一種含有鄰硝基芐酯光降解基團(tuán)的表面活性劑及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種新型光降解表面活性劑及其制備，屬于表面活性劑領(lǐng)域。其合成有三步反應(yīng)：①以二乙烯三胺五乙酸為原料乙酸酐做脫水劑吡啶催化脫水生成二乙烯三胺五乙酸雙酐；②以鄰硝基芐溴衍生物為原料酰氯化后與仲胺反應(yīng)得中間體對(duì)位雙長(zhǎng)鏈碳酰胺鄰硝基芐溴。③中間體雙長(zhǎng)鏈芐溴在溶劑中催化劑催化下與二乙烯三胺五乙酸雙酐中間羧基親核取代得到還有鄰硝基芐酯光控基團(tuán)的表面活性分子。本發(fā)明巧妙地利用二乙烯三胺五乙酸脫水成酐，保護(hù)了末端四個(gè)羧基，選擇性地利用中間羧基有機(jī)堿DBU催化成酯，制備了鄰硝基芐酯光降解表面活性劑。該方法與傳統(tǒng)方法相比，縮短了反應(yīng)流程，極大地提高了效率。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
-種含有鄰硝基節(jié)醋光降解基團(tuán)的表面活性劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種新型光控表面活性分子及其制備方法，具體設(shè)及W鄰硝基節(jié)醋為 光降解基團(tuán)，W仲胺雙長(zhǎng)鏈為疏水基團(tuán)，二乙締 Ξ胺五乙酸為親水基團(tuán)的新的表面活性分 子及其合成的新方法，屬于表面活性劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)境響應(yīng)兩親分子組裝體因其在藥物可控釋放方面的潛在應(yīng)用而備受關(guān)注，而光 響應(yīng)則體外可控且無(wú)需體內(nèi)特定的化學(xué)變化。將藥物包裹在載體內(nèi)，靜脈注射進(jìn)入血液循 環(huán)，體外紫外或近紅外光刺激，實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，從而有效地降低了藥物損失和對(duì)人體 的毒副作用，提高生物利用度。
[0003] 鄰硝基節(jié)醋具有雙光子效應(yīng)的特殊結(jié)構(gòu)，在近紅外光照射下醋鍵可斷裂，達(dá)到藥 物可控釋放效果，關(guān)于鄰硝基節(jié)醋的近紅外可控釋放近年來(lái)引起研究者關(guān)注。其中，江金強(qiáng) 等人設(shè)計(jì)了 W鄰硝基節(jié)醇為疏水端的嵌段共聚物，醋化反應(yīng)引入醋基，包裹疏水藥物尼羅 紅，365nm或者700nm光照射25min藥物完全釋放(Macromolecules 2006，39，4633-4640); Minhyuck Kang和Bongjin Moon等人W鄰硝基節(jié)醋為橋梁引入設(shè)計(jì)的分子中間，酷氯與節(jié) 醇反應(yīng)引入醋基，350nm紫外光照射化鄰硝基節(jié)醋體系基本斷裂(Macromolecules 2009， 42，455-458);董建明等人通過(guò)節(jié)漠親和取代引入鄰硝基節(jié)醋基團(tuán)，并通過(guò)縮聚縮小囊泡粒 徑，提高了施藥載體的穩(wěn)定性化angmuir 2012,28,1733-1737)。然而傳統(tǒng)的鄰硝基節(jié)醋引 入方法，往往W鄰硝基節(jié)醇為底物通過(guò)與酸酢、酷氯、活潑酸醋化反應(yīng)，引入所需光響應(yīng)醋 基。此種方法存在一定的結(jié)構(gòu)局限，苯環(huán)往往只在結(jié)構(gòu)末端，一旦設(shè)及到苯環(huán)進(jìn)入結(jié)構(gòu)中 間，對(duì)醋化反應(yīng)的簇酸活性要求較高，受到限制。
[0004] 二乙締 Ξ胺五乙酸與禮絡(luò)合可作為核磁造影劑使用，本發(fā)明中表面活性分子引入 二乙締 Ξ胺五乙酸作為親水基團(tuán)將可用作功能性核磁造影劑。二乙締 Ξ胺五乙酸有五個(gè)簇 基，反應(yīng)往往需要一個(gè)簇基，故需要把其余四個(gè)簇基保護(hù)起來(lái)，得到更加專(zhuān)一的結(jié)構(gòu)。傳統(tǒng) 的二乙締 Ξ胺五乙酸的簇基一般在合成過(guò)程引入叔下基醇成醋進(jìn)行保護(hù)，但是合成過(guò)程步 驟繁瑣，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，效率不高且簇基選擇性保護(hù)也是一個(gè)難點(diǎn)。Arano等W二乙締 Ξ胺 為原料，在合成二乙締 Ξ胺五乙酸過(guò)程中通過(guò)漠乙酸叔下醋保護(hù)簇基，留下一個(gè)末端簇基 (J.Med.化em. 1996,39,3451. KGiordano等同樣W二乙締 Ξ胺為初始原料先保護(hù)端基胺， 最后合成留有中間簇基的二乙締 Ξ胺衍生物（Synthesis 2004，1835.) eDavies等W2，2 二氯二乙基胺鹽酸鹽為原料，在合成二乙締 Ξ胺五乙酸衍生物過(guò)程中保護(hù)兩端簇基留下中 間簇基(J. P巧t. Sci . 2002，8，663.)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種利用有機(jī)堿D腳W節(jié)漠衍生物和二乙締 Ξ胺五乙酸雙 酢為原料合成含有鄰硝基節(jié)醋光敏基團(tuán)的表面活性劑的合成方法。該方法逆向想考，巧妙 的利用二乙締 Ξ胺五乙酸酢活化簇基所剩的中間簇基，合成了可降解表面活性劑。
