本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，確切地說是一種利用烯基環(huán)氧化合物制備r-丁烯酸內(nèi)酯的方法。
背景技術(shù)：
γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的合成具有非常重要的藥學(xué)應(yīng)用價(jià)值，它不僅廣泛存在于天然產(chǎn)物和多種具有生物活性的分子中，如甾體強(qiáng)心苷類物質(zhì)地高辛(1)、維生素C(2)、抗癌活性的番荔枝內(nèi)酯類化合物等，還是一種重要的人工合成COX選擇性抑制劑類消炎鎮(zhèn)痛藥物羅非昔布(3)的結(jié)構(gòu)單元，因此有效的合成γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)一直都是合成方法學(xué)和天然產(chǎn)物合成化學(xué)的重要研究方向。
合成丁烯內(nèi)酯的方法已被大量報(bào)道過，但是常溫、不使用金屬催化劑、快速高效合成r-丁烯內(nèi)酯的方法還較少，尤其是操作簡(jiǎn)單，一步合成烯基取代的丁烯內(nèi)酯化合物的方法報(bào)道更少。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種利用烯基環(huán)氧化合物在反應(yīng)條件溫和，不使用金屬催化劑，常溫下高效快速的制備r-丁烯酸內(nèi)酯的方法。
上述目的通過以下方案實(shí)現(xiàn)：
一種利用烯基環(huán)氧化合物制備r-丁烯酸內(nèi)酯的方法，其特征在于：是以MBH型的烯基環(huán)氧化合物為原料，與三氟苯乙酮或其衍生物、苯甲醛或其衍生物、或親核試劑反應(yīng)，于常溫下獲取r-丁烯酸內(nèi)酯。
所述的一種利用烯基環(huán)氧化合物制備r-丁烯酸內(nèi)酯的新方法，其特征在于，所述的親核試劑指的胺類親核試劑中的一種。
所述的一種利用烯基環(huán)氧化合物制備r-丁烯酸內(nèi)酯的新方法，其特征在于，所述的胺類親核試劑指的是小分子氨基酸類、含氮氧雜環(huán)類、開鏈仲胺類、芳香胺類、哌啶中的一種。
所述的一種利用烯基環(huán)氧化合物制備r-丁烯酸內(nèi)酯的新方法，其特征在于，所述的小分子氨基酸類親核試劑指的是甘氨酸，DL-2-苯基甘氨酸，L-纈氨酸中的一種；含氮氧雜環(huán)類親核試劑指的是嗎啡啉；開鏈仲胺類親核試劑指的是二烯丙基胺；芳香胺類親核試劑指的是氮甲基苯胺，芐胺，對(duì)甲基苯磺酰芐胺中的一種。
所述的一種利用烯基環(huán)氧化合物制備r-丁烯酸內(nèi)酯的新方法，其特征在于，MBH型的烯基環(huán)氧化合物與三氟苯乙酮或其苯環(huán)上加取代基的衍生物、或者苯甲醛或其苯環(huán)上加取代基的衍生物按摩爾投料比為1:1.8-2.2在二氯甲烷中內(nèi)酯化反應(yīng)，反應(yīng)需要與MBH型的烯基環(huán)氧化合物摩爾比為1:0.8-1.2的三丁基膦催化，即可得到烯基取代的r-丁內(nèi)酯環(huán)化物；
或，所述的MBH型的烯基環(huán)氧化合物與胺類親核試劑按摩爾投料比為1:1.8-2.2在溶劑中發(fā)生開環(huán)、內(nèi)酯化反應(yīng)，反應(yīng)可以采用堿類催化劑，或不使用催化劑，常溫下即可合成出含有亞甲基的丁內(nèi)酯環(huán)化物或丁烯內(nèi)酯三級(jí)胺。
所述的溶劑指的是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一種，所述的堿類催化劑指的是三乙胺、DMAP、DBU中的一種。
所述的MBH型的烯基環(huán)氧化合物制備方法為：先由丙炔酸甲酯和溴代苯乙酮在六甲基磷酰三胺、二異丁基氫化鋁的作用下反應(yīng)生成中間體，再在堿的作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到烯基環(huán)氧化合物。
所述的一種利用烯基環(huán)氧化合物制備r-丁烯酸內(nèi)酯的新方法，其特征在于，所述的堿指的是K2CO3。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一為利用MBH型烯基環(huán)氧化合物和三氟苯乙酮類、苯甲醛類使用親核性叔膦催化發(fā)生串聯(lián)的開環(huán)/內(nèi)酯化、Wittig反應(yīng)，生成烯基取代的丁烯環(huán)內(nèi)脂。方案一反應(yīng)式如下反應(yīng)式1：
本發(fā)明采用的技術(shù)方案二為利用MBH型烯基環(huán)氧化合物和含氮親核物質(zhì)在堿性或無催化劑參與條件下反應(yīng)，得到α-胺甲基化合物，其中含氮親核物質(zhì)主要包括小分子氨基酸類(如甘氨酸，DL-2-苯基甘氨酸，L-纈氨酸等)、含氮氧雜環(huán)(如嗎啡啉)類、開鏈仲胺(如二烯丙基胺)類、芳香胺類(如氮甲基苯胺，芐胺，對(duì)甲基苯磺酰芐胺等)、哌啶等。方案二反應(yīng)式如下反應(yīng)式2：
上述方案一具體操作步驟為：首先按照參考文獻(xiàn)1制備原料烯基環(huán)氧化合物，然后在反應(yīng)瓶中加入a mol已經(jīng)制備好的的烯基環(huán)氧化物，10a L的二氯甲烷，2a mol的三氟苯乙酮/苯甲醛類，最后加入a mol的三丁基膦，反應(yīng)攪拌12h左右，可用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完成后采取柱層析分離，所用流動(dòng)相為石油醚：乙酸乙酯＝5:1的洗脫劑，收集Rf值在0.6左右(醛類Rf值在0.45左右)的流動(dòng)相，旋蒸，得到產(chǎn)物。
