一種合成維蘭特羅的新工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種維蘭特羅（Vilanterol)的 合成新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)以氣流不完 全受限并呈進(jìn)行性加重為特征，已成為導(dǎo)致患者死亡的第五大病因，而積極控制癥狀、改善 肺功能是該病治療的重要目標(biāo)。目前，用來(lái)緩解coro患者癥狀的主要藥物為福莫特羅和沙 美特羅等長(zhǎng)效β 2受體激動(dòng)劑。
[0003] 美國(guó)FDA于2013年5月中旬批準(zhǔn)由葛蘭素史克和Theravance兩家公司聯(lián)合開(kāi)發(fā) 的復(fù)方干粉吸入劑Breo ElIipta(腎上腺皮質(zhì)激素氟替卡松IOOug +長(zhǎng)效β 2受體激動(dòng)劑 維蘭特羅25ug)，每日1次用于慢性阻塞性肺病（C0PD)，包括支氣管炎和肺氣腫的長(zhǎng)期維 持治療。其中維蘭特羅（Vilanterol)是一種長(zhǎng)效β 2腎上腺素受體激動(dòng)藥（LABA)，體外試 驗(yàn)顯示，其功能選擇性與沙美特羅相似。β 2腎上腺素受體激動(dòng)藥(包括Vilanterol)藥理 作用至少部分因其刺激細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，這種酶可促進(jìn)腺苷三磷酸(ATP)轉(zhuǎn)化為環(huán)腺 苷酸（cAMP)。cAMP升高可松弛支氣管平滑肌并抑制細(xì)胞(尤其是肥大細(xì)胞）中速發(fā)型超敏 反應(yīng)介質(zhì)的釋放。
[0004] 由于維蘭特羅（Vilanterol)選擇性高的作用機(jī)理及其較好的療效與較少的副作 用，因而具有很好的市場(chǎng)前景。
[0005] 下為維蘭特羅（Vilanterol)的結(jié)構(gòu)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種維蘭特羅(化合物1)的合成新方法：
其中化合物1為維蘭特羅（Vilanterol)，具體操作步驟如下： 1) 化合物4與化合物3脫水反應(yīng)生成西弗堿，再還原得到化合物2 ; 2) 化合物2在酸性條件下去保護(hù)得到維蘭特羅。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的溶劑有低級(jí)醇如甲醇、乙醇、異丙醇等、 氯代烴如二氯甲烷、氯仿等、醚類(lèi)溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)等、芳香烴類(lèi)如甲苯、氯苯等， 從經(jīng)濟(jì)性與反應(yīng)速率考慮，本發(fā)明優(yōu)先選擇甲醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的還原劑有硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫 化鈉（鉀)、三乙氧基硼氫化鈉(鉀）等硼氫化物、氫化鋁鋰、甲酸銨或氫氣與金屬催化劑如鈀 催化劑、雷尼鎳等的組合等，從經(jīng)濟(jì)性與反應(yīng)速率考慮，本發(fā)明優(yōu)先選擇硼氫化鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中的反應(yīng)溫度為-20°C到溶劑回流溫度間，本發(fā) 明優(yōu)選室溫25-30°C作為反應(yīng)溫度。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中所用的溶劑有低級(jí)醇、水、醚類(lèi)溶劑如四氫呋 喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚等、酰胺類(lèi)溶劑如DMF等、二甲亞砜等或者幾類(lèi) 溶劑的混合溶劑，本發(fā)明優(yōu)先選擇水。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中所用的酸可以是有機(jī)酸如醋酸、丙酸、酒石酸、 檸檬酸等，或者無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸等，本發(fā)明優(yōu)先選擇醋酸；醋酸在水中的比例為 0-100%之間，本發(fā)明優(yōu)先選擇2:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中的反應(yīng)溫度為-20°C到溶劑回流溫度間，本發(fā) 明優(yōu)選室溫25-30°C作為反應(yīng)溫度。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種合成維蘭特羅的新方法。本發(fā)明提供了一種全新的維蘭特羅合成方法，該方法采用更易得的起始原料，有效地避免了現(xiàn)有工藝的苛刻反應(yīng)條件（如無(wú)水反應(yīng)）、試劑昂貴等缺點(diǎn)，同時(shí)該方法路線更短，收率更高，更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
【IPC分類(lèi)】C07C217-08, C07C213-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104744271
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310730294
【發(fā)明人】付清泉, 岳利劍, 林強(qiáng), 鄒濤, 周平, 趙茂先, 秦艷
【申請(qǐng)人】成都伊諾達(dá)博醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年12月26日