本發(fā)明涉及有機(jī)合成制藥領(lǐng)域，特別是一種制備沙美特羅，化學(xué)名為4-(1-羥基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羥甲基)苯酚的方法。
背景技術(shù)：
沙美特羅7，化學(xué)名為：4-(1-羥基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羥甲基)苯酚。
沙美特羅7是昔奈酸沙美特羅的前體藥物，昔奈酸沙美特羅是新型選擇性長效β2受體激動(dòng)劑，一次劑量其支氣管擴(kuò)張作用可持續(xù)12小時(shí)。同時(shí)，昔奈酸沙美特羅具有較強(qiáng)的抑制肺肥大細(xì)胞釋放過敏反應(yīng)介質(zhì)作用，可抑制吸入抗原誘發(fā)的早期和遲發(fā)相反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性。用于哮喘(包括夜間哮喘和運(yùn)動(dòng)性哮喘)、喘息性支氣管炎和可逆性氣道阻塞。
US4992474，US20030162840，US20080262267，WO2007045857等專利報(bào)道了沙美特羅的合成方法，通常是用鹵代烴化合物與氨基化合物物縮合得到關(guān)鍵中間體，然后通過還原反應(yīng)、脫除保護(hù)基，成鹽，得到昔奈酸沙美特羅。如何制備出高質(zhì)量的關(guān)鍵中間體是需要解決的一個(gè)問題。
專利CN200810198899，F(xiàn)r2545482報(bào)道了用取代的環(huán)氧乙烷與氨基物通過環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)得到沙美特羅中間體。這條合成路線較長，收率也較低。
專利GB1200886，WO0196278，US20030162840提供了用還原胺化的方法得到沙美特羅中間體，反應(yīng)選擇性較高，但是合成氨基物原料需要較長的步驟，同時(shí)醛的純化是一個(gè)難題。
綜上所述，沙美特羅的合成路線中主要存在的問題是：(1)大部分中間體的純化比較困難，導(dǎo)致終產(chǎn)品的純化過程中損失較大；(2)過多的使用保護(hù)基團(tuán)，導(dǎo)致反應(yīng)步驟較長。開發(fā)一條適宜于工業(yè)化生產(chǎn)且具有成本優(yōu)勢(shì)的路線仍是目前亟待解決的難題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，而提供一種反應(yīng)路線短，反應(yīng)原料易得，且目標(biāo)終產(chǎn)物收率高的抗哮喘藥物沙美特羅的制備方法。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種昔奈酸沙美特羅的制備方法，制備步驟如下:
(a)化合物2、化合物3在堿性條件下，發(fā)生縮合反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體4；
(b)中間體4在酸性條件下水解，得到中間體5；
(c)中間體5與還原劑反應(yīng)，得到中間體6；
(d)將中間體6用鈀碳(Pd/C)脫芐基，得到沙美特羅堿基7。
其中，所述的R選自三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基芐基(Dmb)、對(duì)甲氧基芐基(PMB)或芐基(Bn)。步驟a中，
反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；所述的溶劑為酯、醚、酮、醇和腈中的一種或多種以及它們中的一種或多種與芳香烴、脂肪烴、鹵代烴中一種或多種的混合，但不限于這些種溶劑，所有可使反應(yīng)物溶解但不妨礙本發(fā)明制備反應(yīng)的溶劑均可被使用。優(yōu)選為乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈和DMF中的一種或多種以及它們中的一種或多種與苯、甲苯、二甲苯、乙烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種的混合。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟a中的溶劑為四氫呋喃、丙酮、甲醇、乙醚和丁酮中的一種或多種。更優(yōu)選地，步驟a中的溶劑可以為丙酮、丁酮和四氫呋喃中的一種或多種。
所述的堿選自NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、LiOH、Ba(OH)2、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、吡啶、三乙胺、2、6-二甲基吡啶、N、N-二異丙基乙胺等一種或幾種。優(yōu)選地，步驟a中的堿選自NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、LiOH、Ba(OH)2、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等一種或幾種，更優(yōu)選地，步驟a中的堿選自Na2CO3、NaHCO3、LiOH、Ba(OH)2等一種或幾種。
所述的化合物2與化合物3的摩爾比為1:1～1.8，優(yōu)選地，化合物2與化合物3的摩爾比為1:1～1.5，更優(yōu)選地，化合物2與化合物3的摩爾比為1:1～1.15。
