本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及制備具有高度穩(wěn)定性能的泮托拉唑鈉一合物的方法。
背景技術(shù)：
：泮托拉唑為第三代質(zhì)質(zhì)子泵抑制劑，由德國Altana研制。它與質(zhì)子泵的結(jié)合選擇性高，在中性或弱酸性環(huán)境下比較穩(wěn)定，在強酸性環(huán)境下可以很快的被激活。有研究顯示，泮托拉唑在弱酸的條件下比奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定，對細胞色素P450的抑制作用弱，不影響其它藥物在肝內(nèi)的代謝，主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病變、復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化道出血。泮托拉唑鈉可以呈現(xiàn)多種結(jié)晶水合物狀態(tài)，歐美藥典收載的為泮托拉唑鈉倍半水合物，2015版《中華人民共和國藥典》收載的為泮托拉唑鈉一水合物(C16H14F2N3O4S·H2O)。因此國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)銷售的均為泮托拉唑的一水合物，研制機構(gòu)較為關(guān)心也為一水合物。也有相關(guān)專利報道了泮托拉唑鈉各類結(jié)晶一水合物的制備方法(WO2004056804、US20050245578、CN201110228921等)。由于泮托拉唑鈉具有亞磺酰基苯并咪唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，易受高溫、光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響而不穩(wěn)定；尤其在酸性條件時，泮托拉唑鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生破壞性變化，外觀上將出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象，因此藥物穩(wěn)定性是泮托拉唑鈉制劑需要解決的首要問題。人們對泮托拉唑鈉一水合物進行了深入研究，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其依舊存在結(jié)晶度不佳或穩(wěn)定性不好等可能造成后續(xù)產(chǎn)品質(zhì)量波動的問題。為解決上述問題，本發(fā)明提出了一種可調(diào)控的方式制備高純度泮托拉唑水合物的方法。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種具有良好結(jié)晶度及高穩(wěn)定性能的泮托拉唑一水合物。本申請文件中若無特別指明，泮托拉唑鈉、泮托拉唑鈉水合物均指泮托拉唑鈉一水合物。為了解決以上技術(shù)問明，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：制備高穩(wěn)定性泮托拉唑一水合物的方法，其特征是采用線性控溫進行結(jié)晶。其中所述的線性控溫條件為：常溫經(jīng)25-30min升至54-58℃，54-58℃回流保溫10-15min，54-58℃經(jīng)25-30min降溫至30-35℃，30-35℃保溫60-90min，30-35℃經(jīng)30min降溫至5℃，5℃保溫0-60min。線性控溫優(yōu)選為：常溫經(jīng)30min升至56℃，56℃回流保溫15min，56℃經(jīng)30min降溫至30℃，30℃保溫90min，30℃經(jīng)30min降溫至5℃，5℃保溫60min。本申請通過多次試驗摸索出這一升降溫曲線。