酯(1.7g，7.29mmol)和pTsOH(0.139g，0.729mmol)的二甲苯(75mL)溶液在140℃下加熱2小時。在減壓下，從反應混合物中將溶劑除去，然后將所得殘余物用冷水稀釋，并用DCM(2×200mL)萃取，將合并的有機層用水(1×200mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash采用2％MeOH-DCM作為洗脫劑將粗產(chǎn)物純化，得到2-乙?；?4H-喹嗪-4-酮(1.205g，88％產(chǎn)率)。m/z188。步驟-3：2-乙?；?3-溴-4H-喹嗪-4-酮在室溫下，向攪拌的2-乙酰基-4H-喹嗪-4-酮(1.5g，8.01mmol)的CCl4(30L)溶液中加入NBS(1.426，8.01mol)并攪拌45分鐘。將反應混合物用水稀釋并用DCM(2×100mL)萃取，將合并的有機層用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash使用25％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑將粗產(chǎn)物純化，得到2-乙酰基-3-溴-4H-喹嗪-4-酮(1.52g，71.3％產(chǎn)率)。m/z266,268。步驟-4：2-乙?；?3-苯基-4H-喹嗪-4-酮向攪拌的2-乙酰基-3-溴-4H-喹嗪-4-酮(1.59g，5.98mmol)、苯基硼酸(0.874g，7.17mmol)和Na2CO3(1.900g，17.93mmol)的水:乙醇:甲苯(30mL，1:2:2)的溶液中加入鈀配合物(Palladiumtetrakis)(0.345g，0.299mmol)，用氮氣吹掃15分鐘。將反應混合物在80℃加熱12h。從反應混合物中將溶劑蒸發(fā)，通過Combiflash使用25％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑純化殘余物，得到2-乙?；?3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(1.45g，92％產(chǎn)率)。m/z264。步驟-5：2-(1-氨乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮在0℃下，向攪拌的2-乙?；?3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(1.45g，5.51mmol)的異丙醇鈦(9.68mL，33.0mmol)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(0.667g，5.51mmol)。然后將反應混合物在100℃加熱12-18h。反應混合物用DCM萃取并減壓蒸發(fā)，得到粗殘余物。將粗殘余物溶解在MeOH中并冷卻至-78℃，然后加入NaBH4(0.833g，22.03mmol)，并在-10℃下攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯和冷水稀釋。分離有機層并在減壓下濃縮而得到粗化合物，然后將其在二噁烷-HCl(4M，10mL)中攪拌15分鐘。將反應混合物用碳酸氫鈉堿化并在乙酸乙酯(3×200mL)中萃取，將合并的有機層用水(1×200mL)洗滌，用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，并通過Combiflash采用4-6％的MeOH-DCM作為洗脫劑純化，得到2-(1-氨乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(402mg，27.6％產(chǎn)率)。m/z265。示例2使用示例1中所述的方法，通過適當改變反應物和反應條件，制備以下中間體化合物。2-(1-氨乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮m/z283。2-(1-氨乙基)-7-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮m/z279。2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮m/z301。2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(間甲苯基)-4H-喹嗪-4-酮m/z297。2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4H-喹嗪-4-酮m/z315。2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4H-喹嗪-4-酮m/z367。2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮m/z301。2-(1-氨乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮m/z319。2-(1-氨丙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮m/z297。2-(1-氨丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮m/z315。2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮m/z283。示例3：(S)-2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮的制備步驟-1：3-((5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸乙酯在室溫下，向攪拌的3-(二乙氧基磷?；?-4氧代戊酸乙酯(224g，799mmol)和5-氟吡啶甲醛(100g，799mmol)的THF(250mL)溶液中加入K2CO3(122g，879mmol)水(250mL)溶液，并在45℃加熱3-4h。在超聲下將反應混合物緩慢倒入冰水(2000mL)中。將沉淀的固體產(chǎn)物過濾并真空干燥，得到3-((5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸乙酯(135g，67.2％產(chǎn)率)。m/z252。步驟-2：3-((5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸在室溫下，向攪拌的3-((5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸乙酯(134g，533mmol)的THF:水:MeOH(2:2:1，500mL)溶液中加入氫氧化鋰(24.2g，587mmol)，并在室溫下攪拌1h。在減壓下將溶劑除去，向殘余物中加入水(500mL)。使用1NHCl溶液中和所形成的混合物，將沉淀的固體產(chǎn)物過濾并在高真空下干燥，得到3-((5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸(110g，92％產(chǎn)率)。m/z224。步驟-3：2-乙?；?7-氟-4H-喹嗪-4-酮將攪拌的3-((5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸(109g，488mmol)的干燥DMF(300mL)溶液冷卻至0℃，向其加入EDC.HCl(112g，586mmol)并將反應混合物攪拌10min。在該溫度下將HOBT(82g，537mmol)和TEA(102mL，733mmol)加入到反應混合物中。將所得反應混合物在室溫下攪拌18h。然后將反應混合物倒入冰水中，將沉淀的固體產(chǎn)物沉淀、在真空下干燥，得到2-乙?；?7-氟-4H-喹嗪-4-酮(90g，90％產(chǎn)率)。m/z206。步驟-4：2-乙?；?3-溴-7-氟-4H-喹嗪-4-酮在0-5℃下，向攪拌的2-乙酰基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(75g，366mmol)的DMF(400mL)溶液中逐滴加入NBS溶液(65.1g，366mmol，200mLDMF)，并在0-5℃下攪拌15min。將反應混合物在室溫下攪拌10min。然后將反應混合物倒入冷水中；將沉淀的固體產(chǎn)物過濾并在高真空下干燥，得到2-乙?；?3-溴-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(85g，82％產(chǎn)率)。m/z284,286。步驟-5：2-乙?；?7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮向攪拌的2-乙?；?3-溴-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(85g，299mmol)、苯基硼酸(39.8g，329mmol)和Na2CO3(95g，897mmol)的水:乙醇:甲苯(750mL，1:2:2)溶液中加入四(三苯基膦)-鈀(0)(8.63g，7.47mmol)，在氮氣吹掃下保持10min。然后將反應混合物在85℃加熱9h。在減壓下從反應混合物中將溶劑除去，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取濃縮物，將合并的有機層用水(1×500mL)洗滌，用無水Na2SO4干燥、過濾并在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用12％乙酸乙酯-己烷洗滌，得到2-乙?；?7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(77g，92％產(chǎn)率)。m/z282。步驟-6：2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮在室溫下，向攪拌的2-乙?；?7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(77g，273mmol)的異丙醇鈦(IV)(321ml，1095mmol)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(38g，314mmol)。將反應混合物在100℃加熱9h。將反應混合物用DCM(2L)、飽和NaCl溶液(750mL)和水(1.5L)稀釋，并在室溫下攪拌25min。分離出有機層，并用DCM(3×500mL)再次對水層攪拌。將合并的有機層通過硅藻土床過濾，用DCM洗滌該床，然后將合并的濾液用無Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化，得到N-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(66g，62.7％產(chǎn)率)。在室溫下，向攪拌的NaBH4(6.35g，171.8mmol)的THF(500mL)懸浮液中加入N-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(66g，171.8mmol)，將反應混合物在45℃下加熱1至1.5h。將反應混合物用NH4Cl溶液淬火并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，將合并的有機層用飽和鹽水溶液(1×500mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮，得到(S)-N-1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在圓底燒瓶中將(S)-N-1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(66g，171mmol)溶于水(330mL)中并在45℃加熱，然后加入330mL乙醇并在80℃加熱10min。將反應混合物在室溫下攪拌3h，隨后在0-5℃下冷卻1h。