所述的化合物2與堿的當(dāng)量比為1:1.5～3，優(yōu)選地，化合物2與堿的當(dāng)量比為1:1.8～2.5，更優(yōu)選地，化合物2與堿的當(dāng)量比為1:2。
反應(yīng)溫度為-20℃～60℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-10℃～40℃；更優(yōu)選反應(yīng)溫度為-0℃～20℃，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)～18小時(shí)，得到關(guān)鍵中間體4。
步驟b中，
反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑；
所述的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸；優(yōu)選地，酸為鹽酸、硫酸；更優(yōu)選地，酸為鹽酸；
所述的中間體4與酸的當(dāng)量比為1:3～7，優(yōu)選地，中間體4與酸的當(dāng)量比為1:3.5～6，更優(yōu)選地，中間體4與酸的當(dāng)量比為1:4～4.5。
步驟b，具體的，在-20℃～30℃下向中間體4的溶液中滴加酸，滴加完成后，保持同種溫度反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)～24小時(shí)；反應(yīng)完成后，用堿液調(diào)節(jié)體系pH至8～9。然后分離得到中間體5；
所述的堿液優(yōu)選自NaOH、KOH、Na2CO3溶液。
步驟c中，
反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；所述的反應(yīng)溶劑為醇類溶劑，具體的優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇；
所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鈣、硼氫化鋰或四氫鋁鋰，優(yōu)選地，還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鈣或硼氫化鋰；更優(yōu)選地，還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
所述的中間體5與還原劑的摩爾比為1:2～6；優(yōu)選地，中間體5與還原劑的摩爾比為1:2.5～4；更優(yōu)選地，中間體5與還原劑的摩爾比為1:3～3.5。
步驟c，具體的，溫度控制在-20℃～30℃下向步驟b所得中間體5的溶液中分批加入還原劑，優(yōu)選為等份二到四份批加入，然后恒溫反應(yīng)4～12小時(shí)，加入酸性水溶液淬滅反應(yīng)，減壓蒸干溶劑，然后加入氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚溶解，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，分層，取有機(jī)層，減壓蒸除其中的溶劑，硅膠柱純化，得到中間體6；
步驟d中，
反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；所述的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氫呋喃中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇。溶劑與中間體6的體積質(zhì)量比為1～200ml/g。
所述的鈀碳(Pd/C)為Pd的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％～20％的鈀碳，優(yōu)選為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鈀碳。鈀碳的用量為中間體6的質(zhì)量的0.3～0.8倍，優(yōu)選的為0.4～0.6倍。
步驟d的反應(yīng)需要在氫氣中進(jìn)行，氫氣的壓力為0.5～2.5Mpa氫氣，優(yōu)選的為2.0Mpa；反應(yīng)的溫度為10℃～45℃，優(yōu)選的為25～30℃；反應(yīng)的時(shí)間為4～12小時(shí)，優(yōu)選6～8小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾，減壓蒸出三分之一到二分之一體積的溶劑后，降溫析晶，過濾、減壓烘干，得到沙美特羅堿基7。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的制備方法以化合物2，化合物3為起始原料，經(jīng)過5步反應(yīng)合成昔奈酸沙美特羅。產(chǎn)率較高，純度高，反應(yīng)條件溫和，操作過程及后處理簡便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
為了充分說明本發(fā)明專利的實(shí)質(zhì)、制備思路，在下述實(shí)施例中說明本發(fā)明所述的制備方法，這些實(shí)施例僅供舉例說明，不應(yīng)被解釋或理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)的限制。實(shí)施例1-3中R取芐基，實(shí)施例4中R取三苯甲基，實(shí)施例5中R取2,4-二甲氧基芐基(Dmb)，實(shí)施例6中R取對(duì)甲氧基芐基，實(shí)施例7中R取芐氧羰基。
