本發(fā)明涉及一種生物活性中間體化合物的制備方法，更特別地涉及一種藥物中間體芳基吡啶酮化合物的制備方法，屬于藥物和有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
芳基吡啶酮結(jié)構(gòu)廣泛地存在于天然活性化合物和藥物中，該類化合物作為合成中間體在制藥工業(yè)上有非常重要的應(yīng)用。芳基吡啶酮化合物的制備方法日益受到科學(xué)工作者的關(guān)注與重視，人們對其進(jìn)行了大量的研究。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了有關(guān)芳基吡啶酮的制備方法，例如Atanu Modak等所報道的“Iron catalyzedregio-selective direct arylation at C-3position of N-alkyl-2-pyridone”。然而現(xiàn)有的這些方法卻仍存在著一些缺陷，例如產(chǎn)物產(chǎn)率較低、操作復(fù)雜等，影響其大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中芳基吡啶酮化合物制備方法存在的上述產(chǎn)率較低、操作復(fù)雜等的缺陷，本發(fā)明人對該類化合物的制備方法進(jìn)行了深入的研究，從而獲得一種芳基吡啶酮化合物的高產(chǎn)率制備方法。
本發(fā)明提供了一種芳基吡啶酮化合物的制備方法，該方法通過本發(fā)明的底物選擇、催化劑和配體的綜合協(xié)同和相互促進(jìn)，從而實現(xiàn)了芳基吡啶酮化合物的高產(chǎn)率合成，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種芳基吡啶酮化合物的制備方法，包括以下步驟：式(I)的N-甲基-2-吡啶酮與式(II)化合物在銠催化劑和配體的存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到式(III)的芳基吡啶酮化合物。
其中，R1選自H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、硝基或酯基。
在本發(fā)明的所述制備方法中，C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述制備方法中，C1-C6鹵代烷基的含義是指C1-C6烷基上的氫原子部分或全部被鹵素原子取代后得到的基團(tuán)，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、三氟甲基等。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述制備方法中，C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
本發(fā)明提供了一種式(III)所示芳基吡啶酮化合物的制備方法，所述方法包括：N-甲基-2-吡啶酮與式(II)化合物在銠催化劑和配體L存在下，在溶劑中40-60℃下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，即得所述式(III)的芳基吡啶酮化合物。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述銠催化劑選自雙(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠或二(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述配體為結(jié)構(gòu)式L的化合物
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙腈、甲苯、苯中的任意一種或任意多種的混合物，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺和甲苯的混合溶劑。其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況進(jìn)行合適的選擇與確定。
在本發(fā)明的所述制備方法中，優(yōu)選反應(yīng)溶劑N,N-二甲基甲酰胺和甲苯的比例為1:0.2-1，優(yōu)選1:0.4-0.6。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述N-甲基-2-吡啶酮與式(II)化合物的摩爾比為1:1-3，例如所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:1.2、1:1.5或1:2。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述N-甲基-2-吡啶酮與銠催化劑的摩爾比為1:0.05-0.3，例如可為1:0.1、1:0.1.5或1:0.2。
在本發(fā)明的所述制備方法中，所述N-甲基-2-吡啶酮與配體的摩爾比為1:0.05-0.3，例如所述式(I)化合物與配體的摩爾比可為1:1.2、1:1.5或1:2。
在本發(fā)明的所述制備方法中，反應(yīng)溫度為40-90℃，例如60-70℃。
在本發(fā)明的所述制備方法中，反應(yīng)時間為2-8小時，例如5-6小時。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳基吡啶酮化合物的制備方法，所述方法通過本發(fā)明的催化劑和配體的綜合協(xié)同和相互促進(jìn)，從而實現(xiàn)了芳基吡啶酮化合物的高產(chǎn)率合成，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定。
實施例1
在0℃溫度下，在反應(yīng)器中加入加入1mmol N-甲基-2-吡啶酮、1.2mmol式(II-1)化合物、0.1mmol二(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠、0.1mmol配體L，8ml N,N-二甲基甲酰胺和2ml甲苯，60℃攪拌反應(yīng)6小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得式(III-1)化合物，產(chǎn)率為89.5％。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ3.61(s,3H),6.27(dd,J＝6.9,6.9Hz,1H),7.35(dd,J＝2.0,6.9Hz,1H),7.53(dd,J＝2.0,6.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H)。
實施例2
在0℃溫度下，在反應(yīng)器中加入加入1mmol N-甲基-2-吡啶酮、1.5mmol式(II-2)化合物、0.1mmol二(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠、0.1mmol配體L，6ml N,N-二甲基甲酰胺和4ml甲苯，60℃攪拌反應(yīng)6小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得式(III-2)化合物，產(chǎn)率為85.2％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.37(s,3H),3.60(s,3H),6.22(dd,J＝6.9,6.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(dd,J＝2.0,6.9Hz,1H),7.46(dd,J＝2.0,6.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H)。
實施例3
在0℃溫度下，在反應(yīng)器中加入加入1mmol N-甲基-2-吡啶酮、1.2mmol式(II-1)化合物、0.1mmol雙(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠、0.1mmol配體L，8ml N,N-二甲基甲酰胺和2ml甲苯，60℃攪拌反應(yīng)6小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得式(III-1)化合物，產(chǎn)率為86.7％。
實施例4
在0℃溫度下，在反應(yīng)器中加入加入1mmol N-甲基-2-吡啶酮、1.2mmol式(II-1)化合物、0.15mmol二(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠，8ml N,N-二甲基甲酰胺和2ml甲苯，60℃攪拌反應(yīng)6小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得式(III-1)化合物，產(chǎn)率為53.4％。
實施例5
在0℃溫度下，在反應(yīng)器中加入加入1mmol N-甲基-2-吡啶酮、1.5mmol式(II-1)化合物、0.15mmol二(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠、0.1mmol配體L，8ml N,N-二甲基甲酰胺，70℃攪拌反應(yīng)5小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得式(III-1)化合物，產(chǎn)率為83.1％。
上述實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。同時，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。