[0006] 本發(fā)明提供一種含有鄰硝基節(jié)醋光敏基團(tuán)的表面活性劑，結(jié)構(gòu)通式巧日下：
[0007]
[000引其中，m和η分別獨(dú)立地選自6、8、10、12或14。111和11可^相同，也可^不相同；優(yōu)選111 =η0
[0009] 本發(fā)明再提供一種新型光降解表面活性劑鄰硝基節(jié)醋光控表面活性劑分子的制 備方法：
[0010] 將二乙締 Ξ胺五乙酸雙酢于單口燒瓶中，加入無(wú)水溶劑加熱到60~70°C溶解，冷 卻到室溫，滴加溶在無(wú)水溶劑中的雙長(zhǎng)鏈漠代衍生物;和溶在無(wú)水溶劑中的催化劑DBU，氮 氣保護(hù)下，30~80°C反應(yīng)化，往反應(yīng)液中加入適量水，產(chǎn)生乳白色液體，離屯、，得下層±黃色 固體，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的混合液，得鄰硝基節(jié)醋光控表面活性分子亮 黃色固體；
[0011] 所述雙長(zhǎng)鏈漠代衍生物結(jié)構(gòu)如通式Π :
[0012]
[0013] 其中，m和η分別獨(dú)立地選自6、8、10、12或14。111和11可^相同，也可^不相同；優(yōu)選111 =打〇
[0014] 二乙締 Ξ胺五乙酸雙?。弘p長(zhǎng)鏈漠代衍生物:催化劑DBU:水摩爾比為1:0.8-1.2: 0.8-1.2:40-60；
[0015] 二乙締 Ξ胺五乙酸雙酢:溶劑摩爾比為：1:250-350。
[0016] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述溶在無(wú)水溶劑中的雙長(zhǎng)鏈漠代衍生物中雙長(zhǎng) 鏈漠代衍生物與無(wú)水溶劑摩爾比為1: 50-60;所述溶在無(wú)水溶劑中的催化劑DBU中催化劑 D腳與無(wú)水溶劑摩爾比為1:50-60。
[0017] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述無(wú)水溶劑選自DMS0或DMF。
[0018] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述雙長(zhǎng)鏈漠代衍生物中間體的制備方法為：
[0019] 取鄰硝基節(jié)漠衍生物于Ξ 口燒瓶中，滴加二氯亞諷，回流反應(yīng)2~化后除去過(guò)量二 氯亞諷。滴加適量雙長(zhǎng)鏈仲胺和適量碳酸鐘，30~60 °C反應(yīng)12h，停止反應(yīng)，加入適量去離子 水，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥過(guò)夜，洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的混合液，柱層析分離， 得節(jié)漠衍生物淡黃色油狀液體。
[0020] 雙長(zhǎng)鏈仲胺結(jié)構(gòu)如通式虹：
[0021]
[0022] 其中，m和η分別獨(dú)立地選自6、8、10、12或14。111和11可^相同，也可^不相同；優(yōu)選111 =η〇
[0023] 鄰硝基節(jié)漠衍生物:二氯亞諷:雙長(zhǎng)鏈仲胺:碳酸鐘摩爾比為：1:60-80:0.8-1.2: 0.8-1.2。
[0024] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述鄰硝基節(jié)漠衍生物選自4-漠甲基-3-硝基苯甲 酸或4-漠甲基-3-硝基苯橫酸。
[0025] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，合成雙長(zhǎng)鏈漠代衍生物中間體所用洗脫劑為二氯 甲燒與甲醇的體積比（20~40): 1的混合液；
[0026] 合成鄰硝基節(jié)醋光控表面活性分子所用洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的體積比為（10 ~20):1的混合液。
[0027] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述二乙締 Ξ胺五乙酸雙?。―TPAA)的制備方法 為：