實(shí)施例1
將355g化合物2、2000ml丙酮和212g碳酸氫鈉加入5L三口瓶中，攪拌降溫，控制在5℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，約3小時(shí)左右滴完，然后保溫反應(yīng)16小時(shí)，將反應(yīng)液倒入5L冰水中，分別用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分別用3000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，干燥，減壓蒸除溶劑，得到約580g油狀物1。
將上步580g油狀物1和2000ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫至10℃左右，控制在-5℃滴加380g濃鹽酸，約2小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)，16小時(shí)后，滴加液堿，調(diào)節(jié)PH為8.2，抽濾，洗滌，干燥減壓蒸除溶劑，得到約490g油狀物2。
將上步490g油狀物2和2500ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫0℃分三批加入硼氫化鈉100g，約2小時(shí)左右加完，保溫反應(yīng)18小時(shí)后，滴加硫酸溶液淬滅反應(yīng)，抽濾，干燥減壓蒸除溶劑，向濃縮物中加入2000ml水和2000ml氯仿，攪拌分層，水層再用500ml氯仿萃取一次，合并，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、減壓蒸除溶劑，用體積比為4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液為洗脫液進(jìn)行硅膠柱層析法純化，得到約250g油狀物3。
上步250g油狀物3、2500ml乙醇及5％鈀碳125g加入5L加氫釜中，抽真空，然后攪拌下氫氣置換三次，控制在2Mpa，25℃加氫，8小時(shí)左右加氫結(jié)束。減壓濃縮出一半體積的溶劑，降溫析晶，抽濾，漂洗，減壓烘干。得到約150g得到沙美特羅堿基7，產(chǎn)率為85.9％。m.p.為75-77℃。1HNMR：1.1-1.5(m，12H)，2.4-2.8(m，6H)，3.3-3.6(m，4H)，4.5-4.6(m，1H)，4.6(s，2H)，4.9(brs，4H)，6.6(d，1H)，6.9(s，1H)，7.01(d，1H)，7.1-7.2(m，5H)。HPLC純度：98.5％。
實(shí)施例2
將355g化合物2、2000mlTHF和212g碳酸氫鈉加入5L三口瓶中，攪拌降溫，控制在0℃～20℃滴加化合物3的THF溶液(438g+1500mlTHF)，約3小時(shí)左右滴完，然后保溫反應(yīng)18小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入5L冰水中，分別用3000、2000、1000ml氯仿萃取三次，合并后再分別用3000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，干燥，減壓蒸除溶劑，得到約568g油狀物1。
將上步568g油狀物1和2000ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫至10℃左右，控制在0℃滴加360g濃鹽酸，約2小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)，約17小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，滴加液堿，調(diào)節(jié)PH為8.9，抽濾，洗滌，干燥減壓蒸除溶劑，得到約472g油狀物2。
將上步472g油狀物2和2500ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫0℃分四批加入硼氫化鈉95g，約2小時(shí)左右加完，保溫反應(yīng)20小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，滴加硫酸溶液淬滅反應(yīng)，抽濾，干燥減壓蒸除溶劑，向濃縮物中加入2000ml水和2000ml二氯甲烷，攪拌分層，水層再用500ml二氯甲烷萃取一次，合并，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、減壓蒸除溶劑，用體積比為4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液為洗脫液進(jìn)行硅膠柱層析法純化，得到約236g油狀物3。
上步236g油狀物3、2500ml乙醇及5％鈀碳120g加入5L加氫釜中，抽真空，然后攪拌下氫氣置換三次，控制在2Mpa，25℃左右加氫，8小時(shí)左右加氫結(jié)束。減壓濃縮出三分之二體積的溶劑，降溫析晶，抽濾，漂洗，減壓烘干。得到得到沙美特羅堿基7，產(chǎn)率為84.6％。HPLC純度：98.8％
實(shí)施例3
