本申請是中國發(fā)明專利申請(發(fā)明名稱：新的對映異構(gòu)體純的β-激動劑其制備方法及其在藥物形式中的用途；申請日：2005年5月11日；申請?zhí)枺?01210347732.9)的分案申請。

本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體純的(enantiomericallypure)通式1化合物，

其中r¹、r²、r³、r⁴及x^-基團可具有權(quán)利要求書及說明書中所給出的含義，制備它們的方法以及它們作為藥物組合物，特別是作為治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物中的用途。

發(fā)明背景

β擬藥(betamimetics)(β-腎上腺素能物質(zhì))是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。關(guān)于這點可以參考例如us4,460,581中的公開的內(nèi)容，其中指出β擬藥可用于治療各種疾病。

對于治療疾病的藥物而言，通常希望能夠制備活性持續(xù)時間較長的藥物。一般來說，此可確保長時間保證達成治療效果所需的體內(nèi)活性物質(zhì)濃度，而無需按照頻繁的時間間隔重復(fù)施用藥物。此外，以較長的時間間隔服用活性物質(zhì)非常有利于患者的健康。

特別希望制備一種能夠在治療上一天服用一次(單劑量)的藥物組合物。一天服用一次藥物所具有的優(yōu)勢在于患者可以相對較快地習(xí)慣在一天的某個時間點上規(guī)律服藥。

本發(fā)明目的在于提供β擬藥，其一方面在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中具有治療優(yōu)勢，此外其特征還在于具有較長的活性持續(xù)時間，因而可用于制備具有較長活性持續(xù)時間的藥物組合物。本發(fā)明的具體目的在于制備β擬藥，由于其長效作用，所述β擬藥可用于制備一天服用一次來治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物。除了上述目的之外，本發(fā)明另一目的在于制備β擬藥，其不僅特別有效，而且其特征還在于對β2-腎上腺素受體具有高度的選擇性。

本發(fā)明的另一目的是制備β擬藥，由于它們的物理化學(xué)特性特別適于制備通過吸入使用的藥物制劑。本發(fā)明描述了特別是制備β擬藥，其除了具有上述特性外，還特別適于制備可吸入粉劑和混懸型氣霧劑。

發(fā)明詳述

業(yè)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，上述問題可由通式1化合物獲得解決。

本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體純的通式1的化合物，

其中

r¹代表氫、c1-c4-烷基、c1-c4-烷氧基或鹵素；

r²代表氫、c1-c4-烷基、c1-c4-烷氧基或鹵素；

r³代表氫、c1-c4-烷基、c1-c4-烷氧基、鹵素、oh、-o-c1-c4-亞烷基-cooh或-o-c1-c4-亞烷基-coo-c1-c4-烷基；

r⁴代表氫、c1-c4-烷基、c1-c4-烷氧基或鹵素，

x^-代表帶單個負電荷的陰離子，優(yōu)選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子，

任選為其互變異構(gòu)體、互變異構(gòu)體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。

優(yōu)選的是對映異構(gòu)體純的通式1的化合物，其中

r¹代表氫或鹵素；

r²代表氫或鹵素；

r³代表氫、c1-c4烷氧基或鹵素；

r⁴代表氫或鹵素；

x^-代表帶單個負電荷的陰離子，優(yōu)選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子，

任選為其互變異構(gòu)體、互變異構(gòu)體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。

優(yōu)選的是對映異構(gòu)體純的通式1的化合物，其中

r¹代表氫、氟或氯，優(yōu)選是氫或氟；

r²代表氫、氟或氯，優(yōu)選是氫或氟；

r³代表氫、甲氧基、乙氧基、氟或氯，優(yōu)選是氫、甲氧基、乙氧基或氟；

r⁴代表氫、氟或氯，優(yōu)選是氫或氟；

x^-代表帶單個負電荷的陰離子，優(yōu)選是選自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根的帶單個負電荷的陰離子，

任選為其互變異構(gòu)體、互變異構(gòu)體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。

優(yōu)選的是對映異構(gòu)體純的通式1的化合物，其中

r¹代表氫或氟；

r²代表氫；

r³代表甲氧基、乙氧基或氟；

r⁴代表氫；

x^-代表選自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根及琥珀酸根的帶單個負電荷的陰離子，

任選為其互變異構(gòu)體、互變異構(gòu)體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。

根據(jù)本發(fā)明還同等重要的是對映異構(gòu)體純的通式1的化合物，其中

r¹代表氫；

r²代表氫、氟或氯，優(yōu)選是氫或氟；

r³代表氫；

r⁴代表氫、氟或氯，優(yōu)選是氫或氟；

x-代表選自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、馬來酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、酒石酸根及琥珀酸根的帶單個負電荷的陰離子，

并且r¹、r²、r³、r⁴可具有如上給出的含義，任選為其互變異構(gòu)體、互變異構(gòu)體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。

還優(yōu)選的是對映異構(gòu)體純的通式1的化合物，其中

x-代表選自氯根、甲磺酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、水楊酸根、三氟乙酸根、富馬酸根及琥珀酸根，優(yōu)選氯根、馬來酸根、水楊酸根、富馬酸根及琥珀酸根，特別優(yōu)選氯根的帶單個負電荷的陰離子，

任選為其互變異構(gòu)體、互變異構(gòu)體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。

還特別優(yōu)選的是選自下列的通式1的化合物：

-6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽；

-6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽；

-6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽；

-6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽；

-6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮富馬酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮富馬酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮富馬酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮富馬酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽；