[00%]將二乙締 Ξ胺五乙酸放于單口燒瓶中，依次加入乙酸酢，化晚，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫到 60~70°C，反應(yīng)20~2地。反應(yīng)完畢抽濾，得二乙締 Ξ胺五乙酸雙酢白色固體粉末。
[0029] 本發(fā)明表面活性分子的化學(xué)反應(yīng)合成式如下：
[0030]
[0031] 其中，m和η分別獨(dú)立地選自6、8、10、12或14。111和11可^相同，也可^不相同；優(yōu)選111 =打〇
[0032] 該合成機(jī)理的巧妙之處在于利用脫水成酢活化簇基的方法將二乙締 Ξ胺五乙酸 兩端的簇基保護(hù)，在有機(jī)堿DBU(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-締)高選擇性催化作用下使中間 剩余的一個(gè)簇基與節(jié)面發(fā)生反應(yīng)。后續(xù)還可W再利用兩端的酸酢進(jìn)行下一步反應(yīng)，如此既 增加了反應(yīng)選擇性又提高了兩端簇基的反應(yīng)活性，一舉兩得。
[0033] 發(fā)明有益效果
[0034] 本發(fā)明利用有機(jī)堿DBU高效催化親和取代反應(yīng)的特性，巧妙地催化了二乙締 Ξ胺 五乙酸雙酢中相對(duì)不活潑的簇基與節(jié)漠衍生物反應(yīng)生成可降解表面活性劑，既保護(hù)了末端 簇基又提高了反應(yīng)選擇性，一舉兩得。
[0035] (1)本發(fā)明巧妙地利用二乙締 Ξ胺五乙酸自身脫水成酢，既起到了簇基保護(hù)的作 用又選擇性地提供了一個(gè)反應(yīng)所需的簇基。
[0036] (2)本發(fā)明W二乙締 Ξ胺五乙酸雙酢為原料，極大的縮短了常規(guī)用正下基醇在合 成二乙締 Ξ胺五乙酸過(guò)程中保護(hù)簇基的復(fù)雜反應(yīng)流程，提高了效率。
[0037] (3)本發(fā)明利用有機(jī)堿DBU的高反應(yīng)催化活性，節(jié)漠出發(fā)與簇酸反應(yīng)成醋，單相反 應(yīng)，提供了一種新的醋化反應(yīng)反應(yīng)路徑。
【附圖說(shuō)明】
[0038] 圖1為實(shí)施例1制備的表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二 辛基苯甲酯胺的質(zhì)譜圖；
[0039] 圖2為實(shí)施例1制備的表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二 辛基苯甲酯胺的iH NMR圖。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法做進(jìn)一步說(shuō)明，但并不是對(duì)本發(fā)明的限定。
[0041 ]實(shí)施例1光降解表面活性劑(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二辛基苯甲 酷胺的合成：
[0042] (1)合成二乙締 Ξ胺五乙酸酢
[0043] 稱(chēng)取3.98g(0.01mol)二乙締 Ξ胺五乙酸與100血單口燒瓶中，依次加入4mL乙酸酢 和5mL化晚，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫到65°C，反應(yīng)2地。反應(yīng)完畢抽濾，得白色固體粉末。烙點(diǎn)：178 °C-184°C
[0044] (2)合成N，N-二辛基苯甲酯胺漠代衍生物中間體
[0045] 取lg(0.004mol)4-漠甲基-3-硝基苯甲酸于lOOmLS口燒瓶中，磁力攬拌下，滴加 lOmL二氯亞諷，回流反應(yīng)化，反應(yīng)完畢，旋蒸除去過(guò)量二氯亞諷。往Ξ 口燒瓶中滴加0.96g (0.004mol)二正辛胺，滴加完畢，加入0.5g(0.004mol)碳酸鐘，40°C反應(yīng)12h，停止反應(yīng)，加 入適量去離子水，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，層析柱分離洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的 體積比為40:1的混合液，得淡黃色油狀液體。產(chǎn)率76.0%。
[0046] (3)合成(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二辛基苯甲酯胺
[0047] 取0.22邑(0.0006111〇1)二乙締^胺五乙酸雙酢于1001^單口燒瓶中，加入101^無(wú)水 DMF加熱到60°C溶解，冷卻到室溫，先滴加溶在DMF中的漠代產(chǎn)物，再滴加0.1 g溶在DMF中的 DBU，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，50°C反應(yīng)化，往反應(yīng)液中加入適量水，產(chǎn)生乳白色液體，離屯、，得下層±黃 色固體，柱層析分離，洗脫劑為二氯甲燒與甲醇體積比為10:1的混合物，得亮黃色固體(4- 二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二辛基苯甲酯胺。產(chǎn)率18.2%。