將355g化合物2、2000ml丙酮和212g碳酸氫鈉加入5L三口瓶中，攪拌降溫，控制在10℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，約3小時(shí)左右滴完，然后保溫反應(yīng)16小時(shí)，將反應(yīng)液倒入5L冰水中，分別用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分別用3000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，干燥，減壓蒸除溶劑，得到約580g油狀物2。
將上步580g油狀物2和2000ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫至10℃左右，控制在10℃滴加380g濃鹽酸，約2小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)，16小時(shí)后，滴加液堿，調(diào)節(jié)PH為8.5，抽濾，洗滌，干燥減壓蒸除溶劑，得到約490g油狀物。
將上步490g油狀物和2500ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫5℃分三批加入硼氫化鈉100g，約2小時(shí)左右加完，保溫反應(yīng)18小時(shí)后，滴加硫酸溶液淬滅反應(yīng)，抽濾，干燥減壓蒸除溶劑，向濃縮物中加入2000ml水和2000ml氯仿，攪拌分層，水層再用500ml氯仿萃取一次，合并，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、減壓蒸除溶劑，用體積比為4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液為洗脫液進(jìn)行硅膠柱層析法純化，得到約250g油狀物3。
上步250g油狀物3、2500ml乙醇及5％鈀碳125g加入5L加氫釜中，抽真空，然后攪拌下氫氣置換三次，控制在2Mpa，25℃加氫，8小時(shí)左右加氫結(jié)束。減壓濃縮出一半體積的溶劑，降溫析晶，抽濾，漂洗，減壓烘干。得到沙美特羅堿基7，產(chǎn)率為85.1％。HPLC純度：98.5％。
實(shí)施例4
將355g化合物2、2000ml丙酮和212g碳酸氫鈉加入5L三口瓶中，攪拌降溫，控制在20℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，約3小時(shí)左右滴完，然后保溫反應(yīng)16小時(shí)，將反應(yīng)液倒入5L冰水中，分別用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分別用3000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，干燥，減壓蒸除溶劑，得到油狀物1。
將上步油狀物1和2000ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫至10℃左右，控制在20℃滴加380g濃鹽酸，約2小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)，16小時(shí)后，滴加液堿，調(diào)節(jié)PH為8.3，抽濾，洗滌，干燥減壓蒸除溶劑，得到油狀物2。
將上步油狀物2和2500ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫-10℃分三批加入硼氫化鈉100g，約2小時(shí)左右加完，保溫反應(yīng)18小時(shí)后，滴加硫酸溶液淬滅反應(yīng)，抽濾，干燥減壓蒸除溶劑，向濃縮物中加入2000ml水和2000ml氯仿，攪拌分層，水層再用500ml氯仿萃取一次，合并，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、減壓蒸除溶劑，用體積比為4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液為洗脫液進(jìn)行硅膠柱層析法純化，得到油狀物3。
上步油狀物3、2500ml乙醇及5％鈀碳125g加入5L加氫釜中，抽真空，然后攪拌下氫氣置換三次，控制在2Mpa，25℃加氫，8小時(shí)左右加氫結(jié)束。減壓濃縮出一半體積的溶劑，降溫析晶，抽濾，漂洗，減壓烘干。得到沙美特羅堿基7，產(chǎn)率為83.9％。HPLC純度：98.5％。
實(shí)施例5
將355g化合物2、2000mlTHF和212g碳酸氫鈉加入5L三口瓶中，攪拌降溫，控制在0℃滴加化合物3的THF溶液(438g+1500mlTHF)，約3小時(shí)左右滴完，然后保溫反應(yīng)18小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入5L冰水中，分別用3000、2000、1000ml氯仿萃取三次，合并后再分別用3000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，干燥，減壓蒸除溶劑，得到油狀物1。
將上步油狀物1和2000ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫至10℃左右，控制在-10℃滴加360g濃鹽酸，約2小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)，約17小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，滴加液堿，調(diào)節(jié)PH為8.7，抽濾，洗滌，干燥減壓蒸除溶劑，得到油狀物2。