將固體產(chǎn)物過濾并用冷卻的水-乙醇(330mL，4:1)洗滌并在高真空下干燥，得到純的(S)-N-(S)-1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(36g，54.5％產(chǎn)率，純度＝99.28％，手性純度＝98.52％)。通過X射線衍射確認結構。在0℃下，向攪拌的(S)-N-(S)-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(36g，93mmol)的溶液中緩慢加入甲醇-HCl(140mL，421mmol)，并在室溫下攪拌30min。在減壓下從混合物中將溶劑除去，隨后，將殘余物用飽和NaHCO3溶液堿化，并用乙酸乙酯(5×300mL)萃取，將合并的有機層用水(1×100mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮，得到黃色固體化合物(S)-2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(23.6g，90％產(chǎn)率)。m/z283。示例4：2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮的制備步驟-1：3-((6-甲基吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸乙酯在0℃下向攪拌的3-(二乙氧基磷?；?-4-氧代戊酸乙酯(12.72g，45.4mmol)和6-甲基吡啶甲醛(5g，41.3mmol)的乙醇溶液中逐滴加入乙醇鈉(3.09g，45.4mmol)并在該溫度下攪拌1h。在減壓下從反應混合物中將溶劑去除，用DCM(3×200mL)萃取，將合并的有機層用水(1×200mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash使用20％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑將粗產(chǎn)物純化，得到3-((6-甲基吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸乙酯(4.1g，40.2％產(chǎn)率)。m/z248。步驟-2：3-((6-甲基吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸向攪拌的3-((6-甲基吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸乙酯(15g，60.72mmol)的THF-水(200mL)溶液中加入氫氧化鈉(4.9g，121.44mmol)并在室溫下攪拌2h。反應混合物用1NHCl水溶液中和并蒸發(fā)溶劑。m/z220。步驟-3：2-乙酰基-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮在室溫下，向攪拌的3-((6-甲基吡啶-2-基)亞甲基)-4-氧代戊酸(12g，54.7mmol)的干燥DMF(50mL)溶液中加入EDC.HCl(20.99g，109mmol)并攪拌10分鐘。將HOBT(12.57g，82mmol)和TEA(22.89mL，164mmol)加入到反應混合物中并在室溫下攪拌18h。將反應混合物用冷水淬火并用DCM(3×200mL)萃取，將合并的有機層用水(1×200mL)洗滌，用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash使用40％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑將粗產(chǎn)物純化，得到2-乙?；?6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(7.1g，64.5％產(chǎn)率)。m/z202。步驟-4：2-乙?；?3-溴-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮在-10℃下，向攪拌的2-乙?；?6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(7g，34.8mmol)的DCM(50mL)溶液中分批加入NBS(4.95g，27.8mmol)并將反應混合物在該溫度下攪拌45分鐘。然后將反應混合物用水稀釋并用DCM(3×200mL)萃取，將合并的有機層用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash使用25％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑將粗產(chǎn)物純化，得到2-乙酰基-3-溴-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(7.3g，74.9％產(chǎn)率)。m/z280,282。步驟-5：2-乙?；?6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮向攪拌的2-乙酰基-3-溴-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(5.8g，20.71mmol)、苯基硼酸(3.03g，24.85mmol)和Na2CO3(6.58g，62.1mmol)的水:乙醇:甲苯(60mL，1:2:2)溶液中加入四(三苯基膦)-鈀(0)(1.196g，1.035mmol)，在氮氣下吹掃15分鐘。然后將反應混合物在80℃加熱12h。從反應混合物中將溶劑蒸發(fā)，通過Combiflash使用25％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑將殘余物純化，得到2-乙?；?6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(5.41g，94％產(chǎn)率)。m/z278。步驟-6：2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮方法A：在0℃下，向攪拌的2-乙?；?6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(5.4g，19.47mmol)的異丙醇鈦(34.2mL，117mmol)溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(2.83g，23.37mmol)。將反應混合物在100℃加熱12-18h。然后將反應混合物用DCM萃取并減壓蒸發(fā)得到殘余物。然后將殘余物溶解在MeOH中并冷卻至-78℃，然后向混合物中加入NaBH4(2.95g，78mmol)，并在-10℃下攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯和冷水稀釋。分離有機層并減壓濃縮，將所得殘余物在二噁烷-HCl(4M，20mL)中攪拌15分鐘。將反應混合物用碳酸氫鈉堿化并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，將合并的有機層用水(1×200mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，其通過Combiflash使用4-6％MeOH-DCM作為洗脫劑純化，得到產(chǎn)率46％的2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(2.5g)。m/z279。方法B：在室溫下，向攪拌的2-乙酰基-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(150mg，0.541mmol)甲醇氨(5.02mL，35.2mmol)溶液中加入NH4Cl(289mg，5.41mmol)，并在60℃加熱9h。亞胺形成后，將反應混合物冷卻至0℃，加入NaBH4(30.7mg，0.811mmol)，并在0-5℃下攪拌15分鐘。將反應混合物用冷水淬火并在減壓下從反應混合物中將溶劑蒸發(fā)。然后將濃縮物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash使用4-6％MeOH-DCM作為洗脫劑將粗產(chǎn)物純化，得到產(chǎn)率73.1％的2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(110mg)。示例5：使用示例4中所述的方法，通過適當改變反應物和反應條件制備以下化合物。2-(1-氨乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮m/z297。2-(1-氨乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮m/z315。2-(1-氨乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮m/z315。2-(1-氨乙基)-7-氟-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮m/z297。2-(1-氨乙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮m/z315。示例6：2-(羥甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮步驟-1：2-((6-甲基吡啶-2-基)亞甲基)琥珀酸二乙酯在室溫下，向攪拌的2-(二乙氧基磷?；?琥珀酸二乙酯(7.5g，24.17mmol)和乙醇鈉(2.467g，36.3mmol)的乙醇溶液中加入6-甲基吡啶甲醛(3.51g，29.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，然后在50℃下加熱1h。減壓除去溶劑，將所得殘余物用冷水稀釋并用DCM(2×150mL)萃取，將合并的有機層用水(1×150mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過快速色譜法采用10％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑將粗產(chǎn)物純化，得到2-((6-甲基吡啶-2-基)亞甲基)琥珀酸二乙酯(2.5g，37.3％)。m/z278。步驟-2：6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-羧酸乙酯在1h內(nèi)，在圓底燒瓶中加入PPA(1200mg，2.164mmol)并在60℃下加熱，向其中加入2-((6-甲基吡啶-2-基)亞甲基)琥珀酸二乙酯(600mg，2.164mmol)然后在2h內(nèi)將溫度緩慢升至140℃，并在140℃加熱1h。然后將反應混合物冷卻至室溫。然后將反應混合物加入20mL水中，并用飽和NaHCO3溶液中和，然后將混合物用DCM(2×100mL)萃取，將合并的有機層用水(1×100mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash使用40％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑將粗產(chǎn)物純化，得到6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-羧酸乙酯(70mg，13.99％)。m/z232。步驟-3：3-溴-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-羧酸乙酯該化合物通過按照示例1的步驟3或示例4的步驟4中所述的溴化方法制備。m/z310,312。步驟-4：6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸乙酯該化合物通過遵循示例1的步驟4或示例4的步驟5中所述的Suzuki偶聯(lián)反應方法制備。m/z308。