本發(fā)明屬于多酚類化合物與含吡啶類化合物形成共晶的
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及到一種9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶及制備方法。
背景技術(shù)：
：共晶最近二十多年來受到廣泛的關(guān)注。第一個(gè)共晶是1844年w?hler制備了氫醌共晶，并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，但是并沒有從理論上給出概念。后來，1967年schmidt和snipes兩人最先用“共晶”這個(gè)詞來描述嘧啶和嘌呤的復(fù)合物分子。自此以后，共晶概念一直在不斷的更新含義，直到2003年，一個(gè)較為普遍的接受概念就是共晶作為一種同相的結(jié)晶材料，它含有化學(xué)計(jì)量的兩種或者兩種以上的中性組份。超分子化學(xué)和晶體工程概念認(rèn)為共晶是各組分通過氫鍵或鹵鍵而形成的一種超分子自組裝體系，是熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)和分子識(shí)別三者之間相互作用而達(dá)到平衡的一個(gè)最穩(wěn)定的結(jié)果。對(duì)近100多年所制備的共晶的研究發(fā)現(xiàn)，共晶的形成作用力主要來自于氫鍵、鹵鍵、π-π堆積作用和電荷交換等作用力。研究發(fā)現(xiàn)，共晶結(jié)構(gòu)中各組份之間不單單只存在一種作用力，而是由各種不同的作用力共同發(fā)揮作用，達(dá)到平衡后形成穩(wěn)定的晶體。共晶作為一個(gè)較新的研究領(lǐng)域，目前依然遇到不少挑戰(zhàn)。首先遇到的挑戰(zhàn)是，對(duì)共晶形成的較佳的反應(yīng)條件和形成機(jī)理不能完全掌握，這主要是因?yàn)椴皇侨魏蝺煞N或兩種以上組份都能形成共晶，所以必然存在何種組份能夠形成結(jié)晶以及有多少種組份能夠共組裝結(jié)晶等等問題。這就有必要繼續(xù)研究有關(guān)共晶結(jié)晶的方法問題，包括溶劑的選擇、結(jié)晶方法的選擇、組份的選擇和化學(xué)合成技巧等。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶及制備方法，為該類藥物共晶制備提供理論指導(dǎo)，并對(duì)其進(jìn)行晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定。本發(fā)明的目的可采用如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：一種9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶，其共晶結(jié)構(gòu)特征為不對(duì)稱晶胞中含有由1.5個(gè)9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴分子與3個(gè)4,4’—聯(lián)吡啶分子，在晶體結(jié)構(gòu)中，1個(gè)9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴分子上4個(gè)羥基通過o—h···n的氫鍵作用連接4個(gè)不同的4,4’—聯(lián)吡啶分子，同時(shí)這4個(gè)4,4’—聯(lián)吡啶分子再通過o—h···n的氫鍵連接另外4個(gè)不同的9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴分子，按照這樣方式無窮連接下去，形成網(wǎng)格結(jié)構(gòu)。本發(fā)明所述的9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶屬于單斜晶系，空間群為c2/c，晶胞參數(shù)為a=48.713(4)?，b=8.5651(7)?，c=28.116(2)?，三個(gè)軸角α=90°，β=115.7630(10)°，γ=90°，v=10564.8(15)?3。本發(fā)明所述的9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶是以乙腈和三氯甲烷為溶劑，采用先加熱回流再冷卻結(jié)晶方式制備得到。具體制備步驟如下：（1）將摩爾比為2:1~1:2的9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴和4,4’—聯(lián)吡啶加入到圓底燒瓶中，同時(shí)加入乙腈溶劑或者三氯甲烷溶劑并放入磁子，體系中溶質(zhì)總含量比例為1%~10%；（2）裝上回流裝置，攪拌下加熱回流，直到溶質(zhì)完全溶解；（3）將得到的溶液過濾，濾液在室溫下放置，讓其自然揮發(fā)，數(shù)天后析出大量無色晶體；（4）將析出的晶體過濾，自然晾干得到9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶。所述的9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶的摩爾比為1.5:3。