-8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽和

-8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮富馬酸鹽,

任選為其互變異構(gòu)體、互變異構(gòu)體的混合物、水合物或溶劑合物的形式。

還特別優(yōu)選的是為結(jié)晶形式、任選為其結(jié)晶互變異構(gòu)體、結(jié)晶水合物或結(jié)晶溶劑合物形式的對映異構(gòu)體純的通式1的化合物(其中r¹、r²、r³、r⁴及x^-具有上面給出的含義)。特別優(yōu)選的是對映異構(gòu)體純的通式1化合物的結(jié)晶(其中r¹、r²、r³、r⁴及x^-具有上面給出的含義)，任選為其結(jié)晶互變異構(gòu)體、結(jié)晶水合物或結(jié)晶溶劑合物的形式，其進一步的特征在于它們?yōu)閮H以一種結(jié)晶型(modification)存在的結(jié)晶化合物。

表述“一種結(jié)晶型”是指不為可能存在的任何多晶型結(jié)晶型的混合物的式1化合物結(jié)晶。

本發(fā)明的式1化合物的特征在于它們在治療領(lǐng)域中具有多種應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明尤其應(yīng)提到的是那些本發(fā)明式1化合物優(yōu)選由于它們作為β擬藥的藥學(xué)活性而使用的可能的應(yīng)用。

因此，本發(fā)明的另一方面涉及作為藥物組合物的上述對映異構(gòu)體純的式1化合物。本發(fā)明也涉及上述通式1化合物在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物中的用途。

本發(fā)明優(yōu)選涉及上述通式1的化合物在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物中的用途，所述呼吸系統(tǒng)疾病選自由各種原因造成的阻塞性肺病、由各種原因造成的肺氣腫、限制性肺疾病(restrictivepulmonarydiseases)、肺間質(zhì)病變(interstitialpulmonarydiseases)、囊性纖維化病、由各種原因造成的支氣管炎、支氣管擴張、ards(成人呼吸窘迫綜合征)及各種形式的肺水腫。

優(yōu)選使用通式1的化合物來制備用于治療阻塞性肺病的藥物組合物，該阻塞性肺病選自copd(慢性阻塞性肺病)、支氣管哮喘、兒童哮喘(paediatricasthma)、重癥哮喘、急性哮喘發(fā)作及慢性支氣管炎，而根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是使用它們制備治療支氣管哮喘的藥物組合物。

另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療具有copd(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制因子不足起因的肺氣腫的藥物組合物。

另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療選自下述的限制性肺疾病的藥物組合物：變應(yīng)性肺泡炎，由工作相關(guān)有毒物質(zhì)引發(fā)的限制性肺疾病例如石棉沉著病或硅肺病，以及由肺腫瘤例如淋巴管癌(lymphangiosiscarcinomatosa)、支氣管肺泡癌和淋巴瘤引起的限制性肺疾病。

另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療選自下述的肺間質(zhì)病變的藥物組合物：由感染例如由病毒、細菌、真菌、原生動物、寄生蟲或者其它病原體感染引起的肺炎，由各種因素例如誤吸(aspiration)和左心功能不全引起的肺炎，輻射誘發(fā)的肺炎或纖維癥、膠原性疾病例如紅斑狼瘡(lupuserythematode)、全身性硬皮病或結(jié)節(jié)病、肉芽腫病例如伯克氏病(boeck’sdisease)、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎或特發(fā)性肺纖維化(ipf)。

另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療囊性纖維化或粘液粘稠病的藥物組合物。

另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療支氣管炎例如，由細菌或病毒感染引起的支氣管炎、過敏性支氣管炎及毒性支氣管炎(toxicbronchitis)的藥物組合物。

另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療支氣管擴張的藥物組合物。

另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療ards(成人呼吸窘迫綜合征)的藥物組合物。

另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療肺水腫例如誤吸或吸入毒性物質(zhì)和異物后的毒性肺水腫的藥物組合物。

特別優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式1化合物在制備用于治療哮喘或copd的藥物組合物中的用途。式1化合物在制備每天一次治療炎性及阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病、特別是每天一次治療哮喘或copd的藥物組合物中的上述用途也尤其重要。

而且，本發(fā)明涉及一種治療上述疾病的方法，其特征在于一種或多種上述通式1的化合物以治療有效量施用。本發(fā)明優(yōu)選涉及一種治療哮喘或copd的方法，其特征在于一種或多種上述通式1的化合物每天一次以治療有效量施用。

除非另有說明，否則烷基為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。以示例的方式提及下列：甲基、乙基、丙基或丁基。在某些情形中，使用縮寫me、et、prop或bu表示基團甲基、乙基、丙基或丁基。除非另有說明，丙基和丁基的定義包括所討論基團的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基和叔丁基等。

除非另有說明，否則亞烷基為具有1-4個碳原子的支鏈和直鏈雙鍵烷基橋。實例包括：亞甲基、亞乙基、正亞丙基或正亞丁基。

除非另有說明，否則術(shù)語烷氧基(或-o烷基)表示通過氧原子連接的具有1-4個碳原子的支鏈和直鏈烷基。其實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在某些情形中，使用縮寫meo-、eto-、propo-或buo-表示基團甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另有說明，否則丙氧基和丁氧基的定義包括所討論基團的所有可能的異構(gòu)體形式。因此，例如丙氧基包括正丙氧基和異丙氧基，丁氧基包括異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。在某些情形中，在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語alkoxy(烷氧基)與術(shù)語alkyloxy(烷氧基)可替代使用。因此，術(shù)語methoxy(甲氧基)、ethoxy(乙氧基)、propoxy(丙氧基)或butoxy(丁氧基)也可用來表示基團methyloxy(甲氧基)、ethyloxy(乙氧基)、propyloxy(丙氧基)或butyloxy(丁氧基)。