本發(fā)明所公開的制備高穩(wěn)定性泮托拉唑一水合物的方法，其中所述的線性控溫通過在反應(yīng)器上外接帶有傳感器的加熱制冷循環(huán)裝置實現(xiàn)，如說明書附圖1所示的設(shè)備示意圖所示。具體的說，通過在反應(yīng)器1的外部外接帶傳感器的新型加熱制冷循環(huán)裝置2，比如優(yōu)萊博公司生產(chǎn)的儀器JulaboLH50就可以很好的完成本申請的技術(shù)方案。該裝置配置智能溫控系統(tǒng)，通過主機控制面板設(shè)置溫度曲線，通過精確控制浴槽內(nèi)循環(huán)液的溫度達到控制反應(yīng)器中反應(yīng)液的溫度。也可以通過計算機3遠程控制系統(tǒng)。通過自動化控溫系統(tǒng)設(shè)定特定的升降溫控制程序，控制料液按照特定的溫度曲線完成反應(yīng)過程。有利于控制成品的有關(guān)物質(zhì)和晶型，從而保證生產(chǎn)高質(zhì)量1.0結(jié)晶水。本發(fā)明公開的制備高穩(wěn)定性泮托拉唑一水合物的方法，在結(jié)晶過程還可以采用超聲處置，使物料充分溶解混合、分散，從而控制晶體的粒度。本申請使用的超聲波反應(yīng)裝置，將大功率超聲換能器變幅桿4直接浸入反應(yīng)液體中，將大量的能量直接輸送到反應(yīng)介質(zhì)，有效的使電能轉(zhuǎn)化為機械能，并且可以通過改變超聲波輸送到探頭的振幅控制超聲波能量的大小，超聲波的頻率控制在20-25KHZ，超聲波產(chǎn)生的振動，使液體空化而產(chǎn)生的強大機械力，達到在較短時間內(nèi)將罐內(nèi)物料充分溶解混合、分散的目的。本發(fā)明的設(shè)備裝置示意圖1所示。其中1為反應(yīng)器；2為線性控溫裝置，其帶有傳感器與溫度設(shè)定，且與反應(yīng)器連接，控制反應(yīng)器的溫度；3為計算機，計算機可與線性控溫裝置遠程連接，用以遠程控制線性控溫裝置；4為超聲換能器變幅桿，可直接浸入反應(yīng)液體中提供超聲波振動。由于現(xiàn)有技術(shù)中點式控溫通過加熱冷卻設(shè)備設(shè)定定值的溫度，溫度只能按照特定的速率達到設(shè)定值，不能自動化控制形成溫度曲線，難以實現(xiàn)特定的溫度控制過程。本申請通過改進線性降溫控制方式，明確了線性降溫與晶型形成的內(nèi)在關(guān)系。通過超聲處置析晶技術(shù)，控制成品的晶型和粒徑，從而保證了藥物晶型的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定?？偟膩碚f，本申請?zhí)峁┝艘环N基于線性溫控及超聲處置析晶技術(shù)制備泮托拉唑鈉一水合物的方法。采用線性溫控及超聲處置析晶技術(shù)制備的泮托拉唑鈉原料藥，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，晶型單一、晶體表面生長及晶體粒度可控，總雜質(zhì)含量<0.5％，且產(chǎn)品吸濕性顯著降低、化學(xué)穩(wěn)定性明顯提高，原料藥含量提高至99.9％以上，總有關(guān)物質(zhì)下降40％。附圖說明圖1本發(fā)明設(shè)備示意圖圖2實施例1的線性控溫條件圖圖3實施例1樣品的XRD圖圖4實施例3樣品的PLM圖圖5實施例1樣品的PLM圖圖6實施例3樣品的DVS圖圖7實施例1樣品的DVS圖具體實施方式檢測設(shè)備設(shè)備名稱pH計型號PHS-25型生產(chǎn)廠家上海精密科學(xué)儀器有限公司設(shè)備名稱分析天平型號BT125D生產(chǎn)廠家賽多利斯科學(xué)儀器有限公司設(shè)備名稱恒溫恒濕箱型號LHS-250HC-I型生產(chǎn)廠家上海一恒科學(xué)儀器有限公司實施例1將干燥的泮托拉唑(雜質(zhì)0.18-0.20％)50g加入500mL反應(yīng)瓶中，加入200mL丙酮作為溶劑，再將6.25g氫氧化鈉溶解于27.5mL水后，加入至反應(yīng)瓶，攪拌并連接自動控溫系統(tǒng)(儀器：JulaboLH50)，通過主機控制面板設(shè)置溫度梯度如下：常溫經(jīng)30min升至56℃，56℃回流保溫15min，56℃經(jīng)30min降溫至30℃，30℃保溫90min，30℃經(jīng)30min降溫至5℃，5℃保溫60min。