本發(fā)明涉及化合物(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷的合成方法。

背景技術(shù)：

化合物(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(CAS：1263178-03-5)及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前還沒有(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷這個物質(zhì)的工業(yè)化合成方法報道。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷的合成方法。主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷的合成方法，本發(fā)明分六步，第一步，由化合物1和草酰氯反應(yīng)，得到化合物2，第二步，化合物2用鈀碳氫化生成化合物3，第三步，化合物3與BOC酸酐在堿性條件下反應(yīng)得到化合物4，第四步′，化合物4在乙醇鈉的作用下與丙烯氰發(fā)生烷基化反應(yīng)得到化合物5，第五步，化合物5雷尼鎳的作用下還原關(guān)環(huán)得到化合物6，第六步，化合物6用硼烷二甲硫醚還原得到最終化合物7。

反應(yīng)式中所述溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或乙腈中的一種。更優(yōu)選地，第一步反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，第二步反應(yīng)溶劑為甲醇，第三步反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，第四步反應(yīng)溶劑為無水乙醇，第五步反應(yīng)溶劑為甲醇，第六步反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。

第二步反應(yīng)在濃鹽酸強酸性條件下，反應(yīng)溫度為50攝氏度，氫氣壓力50psi。第四步反應(yīng)溫度為20攝氏度。第五步反應(yīng)溫度為50攝氏度，氫氣壓力為50psi。

本發(fā)明縮寫的中文釋義：Boc叔丁氧羰基；TLC薄層色譜法；R_f比移值。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計合理，其采用了易得、能規(guī)?；a(chǎn)的原料2-氯-5-三氟甲基異煙酸，通過六步合成(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷的方法，該方法路線短，收率可高達6.4％，反應(yīng)易于放大，操作方便。

具體實施方式

本發(fā)明反應(yīng)式如下：

實施例1：將化合物1(5g，0.022mol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后20攝氏度滴加草酰氯(5.63g，0.044mol)，室溫攪拌反應(yīng)1小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1，R_f＝0.7)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液濃縮，除去二氯甲烷和草酰氯。將濃縮物用二氯甲烷(50mL)溶解，然后在0攝氏度滴加甲醇(10mL)，室溫攪拌1小時。反應(yīng)液濃縮，除去二氯甲烷和甲醇，得到化合物2(5.3g)，收率：100％。

將化合物2(5.3g，0.022mol)和濃鹽酸(0.07g，0.002mol)加入到Pd/C(2g)/甲醇(100mL)的懸浮液中，氫氣換氣3次，50攝氏度，50psi攪拌反應(yīng)16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1，R_f＝0)顯示反應(yīng)完畢。用三乙胺調(diào)節(jié)pH到8，然后過濾，濾液濃縮，得到化合物3(4.7g)，收率100％。

室溫攪拌下向化合物3(4.7g，0.022mol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(6.8g，0.066mol)和BOC酸酐(5.3g，0.024mol)，然后室溫攪拌反應(yīng)16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1，R_f＝0.3)顯示反應(yīng)完畢。旋蒸濃縮，將濃縮物用二氯甲烷(100mL)溶解，依次用飽和氯化銨水溶液(50mL x 1)，蒸餾水(50mL x 1)，飽和食鹽水(50mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得粗品。粗品通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10∶1)純化，得到化合物4(2.2g)，收率32％。

化合物4(2.2g，0.007mol)溶解于無水乙醇(50mL)中，加入乙醇鈉(1.4g，0.021mol)，室溫攪拌30min，然后滴加丙烯氰(0.49g，0.009mol)，室溫反應(yīng)過夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1，R_f＝0.2)顯示反應(yīng)完畢，然后將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有機相，有機相依次用蒸餾水(50mL x 1)，飽和食鹽水(50mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得粗品。粗品用用硅膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯體積比＝50/1-10/1)得到純的化合物5(1.7g)，收率66％。

室溫下將化合物5(1.7g，0.025mol)加入到雷尼鎳(2g)的甲醇(50mL)懸浮液中，然后換氣3次，50攝氏度50psi攪拌反應(yīng)過夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝3/1，R_f＝0.3)顯示反應(yīng)完畢。過濾濃縮得粗品。所得粗品用硅膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯體積比＝50/1～5/1)得到純的化合物6(1.0g)，收率64％。