步驟-5：6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸在室溫下，向攪拌的6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸乙酯(300mg，0.976mmol)的THF:乙醇:水(15mL)溶液中加入NaOH(78mg，1.952mmol)并攪拌12h。在減壓下從反應混合物中將溶劑除去，向殘余物中加入水并用1NHCl水溶液中和，并將混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，將合并的有機層用水(1X100mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash將粗產(chǎn)物純化，得到6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸(250mg，產(chǎn)率92％)。m/z280。步驟-6：2-(羥甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮向攪拌的6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-羧酸(250mg，0.895mmol)的THF(20mL)溶液中加入CDI(160mg，0.985mmol)并在55℃加熱30分鐘。在0℃下向由此獲得的混合物逐滴加入NaBH4(135mg，3.58mmol)的THF(20mL)溶液中，并在0℃下攪拌10分鐘。然后將反應混合物倒入10ml飽和氯化銨溶液中并在室溫下攪拌30分鐘。然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物、將合并的有機層用水(1×50mL)洗滌，用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。通過Combiflash將粗產(chǎn)物純化，得到產(chǎn)率50.5％的2-(羥甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(120mg)。m/z266。示例7：3-(3-氟苯基)-2-(1-羥乙基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮在室溫下向攪拌的2-乙?；?3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(1g，3.39mmol)的EtOH(25mL)溶液中加入NaBH4(0.512g，13.55mmol)并攪拌30分鐘。然后將反應混合物用冷水淬火并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，將合并的有機層用水(1×50mL)洗滌，用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到產(chǎn)率94％的3-(3-氟苯基)-2-(1-羥乙基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(950mg)。m/z298。示例8：將反應物和反應條件進行適當改變，采用示例6和7中所述的程序制備以下化合物。2-(羥甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮m/z252。7-氟-2-(1-羥乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮m/z284。示例9：2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物1)的制備將攪拌的2-(1-氨乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(300mg，1.136mmol)和6-氯-9H-嘌呤(227mg，1.477mmol)的乙醇-水(30mL，1:1)混合物在100℃加熱20h。從反應混合物中將溶劑蒸發(fā)，并將如此得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到外消旋產(chǎn)物，將其通過手性HPLC進一步純化而得到兩種級分。在手性IA柱中的第一洗脫對映異構體是1a(RT-5.87)，在手性IA柱上的第二洗脫對映異構體是1b(RT-10.36)。1a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝6.1Hz,1H)，8.38(s,2H)，8.14(d,J＝10.3Hz,2H)，7.89–7.26(m,7H)，7.21–6.91(m,2H)，5.23(m,1H)，1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z383。示例10：2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物2)將攪拌的2-(1-氨乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(300mg，1.078mmol)和6-氯-9H-嘌呤(217mg，1.401mmol)的乙醇-水(30mL，1:1)和TEA(0.225mL，1.617mmol)的混合物溶液在100℃下加熱20h。從反應混合物中將溶劑蒸發(fā)，并將由此得到的殘余物通過制備型HPLC純化，得到外消旋產(chǎn)物，將其通過手性HPLC進一步純化，得到兩種級分。在手性IA柱上的第一洗脫對映異構體是2a(RT-6.33)，在手性IA柱上的第二洗脫對映異構體是2b(RT-8.88)。2a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H)，8.14(s,2H)，7.46(m,5H)，7.38–7.30(m,1H)，7.25(d,J＝8.9Hz,1H)，7.06(m,1H)，6.81(s,1H)，6.58(d,J＝6.7Hz,1H)，5.15(m,1H)，2.80(s,3H)，1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z397。示例：11使用示例9和10中所述的方法，采用合適的原料/中間體在適當?shù)姆磻獥l件下制備以下化合物。2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物3)通過手性HPLC純化該外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。在手性IA柱中的第一洗脫對映異構體是3a(RT-3.83)，在手性IA柱中的第二洗脫對映異構體是3b(RT-6.06)。3a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H)，8.71(s,1H)，8.14(d,J＝8.6Hz,3H)，7.75–7.11(m,7H)，6.99(s,1H)，5.22(m,1H)，2.31(s,3H)，1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z397。4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物4)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱中的第一洗脫對映異構體是4a(RT-6.68)，CHIRALPAKIA柱上的第二洗脫對映異構體是4b(RT-9.17)。4a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.75–7.63(m,3H)，7.56–7.39(m,4H)，7.39–7.29(m,1H)，7.24(s,2H)，7.11(m,1H)，7.00(s,1H)，5.07(m,1H)，1.25(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z383。2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物5)通過手性HPLC純化該外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。在手性IA柱中的第一洗脫對映異構體是5a(RT-4.80)，在手性IA柱中的第二洗脫對映異構體是5b(RT-9.62)。5a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H)，8.88(d,J＝7.4Hz,1H)，,8.21(s,1H)，8.14(d,J＝10.6Hz,2H)，7.63(d,J＝8.9Hz,1H)，7.56–7.36(m,4H)，7.20(m,1H)，7.12(t,J＝7.0Hz,1H)，7.04(s,1H)，5.21(m,1H)，1.35(d,J＝6.7Hz,3H)。m/z401。4-氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物6)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱中的第一洗脫對映異構體是6a(RT-5.61)，CHIRALPAKIA柱中的第二洗脫對映異構體是6b(RT-8.54)。6a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝7.4Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.70(t,J＝7.2Hz,2H)，7.48(q,J＝7.6Hz,2H)，7.30–7.10(m,6H)，7.02(s,1H)，5.05(q,J＝7.2Hz,1H)，1.30(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z401。4-氨基-6-((1-(6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物7)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。在手性IA柱的第一洗脫對映異構體是7a(RT-7.27)，在手性IA柱的第二洗脫對映異構體是7b(RT-9.36)。7a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H)，7.59(d,J＝7.0Hz,1H)，7.40(d,J＝5.7Hz,4H)，7.32(d,J＝8.5Hz,2H)，7.24(s,1H)，7.10(t,J＝7.8Hz,1H)，6.78(s,1H)，6.61(d,J＝6.7Hz,1H)，4.99(m,1H)，2.80(s,3H)，1.24(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z397。2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物8)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是8a(RT-4.82)，CHIRALPAKIA柱上的第二洗脫對映異構體是8b(RT-7.14)。8a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H)，7.69(s,1H)，7.64(s,2H)，7.47(t,J＝6.8Hz,3H)，7.35(s,1H)，7.23(d,J＝8.8Hz,1H)，7.06(m,1H)，6.81(s,1H)，6.58(m,1H)，5.45–5.39(m,2H)，5.11(m,1H)，2.80(s,3H)，1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。m/z412。2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物9)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是9a(RT-9.10)，CHIRALPAKIA柱上的第二洗脫對映異構體是9b(RT-12.63)。