落入本發(fā)明范圍內(nèi)的鹵素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反說明，否則氟、氯和溴為優(yōu)選的鹵素。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語對映異構(gòu)體純描述的是式1化合物以對映異構(gòu)體純度至少為85％ee，優(yōu)選至少是90％ee，尤其優(yōu)選≥95％ee存在。術(shù)語ee(對映體過量)是本領(lǐng)域已知的，其說明手性化合物的光學(xué)純度。

根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備可根據(jù)反應(yīng)式1中所示的方法來制備。

在反應(yīng)式1所提及的式2至式5及式7化合物中，opg基團代表通過保護基(pg)保護的羥基官能團。關(guān)于選擇羥基的合適保護基，參考現(xiàn)有技術(shù)例如protectivegroupsinorganicsynthesis(有機合成中的保護基)(t.w.greene及p.g.m.wuts,johnwiley&sonsinc，第3版，1999)中所提供。

優(yōu)選地，opg代表選自下列的基團：-o-c1-c4-烷基、-o-芐基或-o-co-c1-c4-烷基，優(yōu)選-o-甲基、-o-芐基或-o-乙?；?，特別優(yōu)選是-o-甲基或-o-芐基，特別優(yōu)選是-o-芐基。

在反應(yīng)式1所提及的式3及式4化合物中，l基團代表離去基團。優(yōu)選l代表選自下列的離去基團：氯、溴、碘、甲磺酸基(methanesulphonate)、三氟甲磺酸基及對-甲苯磺酸基，優(yōu)選是氯或溴，特別優(yōu)選是氯。在反應(yīng)式1所提及的式6及式7化合物中，r¹、r²、r³及r⁴基團可具有上述含義。

從8-乙?；?6-芐氧基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮(2)開始，通過現(xiàn)有技術(shù)已知方法制備通式3化合物。然后將式3化合物在手性過渡金屬催化劑存在下對映選擇性地轉(zhuǎn)化為通式4的手性醇，然后將該手性醇在合適條件下反應(yīng)形成式5的手性環(huán)氧乙烷。實現(xiàn)環(huán)氧乙烷的對映選擇性合成的方法是本領(lǐng)域中已知的(cf.例如hamada等人,org.letters2002,4,4373-4376)。通過使式6的胺與環(huán)氧乙烷5反應(yīng)得到式7化合物，其在解離掉保護基(pg)后可轉(zhuǎn)化為式1化合物的鹽。

考慮到式5化合物在合成本發(fā)明式1化合物中作為中間產(chǎn)物的極其重要性，本發(fā)明另一方面涉及式5化合物本身，

其中

opg代表通過保護基pg保護的羥基官能團，優(yōu)選該基團選自-o-c1-c4-烷基、-o-芐基或-o-co-c1-c4-烷基、優(yōu)選-o-甲基、-o-芐基或-o-乙?；貏e優(yōu)選-o-甲基或-o-芐基，特別優(yōu)選-o-芐基。

本發(fā)明另一方面涉及使用其中opg可具有上面給出的含義的式5化合物作為起始化合物來制備式1化合物，其中r¹、r²、r³、r⁴及x^-基團可具有上面給出的含義。本發(fā)明另一方面涉及使用其中opg可具有上面給出的含義的式5化合物來制備式1化合物，其中r¹、r²、r³、r⁴及x^-基團可具有上面給出的含義。

本發(fā)明另一方面涉及式7化合物本身，它們最重要的是作為合成本發(fā)明的式1化合物的中間產(chǎn)物，

其中

opg代表通過保護基pg保護的羥基官能團，優(yōu)選該基團選自-o-c1-c4-烷基、-o-芐基或-o-co-c1-c4-烷基、優(yōu)選-o-甲基、-o-芐基或-o-乙?；?，特別優(yōu)選-o-甲基或-o-芐基，特別優(yōu)選-o-芐基，

并且其中r¹、r²、r³和r⁴基團可具有上面給出的含義。

本發(fā)明另一方面涉及其中opg、r¹、r²、r³和r⁴可具有上面給出的含義的式7化合物作為制備其中r¹、r²、r³、r⁴和x^-基團可具有上面給出的含義的式1化合物的中間產(chǎn)物的用途。本發(fā)明另一方面涉及其中opg、r¹、r²、r³和r⁴可具有上面給出的含義的式7化合物在制備其中r¹、r²、r³、r⁴和x^-基團可具有上面給出的含義的式1化合物中的用途。

對映異構(gòu)體純的式1化合物也可任選通過反應(yīng)式2所示的方法獲得。

然后可首先將根據(jù)反應(yīng)式1獲得的式7化合物任選轉(zhuǎn)化為式1'的游離堿，同時r¹、r²、r³和r⁴基團可具有上面給出的含義。式1'的游離堿可通過與合適的酸h-x反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為式1化合物，其可在合適的溶劑例如在醇中，優(yōu)選在選自異丙醇、乙醇或甲醇，任選其混合物，例如異丙醇/甲醇混合物的醇中通過沉淀以結(jié)晶形式獲得。

本發(fā)明另一方面涉及式1'化合物本身，它們最重要的是作為合成本發(fā)明式1化合物的可能的中間產(chǎn)物，

其中r¹、r²、r³和r⁴基團可具有上面給出的含義。

本發(fā)明另一方面涉及其中r¹、r²、r³和r⁴基團可具有上面給出的含義的式1'化合物作為制備其中r¹、r²、r³、r⁴和x^-基團可具有上面給出的含義的式1化合物的中間產(chǎn)物的用途。

本發(fā)明另一方面涉及其中r¹、r²、r³和r⁴可具有上面給出的含義的式1'化合物在制備其中r¹、r²、r³、r⁴和x^-基團可具有上面給出的含義的式1化合物中的用途。