將化合物6(1.0g，2.97mmol)溶解于無水四氫呋喃(50mL)中，然后室溫條件下滴加硼烷二甲硫醚(10M，0.75mL)。80攝氏度回流反應(yīng)7小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝1/1，R_f＝0.8)顯示反應(yīng)完畢。然后再0攝氏度下滴加甲醇(40mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮得粗品，所得粗品用硅膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯體積比＝30/1～5/1)得到純的化合物7(0.45g)，收率47％。

¹HNMR：MeOD，δ4.046-3.840(br.d，2H)，3.372-3.098(br.d，2H)，2.860-2.637(m，4H)，2.243-2.162(m，1H)，1.923-1.846(m，1H)，1.703-1.407(m，13H)。

實施例2

將化合物1(47g，0.208mol)溶于二氯甲烷(500mL)中，然后20攝氏度滴加草酰氯(52.9g，0.416mol)，室溫攪拌反應(yīng)1小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1，R_f＝0.7)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液濃縮，除去二氯甲烷和草酰氯。將濃縮物用二氯甲烷(200mL)溶解，然后在0攝氏度滴加甲醇(50mL)，室溫攪拌1小時。反應(yīng)液濃縮，除去二氯甲烷和甲醇，得到化合物2(49.9g)，收率：100％。

將化合物2(49.9g，0.208mol)和濃鹽酸(0.75g，0.02mol)加入到Pd/C(20g)/甲醇(1000mL)的懸浮液中，氫氣換氣3次，50攝氏度，50psi攪拌反應(yīng)16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1，R_f＝0)顯示反應(yīng)完畢。用三乙胺調(diào)節(jié)pH到8，然后過濾，濾液濃縮，得到化合物3(44g)收率100％。

室溫攪拌下向化合物3(44g，0.208mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三乙胺(63g，0.625mol)和Boc酸酐(59g，0.270mmol)，然后室溫攪拌反應(yīng)16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1，R_f＝0.3)顯示反應(yīng)完畢。旋蒸濃縮，將濃縮物用二氯甲烷(500mL)溶解，依次用飽和氯化銨水溶液(250mL x 1)，蒸餾水(250mL x 1)，飽和食鹽水(250mL x1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得粗品。粗品通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10∶1)純化，得到化合物4(20g)，收率31％。

化合物4(18g，0.057mol)溶解于無水乙醇(200mL)中，加入乙醇鈉(11.4g，0.172mol)，室溫攪拌30min，然后滴加丙烯氰(4.0g，0.074mol)，室溫反應(yīng)過夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝5/1，R_f＝0.2)顯示反應(yīng)完畢，然后將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并有機相，有機相依次用蒸餾水(200mL x 1)，飽和食鹽水(200mL x 1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得粗品。粗品用用硅膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯體積比＝50/1-10/1)得到純的化合物5(13g)，收率62％。

室溫下將化合物5(9g，0.025mol)加入到雷尼鎳(9g)的甲醇(200mL)懸浮液中，然后換氣3次，50攝氏度50psi攪拌反應(yīng)過夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝3/1，R_f＝0.3)顯示反應(yīng)完畢。過濾濃縮得粗品。所得粗品用硅膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯體積比＝50/1～5/1)得到純的化合物6(5.2g)，收率60％。

將化合物6(3.0g，8.92mmol)溶解于無水四氫呋喃(100mL)中，然后室溫條件下滴加硼烷二甲硫醚(10M，2.23mL)。80攝氏度回流反應(yīng)7小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝1/1，R_f＝0.8)顯示反應(yīng)完畢。然后再0攝氏度下滴加甲醇(100mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮得粗品，所得粗品用硅膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯體積比＝30/1～5/1)得到純的化合物7(1.3g)，收率46％。

¹HNMR：MeOD，δ4.046-3.840(br.d，2H)，3.372-3.098(br.d，2H)，2.860-2.637(m，4H)，2.243-2.162(m，1H)，1.923-1.846(m，1H)，1.703-1.407(m，13H)。