9a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H)，8.72(s,1H)，8.15(s,1H)，7.63(s,1H)，7.47–7.25(m,5H)，7.09(m,1H)，6.77(s,1H)，6.60(d,J＝6.7Hz,1H)，5.01(m,1H)，2.80(s,3H)，1.36(d,J＝6.7Hz,3H)。m/z415。4-氨基-6-((1-(3-(3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物10)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體為10a(RT-7.67)，CHIRALPAKIA柱上的第二洗脫對映異構體為10b(RT-10.45)。10a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H)，7.64(d,J＝6.9Hz,1H)，7.50–7.31(m,3H)，7.28–7.09(m,5H)，6.80(s,1H)，6.63(d,J＝6.7Hz,1H)，4.98(m,1H)，2.81(s,3H)，1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z415。2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(化合物11)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體為11a(RT-5.78)，CHIRALPAKIA柱上的第二洗脫對映異構體為11b(RT-8.61)。11a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H)，8.14(d,J＝5.2Hz,3H)，7.48(q,J＝7.3Hz,1H)，7.36(s,2H)，7.28(d,J＝8.7Hz,1H)，7.13(m,2H)，6.82(s,1H)，6.61(d,J＝6.6Hz,1H)，5.14(m,1H)，2.82(s,3H)，1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。m/z415。2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(化合物12)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱上的第一洗脫對映異構體是12a(RT-8.62)，CHIRALPAKIA柱上的第二洗脫對映異構體是12b(RT-14.78)。12a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H)，7.70(s,2H)，7.51(q,J＝7.5Hz,1H)，7.36(s,3H)，7.29–7.05(m,3H)，6.83(s,1H)，6.61(d,J＝6.8Hz,1H)，5.43(s,2H)，5.09(m,1H)，2.81(s,3H)，1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。m/z430。2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物13)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱上的第一洗脫對映異構體是13a(RT-4.40)，CHIRALPAKIA柱上的第二洗脫對映異構體是13b(RT-6.12)。13a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(m,1H)，8.14(d,J＝10.1Hz,3H)，7.77(m,2H)，7.63–7.24(m,5H)，7.14(s,1H)，5.22(m,1H)，1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z401。4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物14)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱上的第一洗脫對映異構體是14a(RT-5.89)，CHIRALPAKIA柱上的第二洗脫對映異構體是14b(RT-8.38)。14a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.83(m,1H)，7.68(d,J＝6.7Hz,1H)，7.59(m,1H)，7.49–7.32(m,4H)，7.25(s,2H)，7.13(d,J＝3.1Hz,1H)，5.06(m,1H)，1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。m/z401。2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物15)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。ChiralIA柱的第一洗脫對映異構體是15a(RT-5.46)，在ChiralIA柱上的第二洗脫對映異構體是15b(RT-7.30)。15a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26–12.07(m,1H)，8.82(m,1H)，8.06–7.67(m,3H)，7.67–7.30(m,4H)，7.31–7.01(m,2H)，5.39(s,2H)，5.16(m,1H)，1.23(d,J＝3.9Hz,3H)。m/z434。4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物16)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。手性IA柱的第一洗脫對映異構體是16a(RT-5.00)，手性IA柱上的第二洗脫對映異構體是16b(RT-6.53)。16a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(m,1H)，7.93(s,1H)，7.85(m,1H)，7.72(d,J＝6.7Hz,1H)，7.63(m,1H)，7.58–7.00(m,7H)，5.05(m,1H)，1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z419。4-氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物17)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。手性IA柱的第一洗脫對映異構體是17a(RT-8.74)，手性IA柱上的第二洗脫對映異構體是17b(RT-11.42)。17a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H)，7.65(d,J＝6.9Hz,1H)，7.37(d,J＝8.6Hz,1H)，7.27(d,J＝8.5Hz,2H)，7.16(m,4H)，6.82(s,1H)，6.66(m,1H)，4.98(m,1H)，2.83(s,3H)，1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。m/z433。2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(化合物18)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是18a(RT-8.00)，CHIRALPAKIA柱上的第二洗脫對映異構體是18b(RT-13.75)。18a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H)，7.71(s,2H),7.29(m,5H)，6.84(s,1H)，6.64(d,J＝6.8Hz,1H)，5.49(s,2H)，5.08(m,1H)，2.83(s,3H)，1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。m/z448。4-氨基-6-((1-(3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物19)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。手性IA柱的第一洗脫對映異構體是19a(RT-8.41)，手性IA柱上的第二洗脫對映異構體是19b(RT-12.91)。19a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H)，7.64(d,J＝7.0Hz,1H)，7.44(m,2H),7.38–7.32(m,1H)，7.26(s,3H)，7.15(m,1H)，6.81(s,1H)，6.64(m,1H)，5.03–4.84(m,1H)，2.82(s,3H)，1.30(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z433。2-氨基-4-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物20)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是20a(RT-6.19)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是20b(RT-8.98)。20a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(m,1H)，8.17(s,1H)，7.89(m,1H)，7.77–7.59(m,2H)，7.59–7.23(m,3H)，7.19(m,2H)，7.10(s,1H)，6.52(s,1H)，5.14–4.99(m,1H)，,1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z419。2-氨基-4-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈(化合物21)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是21a(RT-5.39)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是21b(RT-8.61)。21a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(m,1H)，7.88(m,1H)，7.64(m,1H)，7.50(m,2H)，7.44–7.13(m,3H)，7.10(s,1H)，6.42(s,1H)，5.17–4.95(m,1H)，2.24(s,3H)，1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。m/z433。4-氨基-6-((1-(7-氟-6-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物22)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是22a(RT-4.86)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是22b(RT-5.63)。22a:1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H)，7.47(m,5H)，7.18(m1H),7.10–6.96(m,1H)，6.49(s,1H)，5.66(s,2H)，5.48(s,1H)，5.18(m,1H)，2.89(d,J＝4.3Hz,3H)，1.39(d,J＝6.9Hz,3H)。m/z415。