所進行的反應(yīng)作為實例描述在下面本發(fā)明的實施例部分中。下面所描述的合成實施例是對本發(fā)明新化合物的詳細說明。然而，它們僅僅是示例性說明本發(fā)明方法的實例，而并非是將本發(fā)明限制在下文所示例說明的主題范疇。

實施例1:6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽

a)1-(5-芐氧基-2-羥基-3-硝基-苯基)-乙酮

將18毫升發(fā)煙硝酸逐滴加至81.5克(0.34摩爾)的1-(5-芐氧基-2-羥基-苯基)-乙酮的700毫升乙酸溶液中，同時用冰浴冷卻之，用此種方式使溫度不超過20℃。然后在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，倒入冰水中并過濾。產(chǎn)品從異丙醇中再結(jié)晶，抽濾，并用異丙醇及二異丙醚洗滌。

產(chǎn)量：69.6克(72％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝288。

b)1-(3-氨基-5-芐氧基-2-羥基-苯基)-乙酮

將69.5克(242毫摩爾)1-(5-芐氧基-2-羥基-3-硝基-苯基)-乙酮溶于1.4升甲醇中，在3巴及環(huán)境溫度下，在14克銠/炭(charcoal)(10％)催化劑存在下氫化。然后過濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物無需任何另外的純化而進一步反應(yīng)。

產(chǎn)量：60.0克(96％)，rf值＝0.45(在硅膠上，二氯甲烷)。

c)8-乙?；?6-芐氧基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮

將21.0毫升(258毫摩爾)氯乙酰氯逐滴加至60.0克(233毫摩爾)1-(3-氨基-5-芐氧基-2-羥基-苯基)-乙酮和70.0克(506毫摩爾)碳酸鉀中，同時用冰浴冷卻。然后在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌過夜，然后在回流溫度下攪拌6小時。過濾該熱反應(yīng)混合物，然后蒸發(fā)至大約400毫升并與冰水混合。抽濾形成的沉淀物、干燥，并在短硅膠柱上通過色譜法(二氯甲烷：甲醇＝99:1)進行純化。蒸干含產(chǎn)物的部分，懸浮于異丙醇/二異丙醚中，抽濾，并用二異丙醚洗滌。

產(chǎn)量：34.6克(50％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝298。

d)6-芐氧基-8-(2-氯-乙?；?-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮

將13.8克(46.0毫摩爾)8-乙酰基-6-芐氧基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮和35.3克(101.5毫摩爾)芐基三甲基二氯化碘銨(benzyltrimethylammonium-dichloriodate)在250毫升二氯乙烷、84毫升冰乙酸和14毫升水中于65℃攪拌5小時。冷卻至環(huán)境溫度后，加入5％亞硫酸氫鈉溶液，并將混合物攪拌30分鐘。抽濾沉淀的固體，用水和二乙醚洗滌并干燥。

產(chǎn)量：13.2克(86％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝330/32。

e)6-芐氧基-8-((r)-2-氯-1-羥基-乙基)-4h-苯并[1,4]-嗪-3-酮

該過程類似于文獻(org.lett.2002,4,4373-4376)所述過程進行。

將8毫升甲酸和三乙胺(摩爾比＝5:2)的混合物于-15℃逐滴加至溶于40毫升二甲基甲酰胺的13.15克(39.6毫摩爾)6-芐氧基-8-(2-氯-乙?；?-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮和25.5毫克(0.04毫摩爾)cp*rhcl[(s,s)-tsdpen](cp*＝五甲基環(huán)戊二烯基且tsdpen＝(1s,2s)-n-對甲苯磺?；?1,2-二苯基乙二胺)中。將該混合物在此溫度下攪拌5小時，然后加入25毫克催化劑，并在-15℃將該混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物與冰水混合并過濾。將濾渣溶于二氯甲烷中，用硫酸鈉干燥，并去掉溶劑。將殘余物進行色譜處理(二氯甲烷/甲醇-梯度)，并將產(chǎn)物由二乙醚/二異丙醚再結(jié)晶。

產(chǎn)量：10.08克(76％)；rf值＝0.28(在硅膠上，二氯甲烷:甲醇＝50:1)。

f)6-芐氧基-8-(r)-環(huán)氧乙烷基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮

將10.06克(30.1毫摩爾)6-芐氧基-8-((r)-2-氯-1-羥基-乙基)-4h-苯并[1,4]-嗪-3-酮溶于200毫升二甲基甲酰胺中。將該溶液在0℃與40毫升2摩爾的氫氧化鈉溶液混合，并在此溫度下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，攪拌15分鐘，然后過濾。用水洗滌該固體并干燥。

產(chǎn)量：8.60克(96％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝298。

g)6-芐氧基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮

將5.25克(17.7毫摩爾)6-芐氧基-8-(r)-環(huán)氧乙烷基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮和6.30克(35.1毫摩爾)2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺與21毫升異丙醇混合，并在密閉反應(yīng)容器內(nèi)在微波輻射下于135℃攪拌30分鐘。將溶劑蒸發(fā)掉，并將殘余物進行色譜處理(氧化鋁；乙酸乙酯/甲醇梯度)。將如此得到的產(chǎn)物進一步通過由二乙醚/二異丙醚混合物再結(jié)晶純化。

產(chǎn)量：5.33克(63％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝477。

h)6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮-鹽酸鹽

將5.33克(11.2毫摩爾)6-芐氧基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮在120毫升甲醇中的懸浮液與0.8克鈀/炭(10％)混合，加熱至50℃，在3巴氫氣壓下氫化。然后抽濾催化劑，并蒸干濾液。將殘余物溶于20毫升異丙醇中，并加入2.5毫升溶于異丙醇的5摩爾鹽酸。該產(chǎn)物用200毫升二乙醚沉淀，抽濾并干燥。