上述方案二具體操作步驟為：按照參考文獻(xiàn)1制備原料烯基環(huán)氧化合物，在反應(yīng)瓶中加入a mol的烯基環(huán)氧化物10a L的二氯甲烷，最后加入2a mol的小分子親核胺類，如嗎啡啉，攪拌反應(yīng)約15h，可用TLC監(jiān)控反應(yīng)情況，反應(yīng)完成后采取柱層析分離，所用流動(dòng)相為石油醚：乙酸乙酯＝3:1的洗脫劑，收集產(chǎn)物后旋蒸濃縮。一般情況下，優(yōu)選無堿性的條件，如果無堿性條件下不反應(yīng)或產(chǎn)率不高，可以加入當(dāng)量的三乙胺。
烯基環(huán)氧化合物的制備方法如下：
(1)合成烯基環(huán)氧化合物1的前體，反應(yīng)式如下反應(yīng)式3：
取250ml圓底燒瓶，用注射器抽取六甲基磷酰三胺(20mmol，3.88g，3.77ml)注入燒瓶中，再注入55ml無水四氫呋喃使之溶解。在零攝氏度條件下，加入15ml二異丁基氫化鋁(氮?dú)獗Ｗo(hù)下用注射器抽取)，冰浴攪拌0.5h，再加入丙炔酸甲酯(10mmol，0.9ml)。零攝氏度條件下攪拌1h后，加入溴代苯乙酮類化合物(20mmol)。將該反應(yīng)置于室溫下，TLC檢測(cè)分析確定反應(yīng)情況，攪拌15h后，用量筒量取50ml 0.5MHCl溶液加入反應(yīng)瓶中進(jìn)行萃滅反應(yīng)，攪拌3min后，停止反應(yīng)進(jìn)行后處理。
后處理：取下250ml圓底燒瓶,將反應(yīng)液注入250ml分液漏斗中，加入無水乙醚萃取(3×50ml)，靜置分層，取上層乙醚層，結(jié)合有機(jī)相。然后用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，靜置分層，取上層有機(jī)相。最后加入無水硫酸鈉干燥。旋蒸濃縮，將所得產(chǎn)物用柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，分離提純，得到中間體A【1,2】，產(chǎn)率約20％。
(2)烯基環(huán)氧物1a的合成，反應(yīng)式如下反應(yīng)式4：
取所得中間體(1eq)，溶于丙酮(4ml/1mmol A)，再加入10eqK2CO3，在室溫下，攪拌反應(yīng)過夜，反應(yīng)停止后，將反應(yīng)液抽濾，得棕色澄清液體，用丙酮洗滌濾渣3次。將所得濾液旋蒸，然后使用柱層析分離提純得無色液體[2](石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得烯基環(huán)氧化物1a，產(chǎn)率約70％。
本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供了一種以MBH型的烯基環(huán)氧化合物為原料，與親核試劑反應(yīng)，于常溫下獲取r-丁烯酸內(nèi)酯化合物的方法，其中烯基環(huán)氧化合物與羰基化合物在叔膦條件下的反應(yīng)，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，無需使用金屬催化劑，經(jīng)濟(jì)高效，原子利用率較高，且對(duì)環(huán)境危害小，可以從較易制備的原料出發(fā)以良好的產(chǎn)率獲取較高化學(xué)選擇性和順反選擇性的產(chǎn)物。本發(fā)明還提供了另外一種合成丁烯內(nèi)酯的方法，即使用含氮親核試劑，與烯基環(huán)氧化合物在弱堿或無催化劑參與的條件下，發(fā)生開環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)，可以得到丁烯內(nèi)酯三級(jí)胺。將可用底物的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大而條件進(jìn)一步優(yōu)化.
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1、
向反應(yīng)瓶中加入0.5mL的二氯甲烷，再加入10.2mg(0.05mmol)的烯基環(huán)氧化合物，17.4mg(0.1mmol)的三氟苯乙酮，攪拌幾分鐘，然后用微量注射器加入12.4ul(0.05mmol)的三丁基膦,室溫下劇烈攪拌，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完成后，用薄層層析法分離產(chǎn)物(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物14.5mg,產(chǎn)率為88％。
實(shí)施例2、
向反應(yīng)瓶中加入0.5mL的二氯甲烷，再加入10.2mg(0.05mmol)的烯基環(huán)氧化合物，10.1ul(0.1mmol)的苯甲醛，攪拌幾分鐘，然后用微量注射器加入12.4ul(0.05mmol)的三丁基膦,室溫下劇烈攪拌，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完成后，用薄層層析法分離產(chǎn)物(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物8.0mg,產(chǎn)率為61％。
實(shí)施例3、
向反應(yīng)瓶中加入0.5mL的二氯甲烷，再加入10.2mg(0.05mmol)的烯基環(huán)氧化合物，8.7ul(0.1mmol)的嗎啡啉，6.9ul(0.05mmol)的三乙胺,室溫下劇烈攪拌，TLC監(jiān)控，反應(yīng)完成后，用薄層層析法分離產(chǎn)物(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物11.5mg,產(chǎn)率為89％。