4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物23)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是23a(RT-5.72)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是23b(RT-6.87)。23a:1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H)，7.44(m,1H)，7.38–7.14(m,2H)，7.15–6.96(m,2H)，6.50(s,1H)，5.67(s,2H)，5.51(s,1H)，5.16(m,1H)，5.09–4.86(m,1H)，2.90(d,J＝4.3Hz,3H)，1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z433。2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物24)。通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是24a(RT-7.18)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是24b(RT-9.17)。24a:1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(s,1H)，7.93(s,1H)，7.49(m,4H)，7.16–7.01(m,1H)，6.96(m,1H)，6.72–6.50(m,1H)，6.18(d,J＝9.9Hz,1H)，5.33(s,1H)，4.98(m,1H)，2.89(d,J＝4.3Hz,3H)，1.44(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z415。(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物25)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H)，8.82(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，8.14(s,1H)，7.91–7.79(m,1H)，7.59(m,1H)，7.47(t,J＝7.4Hz,3H)，7.41–7.32(m,2H)，7.10(s,1H)，7.03–6.92(m,1H)，6.56(s,2H)，5.08(m,1H)，1.20(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z416。(S)-2-氨基-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物26)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，8.18(s,1H)，7.87(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H)，7.72–7.57(m,3H)，7.42(m,4H)，7.09(s,1H)，6.47(brs,1H)，5.12(m,1H)，1.23(d,J＝6.8Hz,3H)。m/z401。(S)-2-氨基-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈(化合物27)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.85(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.61(m,2H)，7.47(m,4H)，7.41–7.27(m,2H)，7.10(s,1H)，6.36(brs,1H)，5.10(m,1H)，2.25(s,3H)，1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z415。(S)-4-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2--基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-腈(化合物28)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H)，8.82(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，8.20(d,J＝3.1Hz,2H)，7.80(m,1H)，7.63–7.32(m,6H)，7.29(s,1H)，6.61(d,J＝5.9Hz,1H)，5.10(m,1H)，1.39(d,J＝6.9Hz,3H)。m/z425。(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物29)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.86(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.73–7.59(m,2H)，7.31–7.24(m,3H)，7.15(s,1H)，7.05–6.95(m,1H)，5.09(m,1H)，2.35(s,3H)，1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z433。(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟-5-甲苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物30)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.87(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H)，7.63(m,1H)，7.13(s,1H)，7.01(d,J＝9.9Hz,1H)，6.93(d,J＝6.8Hz,1H)，6.57(s,2H)，5.05(m,1H)，2.36(s,3H)，1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。m/z448。(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(間甲苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物31)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，7.94(s,1H)，7.83(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.67(d,J＝6.9Hz,1H)，7.60(m,1H)，7.31(m,4H)，7.19–6.77(m,3H)，5.09(m,1H)，2.34(s,3H)，1.36–1.21(d,J＝6.7Hz,3H)。m/z415。(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(間甲苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)-氨基)嘧啶-5-腈(化合物32)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.84(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.60(m,1H)，7.35(s,2H)，7.30–7.00(m,3H)，6.94(d,J＝6.9Hz,1H)，6.57(s,2H)，6.11(bs,2H)，5.22–4.94(m,1H)，2.35(s,3H)，1.26(d,J＝6.8,3H)。m/z430。(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物33)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H)，8.80(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，8.15(s,1H)，7.83–7.66(m,3H)，7.64–7.31(m,5H)，7.13(s,1H)，5.43(s,2H)，5.19(m,1H)，1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。m/z416。(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物34)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，8.00–7.81(m,2H)，7.76(d,J＝6.7Hz,1H)，7.71–7.56(m,2H)，7.56–7.34(m,3H)，7.28(s,2H)，7.17(s,1H)，5.01(m,1H)，1.32(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z485。(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(3-(三氟甲氧基)-苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物35)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，8.17(s,1H)，7.98–7.50(m,5H)，7.40(d,J＝7.9Hz,1H)，7.16(s,1H)，5.43(s,2H)，5.13(m,1H)，1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。m/z500。(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物36)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H)，7.94(s,1H)，7.84(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.71(d,J＝6.7Hz,1H)，7.61(m,1H)，7.47(s,2H)，7.27(t,J＝8.2Hz,3H)，7.14(s,1H)，5.77(s,1H)，5.03(q,J＝6.9Hz,1H)，1.30(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z419。(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物37)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝5.7Hz,1H)，7.85(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H)，7.62(d,J＝8.4Hz,1H)，7.29(t,J＝8.8Hz,2H)，7.10(s,1H)，7.00(d,J＝7.0Hz,1H)，6.57(s,2H)，5.10–5.02(m,1H)，1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。m/z434。(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物38)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H)，8.93–8.51(m,1H)，8.34–8.02(m,4H)，7.77(s,1H)，7.57(t,J＝8.5Hz,1H)，7.31(t,J＝8.7Hz,2H)，7.16(s,1H)，5.19(m,1H)，1.35(d,J＝7.4Hz,3H)。m/z419。