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供了多元酚與吡啶類物質(zhì)形成共晶的制備方法，為該類藥物共晶制備提供理論指導(dǎo)意義。附圖說明圖1為9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶不對(duì)稱結(jié)構(gòu)單元。圖2為9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴分子與4,4’—聯(lián)吡啶分子形成的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合附圖說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式本發(fā)明所選用共晶結(jié)晶組份為9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶，溶劑為乙腈或者三氯甲烷。本發(fā)明用到的組份9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴，分子式為c25h18o4，其結(jié)構(gòu)式如a所示。組份4,4’—聯(lián)吡啶，分子式為c10h8n2，其結(jié)構(gòu)式如b所示不對(duì)稱晶胞中含有由1.5個(gè)9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴分子與3個(gè)4,4’—聯(lián)吡啶分子，如圖1所示。在晶體結(jié)構(gòu)中，1個(gè)9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴分子上4個(gè)羥基通過o—h···n的氫鍵作用連接4個(gè)不同的4,4’—聯(lián)吡啶分子，同時(shí)這4個(gè)4,4’—聯(lián)吡啶分子再通過o—h···n的氫鍵連接另外4個(gè)不同的9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴分子，按照上述方式無窮連接下去，形成網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，如圖2所示。本發(fā)明所述的9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶屬于單斜晶系，空間群為c2/c，晶胞參數(shù)為a=48.713(4)?，b=8.5651(7)?，c=28.116(2)?，三個(gè)軸角α=90°，β=115.7630(10)°，γ=90°，v=10564.8(15)?3。本發(fā)明得到的9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶是以乙腈和三氯甲烷為溶劑，采用先加熱回流再冷卻結(jié)晶方式制備得到。具體制備步驟如下實(shí)施例：實(shí)施例1將1.0mmol9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴（382毫克）、1.0mmol4,4’—聯(lián)吡啶（156毫克）置于50ml圓底燒瓶中，兩者的摩爾比為1:1，再加入30ml乙腈，固體占體系總質(zhì)量的2%。放入一個(gè)磁子，裝上回流冷凝管，攪拌下加熱回流1小時(shí)，趁熱過濾，濾液放置在室溫下讓其自然揮發(fā)，數(shù)天后從濾液中析出大量無色晶體，過濾，得到分子式為c67.5h51n6o6共晶，稱重質(zhì)量為319.2毫克，產(chǎn)率為92%。9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶表征過程如下：（1）9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成共晶的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定選取大小合適晶型較好的晶體粘于一根玻璃絲上，放在brukersmartapexii單晶衍射儀上進(jìn)行單晶結(jié)構(gòu)測(cè)定：23℃下，以moka(λ=0.71073?)射線作為光源，石墨作為單色器，檢測(cè)面板為brukersmartccd，采用ω掃描方式對(duì)晶胞進(jìn)行掃描測(cè)定，并收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)。首先采用brukerapex-ii程序?qū)Σ杉玫臄?shù)據(jù)進(jìn)行晶胞精修、數(shù)據(jù)的吸收校正以及還原；然后通過shelxtl軟件中的xs程序?qū)€原后的數(shù)據(jù)采用直接法解析結(jié)構(gòu)，獲得所有非氫原子的初始相位角，各向異性參數(shù)的精修則通過shelxl-97程序運(yùn)行，使用全矩陣最小二乘法，直至數(shù)據(jù)收斂，最終對(duì)非氫原子坐標(biāo)的進(jìn)行確定。芳香環(huán)上與碳原子相連的氫以及氧原子上的氫原子均通過理論計(jì)算法加入。