產(chǎn)量：4.50克(95％，鹽酸鹽)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝387。

下列式1化合物通過化合物6-芐氧基-8-(r)-環(huán)氧乙烷基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮(實施例1，f步驟)與相應(yīng)胺反應(yīng)以類似方式得到。

實施例2:8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮-鹽酸鹽

質(zhì)譜[m+h]⁺＝393。

實施例3:8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮-鹽酸鹽

質(zhì)譜[m+h]⁺＝393。

實施例4:8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮-鹽酸鹽

質(zhì)譜[m+h]⁺＝401。

實施例5:8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽

質(zhì)譜[m+h]⁺＝375。

若按上述以實施例方式所述合成方法合成的式1化合物不能產(chǎn)生均勻的(uniform)結(jié)晶型，則從合適溶劑中結(jié)晶獲得的式1的鹽是很有益的。此外，可使用現(xiàn)有技術(shù)中本身已知的方法由上述實施例得到其他鹽。

在下一部分中，描述了一些制備式1化合物的均勻鹽的代表性方法，該鹽尤其適于制備可吸入制劑。

實施例6:6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽

將250毫克(0.65毫摩爾)6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮與足夠乙醇混合至使固體完全溶解。然后加入75毫克(0.65毫摩爾)馬來酸和結(jié)晶助劑(crystallisationaid)。用冰冷卻該混合物，過濾沉淀的固體，用乙醇和二乙醚洗滌。在該鹽中酸和乙醇胺以1:1比例存在。

產(chǎn)量：254毫克(78％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝387；熔點＝215℃。

將該高度結(jié)晶產(chǎn)物進一步通過x-射線粉末衍射來研究。x-射線粉末衍射圖用下面的方法記錄。

在本發(fā)明范圍內(nèi)x-射線粉末衍射圖用裝配有l(wèi)sd(＝location-sensitivedetector定位敏感檢測器)的brukerd8advanced(cukα輻射，30kv,40ma)記錄。

對于該高度結(jié)晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所測定的格面間距：和

實施例7:6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽

將250毫克(0.65毫摩爾)6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮溶于少量乙醇中并與90毫克(0.65毫摩爾)水楊酸混合。在加入結(jié)晶助劑后將該混合物靜置過夜，在此期間固體沉淀出來。加入二乙醚，并30分鐘后過濾該混合物。用二乙醚洗滌如此得到的白色固體并干燥。

產(chǎn)量：295毫克(87％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝387；熔點＝215℃。

將該高度結(jié)晶產(chǎn)物進一步通過x-射線粉末衍射來研究。x-射線粉末衍射圖用下面的方法記錄。

在本發(fā)明范圍內(nèi)x-射線粉末衍射圖用裝配有l(wèi)sd(＝location-sensitivedetector定位敏感檢測器)的brukerd8advanced(cukα輻射，30kv,40ma)記錄。

對于該高度結(jié)晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所測定的格面間距：和

實施例8:6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽

將500毫克(1.2毫摩爾)6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽與乙酸乙酯混合，用碳酸鉀水溶液萃取，有機相用硫酸鈉干燥，并除掉溶劑。將殘余物溶于少量乙醇中，并與140毫克(1.2毫摩爾)琥珀酸混合。2小時后，抽濾沉淀的固體，并用冷的乙醇和二乙醚洗滌。在該鹽中乙醇胺與酸以1:0.5的比例存在。

產(chǎn)量：468毫克(85％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝387；熔點＝115℃。

將該高度結(jié)晶產(chǎn)物進一步通過x-射線粉末衍射來研究。x-射線粉末衍射圖用下面的方法記錄。

在本發(fā)明范圍內(nèi)x-射線粉末衍射圖用裝配有l(wèi)sd(＝location-sensitivedetector定位敏感檢測器)的brukerd8advanced(cukα輻射，30kv,40ma)記錄。

對于該高度結(jié)晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所測定的格面間距：和

實施例9:6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮-富馬酸鹽

將300毫克(0.71毫摩爾)6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽與乙酸乙酯混合，并用碳酸鉀水溶液萃取。有機相用硫酸鈉干燥，除掉溶劑。將殘余物溶于添加幾滴水的乙醇中。加入82毫克(0.71毫摩爾)富馬酸及晶種，且將該混合物靜置過夜。抽濾該白色固體，用二乙醚及乙醇洗滌并干燥。在該鹽中乙醇胺與酸以1:0.5的比例存在。

產(chǎn)量：208毫克(63％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝387；熔點＝130℃。

將該高度結(jié)晶產(chǎn)物進一步通過x-射線粉末衍射來研究。x-射線粉末衍射圖用下面的方法記錄。

在本發(fā)明范圍內(nèi)x-射線粉末衍射圖用裝配有l(wèi)sd(＝location-sensitivedetector定位敏感檢測器)的brukerd8advanced(cukα輻射，30kv,40ma)記錄。

對于該高度結(jié)晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所測定的格面間距：和

實施例10:6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮(游離堿)

類似于前述方法，將500毫克(1.2毫摩爾)6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽首先與乙酸乙酯混合。有機相用碳酸鉀水溶液萃取，用硫酸鈉干燥，并除掉溶劑。將由此得到的游離堿溶于添加幾滴水的乙腈中。抽濾、洗滌并干燥沉淀的固體。

產(chǎn)量：168毫克(37％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝387；熔點＝128℃。

將該高度結(jié)晶產(chǎn)物進一步通過x-射線粉末衍射來研究。x-射線粉末衍射圖用下面的方法記錄。

在本發(fā)明范圍內(nèi)x-射線粉末衍射圖用裝配有l(wèi)sd(＝location-sensitivedetector定位敏感檢測器)的brukerd8advanced(cukα輻射，30kv,40ma)記錄。