(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物39)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H)，8.81(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，7.80–7.64(m,3H)，7.57(m,1H)，7.34(s,2H)，7.14(s,1H)，5.48(s,2H)，5.17(m,1H)，1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z434。(S)-7-氟-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物40)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H)，8.81(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，8.04(s,1H)，7.79(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.57(m,1H)，7.48(t,J＝7.4Hz,2H)，7.39(d,J＝7.6Hz,1H)，7.22(s,1H)，7.18(d,J＝6.6Hz,1H)，7.10(d,J＝2.6Hz,1H)，5.20(q,J＝7.0Hz,1H)，1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z418。4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物41)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是41a(RT-3.74)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是41b(RT-4.31)。41a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.80(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.66–7.55(m,2H)，7.41(m,4H)，7.25(s,2H)，7.14(s,1H)，5.00–4.88(m,1H)，1.86(m,1H)，1.56(m,1H)，0.68(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z415。2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物42)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是42a(RT-7.29)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是42b(RT-10.08)。42a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，7.81(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H)，7.75–7.48(m,3H)，7.48–7.19(m,2H)，7.11(s,1H)，6.88(d,J＝7.6Hz,1H)，6.56(s,2H)，5.01–4.87(m,1H)，1.86–1.64(m,1H)，1.63–1.37(m,1H)，0.64(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z430。2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物43)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是43a(RT-3.95)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是43b(RT-5.56)。43a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H)，8.13(s,2H)，7.75(s,1H)，7.57(d,J＝7.4Hz,1H)，7.49(t,J＝7.4Hz,3H)，7.40(d,J＝7.7Hz,1H)，7.17(s,1H),5.11(m,1H)，1.90(m,1H)，1.63(m,1H)，0.71(t,J＝7.3Hz,3H)。m/z415。4-氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物44)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是44a(RT-6.05)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是44b(RT-8.86)。44a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝6.2,2.4Hz,1H)，7.92(s,1H)，7.82(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.63(m,2H)，7.49(q,J＝7.4Hz,1H)，7.37-7.11(m,5H)，4.92(m,1H)，1.88(m,1H)，1.59(m,1H)，0.70(t,J＝7.3Hz,3H)。m/z433。2,4-二氨基-6-((1-(7-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物45)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是45a(RT-6.80)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是45b(RT-10.24)。45a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.83(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H)，7.63(m,1H)，7.53(q,J＝7.4Hz,1H)，7.21(m,1H)，7.13(s,1H)，6.92(d,J＝7.5Hz,1H)，6.58(s,2H)，4.90(m,1H)，1.82–1.73(m,1H)，1.50(m,1H)，0.66(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z448。2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物46)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。手性IA柱的第一洗脫對映異構體是46a(RT-4.03)，手性IA柱的第二洗脫對映異構體是46b(RT-5.73)。46a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，8.14(d,J＝12.8Hz,3H)，7.77(s,1H)，7.66–7.49(m,2H)，7.44–7.11(m,3H)，5.09(m,1H)，1.98–1.84(m,1H)，1.73–1.59(m,1H)，0.74(t,J＝7.3Hz,3H)。m/z433。2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-7-氟-3-(3-氟苯基)-4H-喹嗪-4-酮(化合物47)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。Lux纖維素-1柱的第一洗脫對映異構體是47a(RT-5.61)，Lux纖維素-1柱的第二洗脫對映異構體是47b(RT-7.87)。47a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H)，8.83(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H)，7.83–7.49(m,5H)，7.31–7.09(m,2H)，5.41(s,2H)，5.03(m,1H)，1.83(m,1H)，1.57(m,1H)，0.71(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z448。(S)-4-氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物48)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，7.92(s,1H)，7.88(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H)，7.78–7.62(m,3H)，7.33–7.15(m,2H)，5.05(q,J＝6.9Hz,1H)，1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z437。(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4-氧代-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物49)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H)，7.90(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.67(m,1H)，7.30–7.19(m,2H)，7.16–6.96(m,2H)，6.67(s,1H)，5.02(q,J＝6.9Hz,1H)，1.25(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z452。(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(化合物50)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H)，8.83(d,J＝6.0Hz,1H)，8.29(s,1H),8.13(m,2H)，7.86–7.77(m,1H)，7.66–7.58(m,1H)，7.28(m,3H)，7.19(s,1H)，5.20(m,1H)，1.38(d,J＝6.9Hz,3H)。m/z437。(S)-2-(1-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(化合物51)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H)，8.84(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H)，8.26(s,1H)，7.88–7.78(m,1H)，7.72(s,2H)，7.63(dd,J＝10.1,7.6Hz,1H)，7.23(m,3H)，5.14(m,1H)，1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z452。(S)-7-氟-3-苯基-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-4H-喹嗪-4--酮(化合物52)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H)，8.85-8.77(m,2H)，8.35(s,1H)，7.78(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.57(m,2H)，7.49(t,J＝7.3Hz,2H)，7.40(d,J＝7.5Hz,1H)，7.17(s,1H)，5.25(q,J＝7.1Hz,1H)，1.39(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z418。