[004引圖1為實(shí)施例1制備的表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二 辛基苯甲酯胺的質(zhì)譜圖；
[0049] MS:m/z[M-扣-794.50，[Μ/2-ΗΓ396.88，[M+扣+796.45，[M+Na]+818.45
[0050] 圖2為實(shí)施例1制備的表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二 辛基苯甲酯胺的iH NMR圖。
[0051] iHMffi(400MHz，CD2Cl2，CD30D):Sinwm 0.90-0.84(m，6H，2XCH3-CH2-);1.37- 1.13(m，24H，2X-(Ol2)6-CH3);2.21-1.53(m，8H，2X-N-CH2-CH2-N-);3.33(s，14H，5X-N- CH2-COO-，2 X -CO-N-CH2-C此-);5.50-5.54(s，2H，-O-CH2-C6H6-); 7.68(d，IH，-C姐6-); 7.95 (d，1Η，-CsHs- );8.09(s，lH, -C6也-)
[0052] 實(shí)施例2光降解表面活性劑(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二癸基苯甲 酷胺的合成：
[0化3] (1)合成二乙締 Ξ胺五乙酸酢
[0化4]同實(shí)施例1
[0055] (2)合成N，N-二癸基苯甲酯胺漠代衍生物中間體
[0化6] 取lg(0.004mol)4-漠甲基-3-硝基苯甲酸與lOOmLS口燒瓶中，磁力攬拌下，滴加 lOmL二氯亞諷，回流反應(yīng)4h，反應(yīng)完畢，旋蒸除去過(guò)量二氯亞諷。往Ξ 口燒瓶中滴加1.19g (0.004mol)二正癸胺，滴加完畢，加入0.5g(0.004mol)碳酸鐘，50°C反應(yīng)15h，停止反應(yīng)，加 入適量去離子水，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，層析柱分離洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的 體積比為40:1的混合液，得淡黃色油狀液體。產(chǎn)率62.1 %。
[0057] (3)合成(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二癸基苯甲酯胺
[0化引取0.22邑（0.000611101)二乙締^胺五乙酸雙酢于1001^單口燒瓶中，加入101^無(wú)水 DMF加熱到70°C溶解，冷卻到室溫，先滴加溶在DMF中的漠代衍生物，再滴加0.1 g溶在DMF中 的DBU，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，60°C反應(yīng)化，往反應(yīng)液中加入適量水，產(chǎn)生乳白色液體，離屯、，得下層± 黃色固體，層析柱分離洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的體積比為10:1的混合液，過(guò)柱分離，得亮 黃色固體(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二癸基苯甲酯胺。產(chǎn)率18.6%。
[0059] 實(shí)施例3光降解表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二十二胺 基苯甲酯胺的合成：
[0060] (1)合成二乙締 Ξ胺五乙酸酢
[0061] 同實(shí)施例1
[0062] (2)合成漠代衍生物中間體
[0063] 取lg(0.004mol)4-漠甲基-3-硝基苯甲酸與lOOmLS口燒瓶中，磁力攬拌下，滴加 lOmL二氯亞諷，回流反應(yīng)化，反應(yīng)完畢，旋蒸除去過(guò)量二氯亞諷。往Ξ 口燒瓶中滴加1.47g (0.004mol)雙十二胺，滴加完畢，加入0.5g(0.004mol)碳酸鐘，40°C反應(yīng)12h，停止反應(yīng)，加 入適量去離子水，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，層析柱分離洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的 體積比為40:1的混合液，得淡黃色油狀液體。產(chǎn)率46.5%。
[0064] (3)合成(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-雙十二胺基苯甲酯胺