詳細(xì)的晶體測(cè)試參數(shù)如下表所示：chemicalformulac67.5h51n6o6formulaweight1042.14crystalsystemmonoclincspacegroupc2/ca/?48.713(4)b/?8.5651(7)c/?28.116(2)α/°90β/°115.7630(10)γ/°90volume/?310564.8(15)z8dcalc/gcm-31.310μ/mm-10.085t/k296(2)reflns.collected39203uniquereflns9834rint0.0511goodness-of-fit0.999r1(i>2σ)0.0469wr2(i>2σ)0.1046（2）9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成共晶的元素分析測(cè)試使用意大利產(chǎn)的flashea-2000元素分析儀對(duì)9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴與4,4’—聯(lián)吡啶形成的共晶進(jìn)行元素分析，測(cè)試表明c、n、h三元素的測(cè)定值與理論值相近，其測(cè)試結(jié)果數(shù)據(jù)如下：對(duì)分子式為c67.5h51n6o6的共晶分析，其理論值為：c77.79,h4.93,n8.06;實(shí)測(cè)值：c78.03,h5.08,n8.01.實(shí)施例2將2.0mmol9,9—雙(3,4-二羥基苯基)芴（764毫克）、1.0mmol4,4’—聯(lián)吡啶（156毫克）置于50ml圓底燒瓶中，兩者的摩爾比為2:1，再加入30ml乙腈，固體占體系總質(zhì)量的4%。放入一個(gè)磁子，裝上回流冷凝管，攪拌下加熱回流1小時(shí)，趁熱過濾，濾液放置在室溫下讓其自然揮發(fā)，數(shù)天后從濾液中析出大量無色晶體，過濾，得到分子式為c67.5h51n6o6共晶，稱重質(zhì)量為312.3毫克，產(chǎn)率為90%。實(shí)施例3將1.0mmol9,9—雙(3,4-二羥基苯基)芴（382毫克）、2.0mmol4,4’—聯(lián)吡啶（312毫克）置于50ml圓底燒瓶中，兩者的摩爾比為1:2，再加入30ml乙腈，固體占體系總質(zhì)量的3%。放入一個(gè)磁子，裝上回流冷凝管，攪拌下加熱回流1小時(shí)，趁熱過濾，濾液放置在室溫下讓其自然揮發(fā)，數(shù)天后從濾液中析出大量無色晶體，過濾，得到分子式為c67.5h51n6o6共晶，稱重質(zhì)量為666.2毫克，產(chǎn)率為96%。實(shí)施例4將1.0mmol9,9—雙(3,4-二羥基苯基)芴（382毫克）、2.0mmol4,4’—聯(lián)吡啶（312毫克）置于50ml圓底燒瓶中，兩者的摩爾比為1:2，再加入15ml乙腈，固體占體系總質(zhì)量5.6%。放入一個(gè)磁子，裝上回流冷凝管，攪拌下加熱回流1小時(shí)，趁熱過濾，濾液放置在室溫下讓其自然揮發(fā)，數(shù)天后從濾液中析出大量無色晶體，過濾，得到分子式為c67.5h51n6o6共晶，稱重質(zhì)量為659.3毫克，產(chǎn)率為95%。實(shí)施例5將1.0mmol9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴（382毫克）、1.0mmol4,4’—聯(lián)吡啶（156毫克）置于50ml圓底燒瓶中，兩者的摩爾比為1:1，再加入20ml三氯甲烷，固體占體系總質(zhì)量1.8%。放入一個(gè)磁子，裝上回流冷凝管，攪拌下加熱回流0.5小時(shí)，趁熱過濾，濾液放置在室溫下讓其自然揮發(fā)，24小時(shí)后從濾液中析出大量無色晶體，過濾，得到分子式為c67.5h51n6o6共晶，稱重質(zhì)量為329.7毫克，產(chǎn)率為95%。實(shí)施例6將2.0mmol9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴（764毫克）、1.0mmol4,4’—聯(lián)吡啶（156毫克）置于50ml圓底燒瓶中，兩者的摩爾比為2:1，再加入20ml三氯甲烷，固體占體系總質(zhì)量3.0%。放入一個(gè)磁子，裝上回流冷凝管，攪拌下加熱回流0.5小時(shí)，趁熱過濾，濾液放置在室溫下讓其自然揮發(fā)，24小時(shí)后從濾液中析出大量無色晶體，過濾，得到分子式為c67.5h51n6o6共晶，稱重質(zhì)量為315.8毫克，產(chǎn)率為91%。實(shí)施例7將1.0mmol9,9—雙(3,4—二羥基苯基)芴（382毫克）、2.0mmol4,4’—聯(lián)吡啶（312毫克）置于50ml圓底燒瓶中，兩者的摩爾比為1:2，再加入20ml三氯甲烷，固體占體系總質(zhì)量2.3%。放入一個(gè)磁子，裝上回流冷凝管，攪拌下加熱回流0.5小時(shí)，趁熱過濾，濾液放置在室溫下讓其自然揮發(fā)，24小時(shí)后從濾液中析出大量無色晶體，過濾，得到分子式為c67.5h51n6o6共晶，稱重質(zhì)量為673.2毫克，產(chǎn)率為97%。當(dāng)前第1頁12