專利名稱：合成培哚普利及其藥學(xué)上可接受鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成下式(I)的培哚普利及其藥學(xué)上可接受鹽的方法 培哚普利及其藥學(xué)上可接受的鹽、更具體地說是其叔丁基胺鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)。
所述化合物的主要性質(zhì)是抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(或激肽酶II)，因此一方面它們能夠阻止十肽血管緊張素I轉(zhuǎn)化成八肽血管緊張素II(血管收縮劑)，另一方面它們能夠防止緩激肽(血管舒張藥)降解成失活肽。
這兩種作用有助于培哚普利在心血管疾病、特別是動(dòng)脈高血壓和心臟供血不足中發(fā)揮有益的作用。
歐洲專利EP 0 049 658中描述了培哚普利、其制備方法及在治療中的用途。
考慮到所述化合物的藥學(xué)價(jià)值，重要的是能夠采用易轉(zhuǎn)換成工業(yè)規(guī)模的、競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)的合成方法，使用價(jià)格合理的原料以高產(chǎn)率和極佳純度獲得培哚普利。
專利EP 0 308 341描述了通過使(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯與N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸乙酯偶合，接著采用催化氫化反應(yīng)使該雜環(huán)的羧基去保護(hù)，從而工業(yè)合成出培哚普利的方法。
本申請(qǐng)人現(xiàn)在已研制一種合成培哚普利的新方法。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種合成培哚普利及其藥學(xué)可接受鹽的方法，其特征在于在堿存在下，使下式(II)化合物
式中Bn代表芐基基團(tuán)，與具有S構(gòu)型的下式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng) 式中X代表鹵素原子，而BOC代表叔丁氧基羰基基團(tuán)，在氨基官能團(tuán)去保護(hù)后得到下式(IV)化合物 式中Bn代表芐基基團(tuán)，然后在氫氣壓力下，在披鈀炭存在下，使式(IV)化合物與2-氧代-戊酸乙酯反應(yīng)，從而得到式(I)化合物。
在式(II)與(III)化合物反應(yīng)中，作為非限制性實(shí)例，可使用的堿可以列舉有機(jī)胺，例如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或二異丙基乙胺，或無機(jī)堿，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
優(yōu)選地，在醇溶劑中、在1-5巴氫氣壓力與20-60℃溫度下進(jìn)行式(IV)化合物與2-氧代-戊酸乙酯的反應(yīng)。
實(shí)施例(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺鹽步驟A(2S)-1-{(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯向一個(gè)反應(yīng)器中裝入200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯、1.5升二氯甲烷，然后將反應(yīng)混合物的溫度調(diào)到0℃，再添加107ml三乙胺，然后添加162g(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-丙酰氯。然后將該混合物調(diào)到室溫。在這個(gè)溫度下攪拌1h后，先用水、再用稀乙酸溶液洗滌混合物。
由此得到的(2S)-1-{(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]丙?；鶀-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯溶液可原樣用于后續(xù)步驟。
步驟B(2S)-1-{(2S)-2-氨基丙?；鶀-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯向一個(gè)反應(yīng)器中裝入在前面步驟得到的溶液，然后添加133g三氟乙酸。在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘后，先用水、再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌這種混合物，然后蒸去溶劑，得到(2S)-1-{(2S)-2-氨基丙?；鶀-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯。
步驟C(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基-丙酰基}-八氫-1H-吲哚-2-甲酸向一個(gè)氫化器中裝入200g在前面步驟得到的化合物和88g 2-氧代戊酸乙酯在乙醇中的溶液，然后添加5g 10％Pd/C。在大氣壓下于30℃進(jìn)行氫化直到吸收理論量的氫。
過濾除去催化劑，再蒸發(fā)除去溶劑。
由此得到(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氫-1H-吲哚-2-甲酸，其產(chǎn)率是85％。
步驟D(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺鹽將前面步驟得到的化合物(200g)溶解在2.8升乙腈中，然后添加40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。得到的懸浮液升溫回流直到完全溶解，然后，得到的溶液趁熱過濾，再在攪拌下冷卻到15-20℃。過濾沉淀，用乙腈再制漿，干燥，然后在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到期望的產(chǎn)物，其產(chǎn)率是95％，對(duì)映體純度是99％。
權(quán)利要求
1.合成下式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受鹽的方法 其特征在于在堿存在下，使下式(II)化合物 式中Bn代表芐基基團(tuán)，與具有S構(gòu)型的下式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng) 式中X代表鹵素原子，而BOC代表叔-丁氧基羰基基團(tuán)，在氨基官能團(tuán)去保護(hù)后得到下式(IV)化合物 式中Bn代表芐基基團(tuán)，然后在氫氣壓力下，在披鈀炭存在下，使式(IV)化合物與2-氧代-戊酸乙酯反應(yīng)，得到式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于在式(II)與(III)化合物反應(yīng)中，使用的堿是選自三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉和二異丙基乙胺的有機(jī)胺，或無機(jī)堿，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在醇溶劑中進(jìn)行所述氫化反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在1-5巴壓力下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于所述氫化反應(yīng)在20-60℃溫度下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的合成方法，其中培哚普利呈叔丁基胺鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明公開合成式(I)培哚普利化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的方法。
文檔編號(hào)C07K5/02GK1835966SQ200480023535
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者T·迪比費(fèi), J-P·勒庫夫 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室