[00化]取0.22旨（0.0006111〇1)二乙締^胺五乙酸雙酢于1001^單口燒瓶中，加入101^無(wú)水 DMF加熱到70°C溶解，冷卻到室溫，滴加溶在DMF中的漠代產(chǎn)物。滴加完畢，再滴加 ο. Ig溶在 DMF中的DBU，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，50°C反應(yīng)1.化，往反應(yīng)液中加入適量水，產(chǎn)生乳白色液體，離屯、， 得下層±黃色固體，層析柱分離洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的體積比為10:1的混合液，過(guò)柱 分離，得亮黃色固體(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-雙十二胺基苯甲酯胺。產(chǎn)率 18.4%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有鄰硝基節(jié)醋光降解基團(tuán)的表面活性劑，結(jié)構(gòu)如通式I，其中，m和η分別獨(dú)立地選自6、8、10、12或14。2. -種含有鄰硝基節(jié)醋光降解基團(tuán)的表面活性劑的制備方法，其特征在于： 將無(wú)水溶劑加入到二乙締 Ξ胺五乙酸雙酢中加熱到60~70°C溶解，冷卻到室溫，滴加 溶在無(wú)水溶劑中的雙長(zhǎng)鏈漠代衍生物;滴加溶在無(wú)水溶劑中的催化劑DBU，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，30 ~80°C反應(yīng)1-化，往反應(yīng)液中加入適量水，產(chǎn)生乳白色液體，離屯、，得下層±黃色固體，柱層 析分離，洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的混合液，得鄰硝基節(jié)醋光控表面活性分子亮黃色固體； 所述雙長(zhǎng)鏈漠代衍生物結(jié)構(gòu)如通式Π :其中，m和η分別獨(dú)立地選自6、8、10、12或14。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：二乙締 Ξ胺五乙酸雙?。弘p長(zhǎng)鏈漠代 衍生物:催化劑DBU:水摩爾比為1:0.8-1.2:0.8-1.2:40-60。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：二乙締 Ξ胺五乙酸雙?。簾o(wú)水溶劑摩 爾比為 1:250-350。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述無(wú)水溶劑選自DMSO或DMF。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述雙長(zhǎng)鏈漠代衍生物中間體的制備 方法為： 向鄰硝基節(jié)漠衍生物中滴加二氯亞諷，回流反應(yīng)2~化后除去過(guò)量二氯亞諷;滴加適量 雙長(zhǎng)鏈仲胺和適量碳酸鐘，30~60°C反應(yīng)10-14h停止反應(yīng)，加入適量去離子水，分液，有機(jī) 層用無(wú)水硫酸鋼干燥過(guò)夜，洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的混合液，柱層析分離，得節(jié)漠衍生物 淡黃色油狀液體； 雙長(zhǎng)鏈仲胺結(jié)構(gòu)如通式虹：其中，m和η分別獨(dú)立地選自6、8、10、12或14。7. 按照權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:鄰硝基節(jié)漠衍生物:二氯亞諷:雙長(zhǎng)鏈 仲胺:碳酸鐘摩爾比為1:60-80:0.8-1.2:0.8-1.2。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于:所述鄰硝基節(jié)漠衍生物選自4-漠甲基-3- 硝基苯甲酸或4-漠甲基-3-硝基苯橫酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于： 合成雙長(zhǎng)鏈漠代衍生物中間體所用洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的體積比（20~40):1的 混合液。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:合成鄰硝基節(jié)醋光控表面活性分子 所用洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的體積比為(10~20):1的混合液。
【文檔編號(hào)】C07C235/42GK105833791SQ201610203212
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年3月30日
【發(fā)明人】喬衛(wèi)紅, 李泉, 劉宸宇
【申請(qǐng)人】大連理工大學(xué)