本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性羥基化合的制備方法，尤其是以長(zhǎng)葉薄荷酮為原料衍生制備(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的方法。

背景技術(shù)：

長(zhǎng)葉薄荷酮,是一種酮類(lèi)合成香料,主要用作薄荷、薰衣草和 玫瑰等香精的調(diào)合香料,也用于香葉天竺葵油等。同時(shí)，它也是一種潛手性的化合物，其酮基可經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)得相應(yīng)的手性醇，進(jìn)而可以進(jìn)行進(jìn)一步的拆分得到具有光學(xué)活性的手性羥基化合物。

目已有的報(bào)道中，關(guān)于以長(zhǎng)葉薄荷酮為原料制備5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的方法，多以Et2SiH2/(Ph3P)3RhCl配合使用進(jìn)行催化還原（Ionic and organometallic-catalyzed organosilane reductions，Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 71, 1-737; 2008），它存在原料來(lái)源較難，而且較為昂貴的缺點(diǎn)。而關(guān)于進(jìn)一步拆分制備(1R) -5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇則未見(jiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了進(jìn)一步對(duì)長(zhǎng)葉薄荷酮進(jìn)行研究，本發(fā)明以長(zhǎng)葉薄荷酮為原料，將其潛手性酮基團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)得到手性羥基中性，再進(jìn)一步拆分，得到具有羥基手性中心的單一構(gòu)型化合物。具體實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下：

1）低溫條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料長(zhǎng)葉薄荷酮、硼氫化鈉，然后保持低溫條件進(jìn)行反應(yīng)，得5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇；

2）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，得 (1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的?；衔?；

3）將步驟2）所得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰的混合溶液中，室溫條件進(jìn)行反應(yīng)，檢測(cè)檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)柱純化可得純品(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇，最終產(chǎn)品的光學(xué)純度可以達(dá)99%以上；步驟2）中所述的酰基供體為對(duì)氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇質(zhì)量數(shù)的1%~5%；步驟2）中所述的消旋催化劑為酸性樹(shù)脂D006，其加入量為原料5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇質(zhì)量的5%~15%。

本發(fā)明以長(zhǎng)葉薄荷酮為原料經(jīng)氫化還原、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇酰基化合物，再進(jìn)行水解最終得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇。本方法具備操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度好等特點(diǎn)，在長(zhǎng)葉薄荷酮衍生物的制備研究中具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）0℃條件下，于單口燒瓶?jī)?nèi)加入250ml無(wú)水甲醇， 15.2g長(zhǎng)葉薄荷酮，攪拌15min后，加入11.3g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)3h，點(diǎn)板檢測(cè)長(zhǎng)葉薄荷酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇14.3g，收率為92.6%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以200ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入60ml甲苯、7.7g的5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇、10.0g對(duì)氯苯酚乙酸酯、0.3g豬胰脂肪酶PPL、1.5g酸性樹(shù)脂D006，投料完畢，升溫至35℃進(jìn)行反應(yīng)，11小時(shí)后，檢測(cè)5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇乙?；衔?；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰7g，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行反應(yīng)24小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇乙?；衔稂c(diǎn)消失時(shí)停止反應(yīng)；加入150ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對(duì)剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇7.2g，收率92.3%，經(jīng)檢測(cè)，最終產(chǎn)品(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的ee值為99.3%。

實(shí)施例2

1）0℃條件下，于單口燒瓶?jī)?nèi)加入1000ml無(wú)水甲醇， 152g長(zhǎng)葉薄荷酮，攪拌20min后，加入150g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)長(zhǎng)葉薄荷酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、濃縮后可得5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇143.8g，收率為93.4%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以1000ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入700ml甲苯、77g的5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇、110g對(duì)氯苯酚乙酸酯、3g豬胰脂肪酶PPL、10g酸性樹(shù)脂D006，投料完畢，升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時(shí)后，檢測(cè)5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇乙?；衔铮粚⒎磻?yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到600ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰80g，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行反應(yīng)24小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇乙?；衔稂c(diǎn)消失時(shí)停止反應(yīng)；加入300ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對(duì)剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇140.1g，收率91.0%，經(jīng)檢測(cè)，最終產(chǎn)品(1R)-5-甲基-2-（1-甲基亞乙基）環(huán)己醇的ee值為99.4%。