設(shè)定完畢后，即可開始運行該系統(tǒng)，同時開啟超聲，超聲頻率23KHZ，使反應(yīng)液充分混合，超聲時間同溫控時間195min。待溫控程序結(jié)束后，過濾、洗滌得白色固體(FormII晶型含量99.5％，有關(guān)物質(zhì)0.12％)。制備得到的一水合物通過X射線衍射分析發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑鈉單水合物即1.0結(jié)晶水晶型(FormII)純度＞99％。線性控溫條件見圖2所示，樣品的XRD見圖3所示。實施例2將干燥的泮托拉唑(雜質(zhì)0.18-0.20％)5Kg加入50L反應(yīng)釜中，加入20L丙酮作為溶劑，再將625g氫氧化鈉溶解于2.75L水后，加入至反應(yīng)瓶，攪拌并連接自動控溫系統(tǒng)(儀器：JulaboLH50)，通過主機控制面板設(shè)置溫度梯度如下：常溫經(jīng)30min升至56℃，56℃回流保溫15min，56℃經(jīng)30min降溫至5℃。設(shè)定完畢后，即可開始運行該系統(tǒng)，同時開啟超聲，超聲頻率23KHZ，使反應(yīng)液充分混合，超聲時間同溫控時間75min。待溫控程序結(jié)束后，過濾，洗滌得白色晶體(FormII晶型含量99.2％，有關(guān)物質(zhì)0.13％)。所得晶體的XRD與實施例1樣品的相似。制備得到的一水合物通過X射線衍射分析發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑鈉單水合物即1.0結(jié)晶水晶型(FormII)純度＞99％。實施例3：對比例將干燥的泮托拉唑(雜質(zhì)0.18-0.20％)50g加入500mL反應(yīng)瓶中，加入200mL丙酮作為溶劑，再將6.25g氫氧化鈉溶解于27.5mL水后，加入至反應(yīng)瓶，攪拌升溫至56℃(采用一般點式溫控裝置)，待體系澄清后，降溫析晶，過濾得白色晶體。實施例4：粒度對比將此實施例1與實施例3制備得到的晶型進行粒度檢測，考察粒度均一性。兩種晶度的粒度PLM圖分別見附圖4、5。實驗結(jié)果顯示，采用點式控溫方法制備的固體顆粒不規(guī)則，大小不一，粒徑分布較寬。而采用本申請制備的固體顆粒的粒度較均一。這也成為維持原料穩(wěn)定性的一種因素。實施例5：吸濕性對比用實施例3制備得到的晶型與實施例1的晶型進行吸濕性對比，其DVS圖分別見圖6、7。如圖顯示，實施例1在0-80％RH的范圍內(nèi)吸濕0.5％，實施例3在0-80％RH的范圍內(nèi)吸濕6.1％。由此說明本發(fā)明方法制備的1.0結(jié)晶水合物的吸濕性明顯下降，從而改善了原料藥的質(zhì)量。實施例6、加速穩(wěn)定性實驗實驗樣品：實施例1和3中泮托拉唑鈉一水合物。實驗操作：取樣品適量置于表面皿內(nèi)，鋪成約3～5毫米厚度薄層。實驗條件：加速(60℃-75％RH敞口避光)。實驗時間：0天、7天、15天。實驗儀器：HPLC。實驗結(jié)果：HPLC檢測結(jié)果顯示泮托拉唑鈉一水合物的有關(guān)物質(zhì)在穩(wěn)定性期間均沒有大的變化，但兩者的次大單雜保留時間不同。兩種泮脫拉唑鈉一水合物最大單雜RRT為0.92，前者的次大單雜RRT為1.13，后者的次大單雜RRT為0.78。具體結(jié)果如表1、2所示：表1.泮托拉唑鈉水合物HPLC有關(guān)物質(zhì)0-15天檢測結(jié)果波動范圍表2.泮托拉唑鈉一水合物HPLC有關(guān)物質(zhì)0-15天檢測數(shù)據(jù)當前第1頁1 2 3