對于該高度結(jié)晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所測定的格面間距：和

實施例11:6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮-鹽酸鹽

將300毫克(0.71毫摩爾)6-羥基-8-{(r)-1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮鹽酸鹽加熱溶于4毫升異丙醇中。將該溶液冷卻至環(huán)境溫度，然后置于冰浴中15分鐘。抽濾并干燥沉淀的固體。

產(chǎn)量：180毫克(60％)；質(zhì)譜[m+h]⁺＝387；熔點＝211℃。

將該高度結(jié)晶產(chǎn)物進一步通過x-射線粉末衍射來研究。x-射線粉末衍射圖用下面的方法記錄。

在本發(fā)明范圍內(nèi)x-射線粉末衍射圖用裝配有l(wèi)sd(＝location-sensitivedetector定位敏感檢測器)的brukerd8advanced(cukα輻射，30kv,40ma)記錄。

對于該高度結(jié)晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所測定的格面間距：和

下列化合物可用實施例6至11所述方法以類似方式得到：

實施例12:8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽；

實施例13:8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽；

實施例14:8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽；

實施例15:8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮富馬酸鹽；

實施例16:8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽；

實施例17:8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽；

實施例18:8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽；

實施例19:8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮富馬酸鹽；

實施例20:8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽；

實施例21:8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽；

實施例22:8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽；

實施例23:8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮富馬酸鹽；

實施例24:8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮馬來酸鹽；

實施例25:8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮水楊酸鹽；

實施例26:8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸鹽；

實施例27:8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮富馬酸鹽；

實施例28:8-{(r)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮(游離堿)；

實施例29:8-{(r)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮(游離堿)；

實施例30:8-{(r)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮(游離堿)；或

實施例31:8-{(r)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4h-苯并[1,4]嗪-3-酮(游離堿)。

通式1化合物可以本身或與本發(fā)明式1的其它活性物質(zhì)聯(lián)合(conjunction)使用。若需要，通式1的化合物也可與其它藥理學(xué)上的活性物質(zhì)聯(lián)合使用。

本發(fā)明優(yōu)選還涉及藥物組合(combinations)，其除了含有一種或多種、優(yōu)選一種式1化合物之外，還含有一種或多種選自下列種類化合物的另外的活性物質(zhì)：抗膽堿能藥、pdeiv抑制劑、甾族化合物、ltd4-拮抗劑和egfr抑制劑。

優(yōu)選使用抗膽堿能藥，同時特別感興趣的是選自下列陽離子的溴化物和氯化物的那些化合物：噻托銨(tiotropium)、氧托銨(oxitropium)、氟托銨(flutropium)、異丙托銨(ipratropium)、格隆銨(glycopyrronium)和曲司銨(trospium)。特別重要的是噻托溴銨，優(yōu)選自wo02/30928已知的結(jié)晶噻托溴銨單水合物形式。若噻托溴銨以無水形式用于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中，優(yōu)選使用自wo03/000265已知的無水結(jié)晶噻托溴銨。

在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，所用的抗膽堿能藥為下式的化合物，

其任選為其對映異構(gòu)體的形式。

下列化合物還任選作為與式1化合物組合(combination)的抗膽堿能藥使用：

-莨菪烯醇(tropenol)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物,

-東莨菪醇(scopine)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物,

-東莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物,

-莨菪烯醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物,

-莨菪烯醇3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,

-東莨菪醇3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,

-莨菪烯醇4,4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,

-東莨菪醇4,4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,

-莨菪烯醇3,3'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,

-東莨菪醇3,3'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,

-莨菪烯醇9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；

-莨菪烯醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物；

-東莨菪醇9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；

-東莨菪醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物；

-莨菪烯醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；

-東莨菪醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；

-環(huán)丙基莨菪堿二苯乙醇酸酯甲溴化物,

-環(huán)丙基莨菪堿2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物；

-環(huán)丙基莨菪堿9-羥基-噸-9-羧酸酯甲溴化物；

-環(huán)丙基莨菪堿9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；

-環(huán)丙基莨菪堿9-甲基-噸-9-羧酸酯甲溴化物；

-環(huán)丙基莨菪堿9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；

-甲基環(huán)丙基莨菪堿4,4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物.