將上步所得油狀物2和2500ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫30℃分四批加入硼氫化鈉95g，約2小時(shí)左右加完，保溫反應(yīng)20小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，滴加硫酸溶液淬滅反應(yīng)，抽濾，干燥減壓蒸除溶劑，向濃縮物中加入2000ml水和2000ml二氯甲烷，攪拌分層，水層再用500ml二氯甲烷萃取一次，合并，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、減壓蒸除溶劑，用體積比為4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液為洗脫液進(jìn)行硅膠柱層析法純化，得到油狀物3。
上步油狀物3、2500ml乙醇及5％鈀碳120g加入5L加氫釜中，抽真空，然后攪拌下氫氣置換三次，控制在2Mpa，25℃左右加氫，8小時(shí)左右加氫結(jié)束。減壓濃縮出三分之二體積的溶劑，降溫析晶，抽濾，漂洗，減壓烘干。得到得到沙美特羅堿基7,產(chǎn)率為82.3％。HPLC純度：98.8％。
實(shí)施例6
將355g化合物2、2000ml丙酮和212g碳酸氫鈉加入5L三口瓶中，攪拌降溫，控制在10℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，約3小時(shí)左右滴完，然后保溫反應(yīng)16小時(shí)，將反應(yīng)液倒入5L冰水中，分別用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分別用3000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，干燥，減壓蒸除溶劑，得到油狀物1。
將上步油狀物1和2000ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫至10℃左右，控制在0℃滴加380g濃鹽酸，約2小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)，16小時(shí)后，滴加液堿，調(diào)節(jié)PH為8.0，抽濾，洗滌，干燥減壓蒸除溶劑，得到油狀物2。
將上步油狀物2和2500ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫20℃分三批加入硼氫化鈉100g，約2小時(shí)左右加完，保溫反應(yīng)18小時(shí)后，滴加硫酸溶液淬滅反應(yīng)，抽濾，干燥減壓蒸除溶劑，向濃縮物中加入2000ml水和2000ml氯仿，攪拌分層，水層再用500ml氯仿萃取一次，合并，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、減壓蒸除溶劑，用體積比為4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液為洗脫液進(jìn)行硅膠柱層析法純化，得到油狀物3。
上步油狀物3、2500ml乙醇及5％鈀碳125g加入5L加氫釜中，抽真空，然后攪拌下氫氣置換三次，控制在2Mpa，25℃加氫，8小時(shí)左右加氫結(jié)束。減壓濃縮出一半體積的溶劑，降溫析晶，抽濾，漂洗，減壓烘干。得到沙美特羅堿基7，產(chǎn)率為83.1％。HPLC純度：98.5％。
實(shí)施例7
將399g化合物4、2000ml丙酮和212g碳酸氫鈉加入5L三口瓶中，攪拌降溫，控制在10℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，約3小時(shí)左右滴完，然后保溫反應(yīng)16小時(shí)，將反應(yīng)液倒入5L冰水中，分別用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分別用3000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，干燥，減壓蒸除溶劑，干燥、減壓蒸除溶劑，得到油狀物1。
將上步油狀物1和2000ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫至10℃左右，控制在10℃滴加380g濃鹽酸，約2小時(shí)滴完，保溫反應(yīng)，16小時(shí)后，滴加液堿，調(diào)節(jié)PH為8.2，抽濾，洗滌，干燥減壓蒸除溶劑，得到油狀物2。
將上步油狀物2和2500ml乙醇加入5L反應(yīng)瓶中，攪拌降溫20℃分三批加入硼氫化鈉100g，約2小時(shí)左右加完，保溫反應(yīng)18小時(shí)后，滴加硫酸溶液淬滅反應(yīng)，抽濾，干燥減壓蒸除溶劑，向濃縮物中加入2000ml水和2000ml氯仿，攪拌分層，水層再用500ml氯仿萃取一次，合并，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、減壓蒸除溶劑，用體積比為4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液為洗脫液進(jìn)行硅膠柱層析法純化，得到油狀物3。
上步油狀物3、2500ml乙醇及5％鈀碳125g加入5L加氫釜中，抽真空，然后攪拌下氫氣置換三次，控制在2Mpa，25℃加氫，8小時(shí)左右加氫結(jié)束。減壓濃縮出一半體積的溶劑，降溫析晶，抽濾，漂洗，減壓烘干。得到沙美特羅堿基7，產(chǎn)率為51.2％。HPLC純度：98.5％。