本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性胺化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種左旋手性胺(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺的制備的方法。
背景技術(shù)：
鄰叔丁基環(huán)己胺是一種手性中間體，目前關(guān)于鄰叔丁基環(huán)己胺的制備方法僅有的報(bào)道為鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，在催化劑的作用下與甲酸銨進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得鄰叔丁基環(huán)己胺（Branched amide(1S) of L-a(1S)partyl-D-amino acid dipeptide(1S)，U.(1S)., 4411925, 25 Oct 1983）。而關(guān)于它的手性胺基中心的拆分反應(yīng)則未見報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在提供一種以鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，制備左旋手性胺基化合物(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺的方法。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，具體操作如下：1）以鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，在溶劑甲醇與鹽酸羥胺、氫氧化鈉溶液反應(yīng)得鄰叔丁基環(huán)己酮肟；2）步驟1）所得酮肟為原料，在通有氨氣的甲醇溶液中經(jīng)還原催化劑催化加氫得鄰叔丁基環(huán)己胺，胺可以用酸中和、堿游離的方法依次處理進(jìn)行純化；3）在高壓反應(yīng)釜內(nèi)，將步驟2）所得鄰叔丁基環(huán)己胺溶解到溶劑甲苯中，再按鄰叔丁基環(huán)己胺與?；w摩爾比為1:1.0-2.0的比例加入?；w，按鄰叔丁基環(huán)己胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料鄰叔丁基環(huán)己胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-20%的比例加入消旋催化劑，升溫至30-70℃反應(yīng)12-14小時(shí)，即可將鄰叔丁基環(huán)己胺完全轉(zhuǎn)化為(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺的?；衔铮煌Ｖ狗磻?yīng)，過濾、濃縮蒸出甲苯得拆分粗產(chǎn)品；4）將步驟3）所得粗產(chǎn)品用二甲苯重結(jié)晶，可得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺?；衔锛兤?；將?；衔锝?jīng)水解、堿處理等操作，可得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺；最終產(chǎn)品純度>99%，產(chǎn)品ee值可達(dá)99%以上。步驟2）中所用還原催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P；步驟3）中所用酰基供體為 (+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步驟3）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶（PPL）；步驟3）中所述的消旋催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P。
本發(fā)明以鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，成功制備了左旋手性胺基化合物(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺。并且本發(fā)明具備操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率好、純度高等特點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
1）鄰叔丁基環(huán)己酮肟的合成
圓底燒瓶內(nèi)，以500ml甲醇作為溶劑，加入77g原料鄰叔丁基環(huán)己酮、40g鹽酸羥胺，常溫?cái)嚢璧臈l件下分批滴加濃度為40%的氫氧化鈉溶液至體系PH值為弱堿性，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)原料鄰叔丁基環(huán)己酮點(diǎn)消失時(shí)，停止反應(yīng)；攪拌條件下，往體系中加入2000ml的水，有大量白色固體析出；抽濾，所得濾餅再用水清洗至中性后，烘干備用，此步得鄰叔丁基環(huán)己酮肟83.15g，收率為98.4%。
2）鄰叔丁基環(huán)己酮肟的還原氨化
高壓釜內(nèi)，加入700ml無水甲醇為作溶劑，鄰叔丁基環(huán)己酮肟83.15g作為原料，15g催化劑SN-6000P，密封高壓釜、置換出釜的空氣，通入氨氣7g，再通入并保持氫氣壓力至3.5MPa,升溫到70℃進(jìn)行反應(yīng)，等體系不再吸收氫氣時(shí)，停止反應(yīng)；過濾、濃縮得鄰叔丁基環(huán)己胺粗品；將粗品先與鹽酸反應(yīng)成鹽，并用乙酸乙酯洗去雜質(zhì)，再用氫氧化鈉游離純化后的鄰叔丁基環(huán)己胺鹽酸鹽，乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮得鄰叔丁基環(huán)己胺純品74.35g，此步收率97.5%。
3）鄰叔丁基環(huán)己胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分
高壓釜中，加入17g鄰叔丁基環(huán)己胺純品，21g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入3.0g催化劑SN-6000P，1.5g豬胰脂肪酶（PPL），密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.5MPa，并升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)14個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己胺完全消失，轉(zhuǎn)化為(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺乙酰基化合物。停止反應(yīng)后，過濾、濃縮得含(1S)-α-環(huán)己基苯甲胺乙?；衔锏拇制贰?/p>
4）(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺的制備
將步驟3）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺乙?；衔锛兤?；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測(cè)水解進(jìn)度，等鄰叔丁基環(huán)己胺乙酰基化合物完全水解成(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺后，降溫，調(diào)節(jié)PH值至堿性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取3次，合并有機(jī)相，干燥、濃縮后得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺15.67g，收率為92.2%，且HPLC檢測(cè)其ee值為99.3%。
實(shí)施例2
1）鄰叔丁基環(huán)己酮肟的合成
三口燒瓶內(nèi)，加入1200ml甲醇作為溶劑，加入154g原料環(huán)己基苯基甲酮、90g鹽酸羥胺，常溫?cái)嚢璧臈l件下分批滴加濃度為40%的氫氧化鈉溶液至體系PH值為弱堿性，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)原料環(huán)己基苯基甲酮點(diǎn)消失時(shí)，停止反應(yīng)；攪拌條件下，往體系中加入5000ml的水，有大量白色固體析出；抽濾，所得濾餅再用水清洗至中性后，烘干備用，此步得環(huán)己基苯基甲酮肟167.99g，收率為99.4%。
2）鄰叔丁基環(huán)己酮肟的還原氨化
高壓釜內(nèi)，加入1000ml無水甲醇為作溶劑，鄰叔丁基環(huán)己酮肟167.99g作為原料，30g催化劑SN-6000P，密封高壓釜、置換出釜的空氣，再通入氨氣16g，再通入并保持氫氣壓力至3.5MPa，升溫到70℃進(jìn)行反應(yīng)，等體系不再吸收氫氣時(shí)，停止反應(yīng)；過濾、濃縮得鄰叔丁基環(huán)己胺粗品；將粗品先與鹽酸反應(yīng)成鹽，并用乙酸乙酯洗去雜質(zhì)，再用氫氧化鈉游離純化后的鄰叔丁基環(huán)己胺鹽酸鹽，乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮得鄰叔丁基環(huán)己胺純品144.52g，此步收率93.8%。
3）鄰叔丁基環(huán)己胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分
高壓釜中，加入15.5g鄰叔丁基環(huán)己胺純品，40g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于500ml甲苯中，再加入3g催化劑SN-6000P，1.5g豬胰脂肪酶（PPL），密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.0MPa，并升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)14個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己胺完全消失，轉(zhuǎn)化為(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺乙?；衔?。停止反應(yīng)后，過濾、濃縮得含(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺乙?；衔锏拇制?。
4）(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺的制備
將步驟1）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺乙?；衔锛兤?；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測(cè)水解進(jìn)度，等(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺乙?；衔锿耆獬?1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺后，降溫，調(diào)節(jié)PH值至堿性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹?。炒危喜⒂袡C(jī)相，干燥、濃縮后得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己胺14.60g，收率為94.2%，且HPLC檢測(cè)其ee值為99.4%。