-莨菪烯醇9-羥基-噸-9-羧酸酯甲溴化物；

-東莨菪醇9-羥基-噸-9-羧酸酯甲溴化物；

-莨菪烯醇9-甲基-噸-9-羧酸酯甲溴化物；

-東莨菪醇9-甲基-噸-9-羧酸酯甲溴化物；

-莨菪烯醇9-乙基-噸-9-羧酸酯甲溴化物；

-莨菪烯醇9-二氟甲基-噸-9-羧酸酯甲溴化物；或

-東莨菪醇9-羥基甲基-噸-9-羧酸酯甲溴化物。

若pdeiv抑制劑與一種或多種通式1的化合物組合使用，則pdeiv抑制劑優(yōu)選選自恩丙茶堿、茶堿、羅氟司特、ariflo(西洛司特)、cp-325,366、by343、d-4396(sch-351591)、awd-12-281(gw-842470)、n-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺、ncs-613、普馬芬群(pumafentine)、(-)p-[(4ar*,10bs*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]萘啶(naphthyridin)-6-基]-n,n-二異丙基苯甲酰胺、(r)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-n’-[n-2-氰基-s-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]、2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]、(r)-(+)-乙基[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸酯、(s)-(-)-乙基[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸酯、cdp840、bay-198004、d-4418、pd-168787、t-440、t-2585、阿羅茶堿、阿替唑拉(atizoram)、v-11294a、c1-1018、cdc-801、cdc-3052、d-22888、ym-58997、z-15370、9-環(huán)戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9h-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶和9-環(huán)戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9h-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，任選為其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。與藥理學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽是指例如選自下述的鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽(hydrosulphate)、磷酸氫鹽(hydrophosphate)、酸式甲磺酸鹽(hydromethanesulphonate)、疊氮酸鹽(hydronitrate)、酸式馬來酸鹽(hydromaleate)、酸式乙酸鹽(hydroacetate)、酸式苯甲酸鹽(hydrobenzoate)、酸式檸檬酸鹽(hydrocitrate)、酸式富馬酸鹽(hydrofumarate)、酸式酒石酸鹽(hydrotartrate)、酸式草酸鹽(hydrooxalate)、酸式琥珀酸鹽(hydrosuccinate)、酸式苯甲酸鹽(hydrobenzoate)和酸式對甲苯磺酸鹽(hydro-p-toluenesulphonate)，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、酸式富馬酸鹽和酸式甲磺酸鹽。

若甾族化合物與一種或多種通式1的化合物組合使用，則它們優(yōu)選選自潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、rpr-106541、氟尼縮松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、st-126、地塞米松(dexamethasone)、(s)-氟甲基6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾(androsta)-1,4-二烯-17β-硫代羰酸酯(carbothionate)和(s)-(2-氧代-四氫-呋喃-3s-基)6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羰酸酯，任選為其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。任何所涉及的甾族化合物包括可存在的任何其鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。甾族化合物可能的鹽和衍生物的實例可為：例如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽、磺基苯甲酸鹽(sulphobenzoates)、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。

若ltd4-拮抗劑與一種或多種通式1化合物組合(combination)使用，則ltd4-拮抗劑優(yōu)選選自孟魯司特、1-(((r)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷-乙酸、1-(((1(r)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(e)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷乙酸、普侖司特、扎魯司特、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸、mcc-847(zd-3523)、mn-001、men-91507(lm-1507)、vuf-5078、vuf-k-8707和l-733321，其任選為其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。ltd4-拮抗劑與藥理學(xué)上可接受的酸可能形成的酸加成鹽是指例如選自下述的鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、酸式甲磺酸鹽、疊氮酸鹽、酸式馬來酸鹽、酸式乙酸鹽、酸式苯甲酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酸式富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酸式草酸鹽、酸式琥珀酸鹽、酸式苯甲酸鹽和酸式對甲苯磺酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、酸式富馬酸鹽和酸式甲磺酸鹽。ltd4-拮抗劑可能形成的鹽或衍生物是指例如選自下列：例如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。

若egfr抑制劑與一種或多種通式1的化合物組合使用，則egfr抑制劑優(yōu)選選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((r)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(s)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((s)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[n-(2-甲氧基-乙基)-n-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(n-甲磺?；?n-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(n-乙?；?n-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(n-甲磺?；?n-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{n-[(嗎啉-4-基)羰基]-n-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(s)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任選為其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物的形式。

上述egfr抑制劑與藥理學(xué)上可接受的酸可能形成的酸加成鹽是指例如選自下述的鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、酸式甲磺酸鹽、疊氮酸鹽、酸式馬來酸鹽、酸式乙酸鹽、酸式苯甲酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酸式富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酸式草酸鹽、酸式琥珀酸鹽、酸式苯甲酸鹽和酸式對甲苯磺酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、酸式富馬酸鹽和酸式甲磺酸鹽。

給藥式1化合物的適宜制劑包括片劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、粉劑等。一種或多種藥學(xué)活性化合物的含量可以占整個組合物的0.05-90重量％，優(yōu)選0.1-50重量％。適宜的片劑可以通過例如將一種或多種活性物質(zhì)與已知的賦形劑進行混和制備得到，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或海藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或延遲釋放劑如羧甲基纖維素、醋酞纖維素、或聚乙酸乙烯酯。片劑還可包括數(shù)層。

相應(yīng)地，包衣片劑可以通過將類似于片劑制備的片芯用通常用于片劑包衣的物質(zhì)包衣制備得到，所述物質(zhì)例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為了實現(xiàn)延遲釋放或防止不相容性，片芯還可以由多層組成。類似地，所述片劑包衣可以由多層組成以實現(xiàn)延遲釋放，這可以采用針對片劑的上述各種賦形劑。

含有本發(fā)明活性物質(zhì)或者活性物質(zhì)組合的糖漿劑或酏劑，另外還可以含有增甜劑例如糖精、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、甘油或糖，以及增香劑(flavourenhancer)例如調(diào)味劑如香草醛或桔子萃取物。它們還可以含有懸浮佐劑或者增稠劑例如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮和產(chǎn)物，或者防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。

溶液可以按照常規(guī)方法制備，例如加入等滲劑、防腐劑例如對羥基苯甲酸酯或者穩(wěn)定劑例如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，任選使用乳化劑和/或分散劑，如果使用水作為稀釋劑的話，例如還可以任選使用有機溶劑作為增溶劑(solvatingagent)或助溶劑，同時可以將溶液轉(zhuǎn)移至注射小瓶或安瓿或者輸注瓶中。

含有本發(fā)明的式1化合物的膠囊劑可以通過例如將這些活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混和，然后將其封裝入明膠膠囊中制備得到。

適宜的栓劑可以通過例如將為上述目的所提供的各種載體例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物進行混和而制備得到。

可以使用的賦形劑包括例如：水、各種可藥用有機溶劑例如石蠟(如石油餾分)、植物油(如花生油或芝麻油)、單或多功能醇(如乙醇或甘油)，各種載體諸如天然礦粉(如高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成礦粉(如高度分散的硅酸和硅酸鹽)、糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化劑(如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)以及潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸鈉)。