(S)-2-氨基-4-氯-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物53)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H)，7.99–7.86(m,2H)，7.68–7.58(m,2H)，7.46(t,J＝7.4Hz,2H)，7.38–7.32(m,1H)，7.09(s,1H)，6.96(s,1H)，5.77(s,1H)，5.11(q,J＝7.0Hz,1H)，1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z435,437。(S)-7-氟-3-苯基-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-4H-喹嗪-4--酮(化合物54)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.75(m,3H)，8.44(s,1H)，8.12(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H)，7.86(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H)，7.77(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.62-7.36(m,5H)，7.22(s,1H)，5.28(q,J＝7.0Hz,1H)，1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z412。示例12：(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈的制備(化合物14a)。在室溫下，向攪拌的(S)-2-(1-氨乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(7.0g，24.80mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-腈(3.83g，24.80mmol)的DMF(75mL)溶液中加入DIPEA(6.50mL，37.2mmol)。然后將反應混合物在80℃加熱8h。將反應混合物倒入冰水中，將沉淀的固體過濾并在高真空下干燥。然后將固體溶于乙酸乙酯(500mL)中，將所形成的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上緩慢濃縮，直到燒瓶中剩余的體積為100mL。將燒瓶中形成的固體過濾并在高真空下干燥，得到6.4g(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈。產(chǎn)物也通過濃縮從濾液中回收，并將殘余物通過快速色譜純化，并使用乙酸乙酯進一步結晶。(S)-4-氨基-6-((1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-腈(化合物14a)的合并產(chǎn)量為7.4g(74.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，7.93(s,1H)，7.83(m,1H)，7.68(d,J＝6.7Hz,1H)，7.59(m,1H)，7.49–7.32(m,4H)，7.25(s,2H)，7.13(d,J＝3.1Hz,1H)，5.06(m,1H)，1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。m/z401。示例13：2-((4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物55)將攪拌的2-(羥甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(100mg，0.377mmol)和TEA(0.105mL，0.754mmol)的DCM溶液冷卻至0℃，然后向其中加入MeSO2Cl(0.044mL，0.565mmol)，并在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用冷水淬火并用DCM(2×25mL)萃取，將合并的有機層用水(2×25mL)洗滌、用無水Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到殘余物。將殘余物溶于DMF(5mL)中，向其中加入Cs2CO3(184mg，0.565mmol)和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(61.1mg，0.452mmol)。然后將反應混合物在85℃加熱2h，然后減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。然后通過制備型HPLC將粗產(chǎn)物純化，得到24％產(chǎn)率的2-((4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-甲基-3-苯基-4H-喹嗪-酮(化合物55)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H)，8.23(s,1H)，7.44–7.29(m,7H)，7.01(m,2H)，6.50(d,J＝6.7Hz,1H)，6.04(s,1H)，5.41(s,2H)，2.99(s,3H)。m/z383。示例14：使用上述示例13中描述的方法，用適當?shù)脑?中間體和在適當?shù)姆磻獥l件下制備下列化合物。2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物56)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(m,1H)，8.07(s,1H)，7.99(s,1H)，7.69(m,1H)，7.51–7.35(m,6H)，7.27(s,2H)，7.19(m,1H)，6.28(s,1H)，5.23(s,2H)。m/z369。2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-4H-喹嗪-4-酮(化合物57)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。手性IA柱的第一洗脫對映異構體是57a(RT-4.37)，手性IA柱的第二洗脫對映異構體是57b(RT-6.63)。57a:1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29(s,1H)，7.98(s,1H)，7.40(d,J＝7.5Hz,1H)，7.19(d,J＝7.6Hz,1H)，7.15–7.08(m,2H)，7.07–6.95(m,2H)，6.56(s,1H)，6.47(m,1H)，6.04(q,J＝7.1Hz,1H)，5.59(s,2H)，2.97(s,3H)，1.81(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z415。示例15：N-(3-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺(化合物58)在45℃下，向攪拌的7-氟-2-(1-羥乙基)-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(0.450g，1.588mmol)、3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.415g，1.588mmol)和三苯基膦(0.625g，2.383mmol)的THF(15ml)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.463ml，2.383mmol)。將所得混合物在45℃下攪拌26h。將反應混合物用水淬火，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。使用70％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑通過快速柱色譜法將粗產(chǎn)物純化，得到2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(0.430g，51.4％產(chǎn)率)。將攪拌的2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4–酮(0.350g，0.665mmol)、N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(0.524g，1.6631mmol)、Na2CO3(0.998ml，1.995mmol)、PdCl2(dppf)(0.073g，0.100mmol)和DMF(3mL)的混合物在120℃加熱4h。然后將反應混合物傾入水中，將沉淀的固體產(chǎn)物過濾、干燥并使用80％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑通過快速柱色譜法純化，得到64％產(chǎn)率的外消旋N-(3-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺(化合物58)。通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是58a(RT-5.26)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是58b(RT-6.67)。58a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，8.16(s,1H)，7.92(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.64(m,1H)，7.60–7.19(m,7H)，7.09(dd,J＝10.8,2.2Hz,1H)，6.93(s,1H)，6.03(q,J＝7.0Hz,1H)，3.11(s,3H)，1.74(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z588。示例16：使用上述示例15中描述的方法，用適當?shù)脑?中間體和在適當?shù)姆磻獥l件下制備下列化合物。2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物59)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H)，8.84(dd,J＝6.1,2.4Hz,1H)，8.16(s,1H)，7.93(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.63(m,1H)，7.42(m,5H)，6.98(d,J＝7.2Hz,2H)，6.89(s,1H)，6.69(m,1H)，6.02(q,J＝7.4Hz,1H)，1.74(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z511。2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物60)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H)，8.82(dd,J＝5.9,2.5Hz,1H)，8.14(s,1H)，7.94(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.61(m,1H)，7.48(m,7H)，7.41–7.32(m,2H)，7.12(t,J＝8.7Hz,1H)，6.90(s,1H)，5.99(q,J＝6.8Hz,1H)，1.72(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z511。2-(1-(4-氨基-3-(4-氟-3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物61)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝5.9,2.4Hz,1H)，8.14(s,1H)，7.91(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.76–7.24(m,8H)，7.13(m,1H)，6.90(s,1H)，6.01(q,J＝7.0Hz,1H)，1.73(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z511。2-(1-(4-氨基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物62)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H)，8.84(d,J＝5.8Hz,1H)，8.16(s,1H)，7.91(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.80–7.25(m,7H)，7.15(d,J＝10.4Hz,2H)，6.91(d,J＝9.1Hz,2H)，6.02(q,J＝7.0Hz,1H)，5.77(s,2H)，1.75(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z493。2-(1-(4-氨基-5-(3-氟-5-羥苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物63)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(d,J＝0.9Hz,1H)，8.84(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H)，8.05(s,1H)，7.86(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.75–7.51(m,2H)，7.44(s,4H)，7.37(d,J＝8.0Hz,1H)，6.81(m,1H)，6.76(d,J＝2.3Hz,2H)，6.55(m,1H)，6.24(s,2H)，5.88(q,J＝7.1Hz,1H)，1.66(d,J＝7.2Hz,3H)。m/z510。2-(1-(4-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物64)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。CHIRALPAKIA柱的第一洗脫對映異構體是64a(RT-5.03)，CHIRALPAKIA柱的第二洗脫對映異構體是64b(RT-7.28)。64a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝5.9,2.5Hz,1H)，8.50(d,J＝2.4Hz,1H)，8.16(s,1H)，8.03(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H)，7.95(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H)，7.62(m,1H)，7.44(m,7H)，7.00(d,J＝8.6Hz,1H)，6.93(s,1H)，6.02(q,J＝6.9Hz,1H)，3.95(s,3H)，1.73(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z508。2-(1-(4-氨基-3-(2-氧代吲哚啉)-5-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物65)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H)，8.83(d,J＝5.5Hz,1H)，8.14(s,1H)，7.92(dd,J＝9.8,5.8Hz,2H)，7.65–7.57(m,3H)，7.53(d,J＝8.1Hz,1H)，7.49–7.37(m,5H)，7.00(d,J＝8.0Hz,1H)，6.92(s,1H)，6.01(q,J＝7.0Hz,1H)，3.60(s,2H)，1.73(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z532。(S)-2-(1-(4-氨基-3-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物66)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H)，8.85–8.81(m,1H)，8.13(s,1H)，7.93(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H)，7.81(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H)，7.66–7.58(m,2H)，7.52–7.35(m,5H)，6.88(s,1H)，6.49(d,J＝9.5Hz,1H)，5.98(q,J＝7.1Hz,1H)，1.71(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z494。N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物67)通過手性HPLC純化外消旋產(chǎn)物，得到兩種級分。ChiralPAKID柱的第一洗脫對映異構體是67a(RT-4.04)，ChiralPAKID柱的第二洗脫對映異構體是67b(RT-4.75)。67a:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H)，8.27(d,J＝2.1Hz,1H)，8.16(s,1H)，7.95–7.87(m,2H)，7.63(m,1H)，7.53–7.35(m,5H)，6.95(s,1H)，6.02(q,J＝7.1Hz,1H)，4.00(s,3H)，3.08(s,3H)，1.75(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z601。(S)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(7-氟-4-氧代-3-苯基-4H-喹嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-羥基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物68)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H)，8.98(s,1H)，8.85–8.81(m,1H)，8.14(s,1H)，7.89–7.85(m,1H)，7.69–7.61(m,2H)，7.51–7.36(m,5H)，6.92(d,J＝9.5Hz,1H)，5.99(q,J＝7.1Hz,1H)，3.14(s,3H)，1.72(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z587。2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-5-(羥甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)7-氟-3-苯基-4H-喹嗪-4-酮(化合物69)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝5.7Hz,1H)，8.17(s,1H)，7.93(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H)，7.86–7.32(m,8H)，7.27(d,J＝9.8Hz,1H)，6.89(s,1H)，6.03(q,J＝7.1Hz,1H)，5.47(s,1H)，4.64(s,2H)，1.74(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z525。示例17：PI3K抑制劑的鑒定A)PI3Kα和PI3Kβ的基于細胞的測定采用基于細胞的測定法評估對PI3K活性的抑制。使用具有PI3Kα激活突變的MDA-MB-453細胞系和具有PI3Kβ組成性表達的786-O細胞分別分析PI3Kα和PI3Kβ的抑制。以40000個細胞/孔的密度將細胞接種在96孔透明微孔板中，并在37℃和5％CO2下孵育過夜。然后向細胞提供完全培養(yǎng)基，并在37℃和5％CO2下用化合物處理1h。為了評價化合物處理對PI3K活性的影響，按照制造商的說明書進行基于細胞的測定(Perkin-Elmer，Waltham，MA，USA)。去除細胞培養(yǎng)基，用PBS將細胞洗滌兩次。用20μL的2X裂解緩沖液將細胞在環(huán)境溫度下裂解10min。將5μl的受體珠加入384孔Proxiplate微孔板(PerkinElmerLifeScience，USA)中。將4μL的裂解物加入384孔Proxiplate中。在環(huán)境溫度下孵育2h后，加入2μL鏈霉親和素包覆的受體珠。在Pherastar酶標儀(BMGLabtech，德國)中，在520-620nm下測量相對熒光素酶單位。化合物對PI3K抑制的計算如下：B)PI3Kγ的基于細胞的測定將原始264.7細胞維持在補充有10％胎牛血清(熱滅活的)(FBS，Sigma)、100U青霉素/mL和100μg/mL鏈霉素的DMEM(Sigma)中，并在37℃和5％CO2下孵育。通過用胰蛋白酶-EDTA分離來收集細胞、離心并使細胞重懸浮于完全培養(yǎng)基中。以在完全培養(yǎng)基(100μL/孔)中40000細胞/孔的密度將細胞接種到96孔透明微孔板中，并在37℃、5％CO2下孵育1天。第二天，通過溫和抽吸除去培養(yǎng)基，并用100μL不含血清的培養(yǎng)基替換該培養(yǎng)基，并在37℃、5％CO2下孵育1h。通過溫和抽吸除去培養(yǎng)基，加入30μLDMSO中的系列稀釋的化合物，在37℃、5％CO2下額外孵育1h。然后用30μL補體成分C5a(10nM)刺激細胞3min，隨后用50μL/孔的PBS洗滌。刺激后，用20μL的2X裂解緩沖液裂解細胞，并將微孔板在軌道微孔板搖床上以約300rpm振蕩10min。根據(jù)制造商的說明書，在細胞中進行基于細胞的測定(Perkin-Elmer，Waltham，MA，USA)以測量AKT的磷酸化。使用α技術兼容的微孔板檢測儀BMG(Labtech，德國)在520-620nm測量發(fā)光。根據(jù)下式計算抑制百分比：C)PI3Kδ的基于細胞的測定將Raji細胞維持在補充有10％胎牛血清(熱滅活的)(FBS，Sigma)、100U青霉素/mL和100μg/mL鏈霉素的DMEM(Sigma)中，并在37℃和5％CO2下孵育。將細胞離心并重懸浮于完全培養(yǎng)基中。將所需數(shù)量的細胞在37℃、5％CO2下轉(zhuǎn)移到不含血清的培養(yǎng)基的組織培養(yǎng)瓶中保持1h。在1h血清饑餓后，將細胞離心并重懸浮于Hank's平衡鹽溶液(HBSS，Sigma)中，并以1百萬細胞/孔的密度接種在96孔透明板中。用測試化合物在37℃、5％CO2下將細胞處理1h。然后用抗IgM(3μg/mL)刺激細胞30min。刺激后，用15μL5X裂解緩沖液裂解細胞，并將微孔板在軌道微孔板搖床上以約300rpm振蕩10min。根據(jù)制造商的說明書，在細胞中進行基于細胞的測定(Perkin-Elmer，altham，MA，USA)以測量AKT的磷酸化。使用α技術兼容的微孔板檢測儀BMG(Labtech，德國)在520-620nm下測量發(fā)光。根據(jù)下式計算抑制百分比：通過采用GraphPadPrism5，用抑制％相對測試化合物的各個濃度作圖來計算IC50值。本發(fā)明化合物的PI3Kδ抑制IC50提供于下表1中：IC50介于0.1nM與10nM之間的化合物歸為A組，IC50介于11nM與50nM之間的化合物歸入B組，且IC50在51nM和250nM的化合物歸入C組。表1:當前第1頁1 2 3