對于口服給藥，顯然上述片劑除了含有上述載體之外，還可以含有各種添加劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種添加物例如淀粉優(yōu)選馬鈴薯淀粉、明膠等。而且，諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石的潤滑劑同時可用于壓片過程。在含水混懸劑的情形中，除了上述賦形劑之外，還可以將活性物質(zhì)與各種增香劑或著色劑混合。

當(dāng)式1化合物根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選地用于治療呼吸系統(tǒng)疾病時，特別優(yōu)選使用可通過吸入給藥的制劑或藥物制劑。合適的吸入制劑包括可吸入粉劑、推進劑驅(qū)動(propellant-driven)的計量氣霧劑或者不含推進劑的可吸入溶液。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語不含推進劑的可吸入溶液還包括濃縮劑或者無菌隨時供使用(readytouse)的可吸入溶液。

根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選以結(jié)晶形式使用的式1化合物優(yōu)選用于制備可吸入粉劑。根據(jù)本發(fā)明可使用的可吸入粉劑可含有式1化合物結(jié)晶本身或其與合適的生理上可接受的賦形劑的混合物。

若活性物質(zhì)以與生理上可接受的賦形劑的混合物存在，則下列生理上可接受的賦形劑可用于制備根據(jù)本發(fā)明的這些可吸入粉劑：單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或者這些賦形劑的混合物。優(yōu)選使用單糖或二糖，同時優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，尤其優(yōu)選(但非唯一)使用它們的水合物形式。為了本發(fā)明的目的，乳糖是特別優(yōu)選的賦形劑，同時乳糖單水合物最為優(yōu)選。

在本發(fā)明的可吸入粉末范圍內(nèi)，各種賦形劑具有至多250μm的最大平均粒徑，優(yōu)選為10-150μm，最優(yōu)選為15-80μm。在一些情形中，可以適當(dāng)?shù)叵蛏鲜鲑x形劑中加入平均粒徑為1-9μm的更細的賦形劑部分。這些更細的賦形劑同樣選自前面所列舉的可能的賦形劑。最后，為了制備得到本發(fā)明的可吸入粉劑，將平均粒徑優(yōu)選為0.5-10μm、更優(yōu)選為1-5μm的微粉化活性物質(zhì)加入至賦形劑混合物中。通過研磨并微粉化，最后將各種成分混合在一起的制備本發(fā)明可吸入粉劑的方法是本領(lǐng)域中已知的。

根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可以使用本領(lǐng)域已知的各種吸入器給藥。

含有根據(jù)本發(fā)明的推進劑氣體的吸入氣霧劑可含有溶解于推進劑氣體中或為分散形式的式1化合物。可用于制備吸入氣霧劑的推進劑氣體是現(xiàn)有技術(shù)已知的。適宜的推進劑氣體選自：烴類例如正丙烷、正丁烷或異丁烷以及鹵代烴類例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。上述推進劑氣體可以單獨使用，也可以混和在一起使用。特別優(yōu)選的推進劑氣體是選自tg134a和tg227及其混合物中的鹵代烷衍生物。

推進劑驅(qū)動的吸入氣霧劑還可以含有其它成分，例如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑和ph調(diào)節(jié)劑。所有這些成分都是本領(lǐng)域已知的。

根據(jù)本發(fā)明上述的推進劑驅(qū)動的吸入氣霧劑可以使用本領(lǐng)域已知的各種吸入器(mdis＝計量吸入器)給藥。

根據(jù)本發(fā)明化合物的劑量當(dāng)然主要取決于給藥方法和待治療的疾病。在吸入給藥時，式1化合物其特征在于即使按照微克級范圍的劑量給藥，也具有高的效力。式1化合物在微克級范圍以上也可以有效使用。而且劑量也可以在例如毫克級范圍內(nèi)。

本發(fā)明另一方面涉及上述的藥物制劑，其特征在于其中含有式1化合物，特別優(yōu)選通過吸入給藥的上述藥物制劑。

下述制劑實施例用于示例性說明本發(fā)明而不是對其范圍構(gòu)成限制：

藥物制劑的實例

將研細的活性物質(zhì)、乳糖和一些玉米淀粉混和在一起?；旌衔镞^篩后，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液潤濕，捏合，濕法制粒并干燥。將上述顆粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂過篩后混和在一起。將混合物壓制得到具有適宜形狀和大小的片劑。

將研細的活性物質(zhì)、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素以及聚乙烯吡咯烷酮混和在一起，混合物過篩后，用剩余的玉米淀粉和水處理形成顆粒，將其干燥并過篩。加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混和后將混合物壓制形成具有適宜大小的片劑。

c)安瓿溶液

活性物質(zhì)50mg

氯化鈉50mg

注射用水5ml

將活性物質(zhì)在其自身ph下，或者任選在ph為5.5-6.5下溶解于水中，加入氯化鈉使溶液呈等滲。將得到的溶液在無熱原下過濾，并將濾液在無菌條件下轉(zhuǎn)移至安瓿中，然后將其滅菌并熱熔密封。安瓿中含有5mg、25mg和50mg活性物質(zhì)。

d)計量氣霧劑

活性物質(zhì)0.005

三油酸山梨酯坦(sorbitolantrioleate)0.1

tg134a:tg2272:1加至100

將混懸劑轉(zhuǎn)移至具有計量閥的常規(guī)氣霧劑容器中。優(yōu)選每噴一次遞送50μl混懸劑。如果需要的話，活性物質(zhì)還可以以更高的劑量計量給藥(例如0.02重量％)。

e)溶液(mg/100ml)

該溶液按照常規(guī)方式制備。

f)吸入粉劑

活性物質(zhì)12μg

乳糖單水合物加至25mg

將各成分混合在一起，按照常規(guī)方法制備上述吸入粉劑。