專利名稱：制備含替托品鹽和沙美特羅辛那芬鹽的吸入用的粉狀藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有替托品(Tiotropium)鹽和沙美特羅辛那芬鹽(Salmeterolxinafoate)的供吸入用的粉末制劑，其制備方法以及其用于制備藥物的用途，所述的藥物用于治療呼吸道疾病，特別是治療COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。
背景技術(shù)：
替托品溴化物由歐洲專利申請(qǐng)EP418716A1中得知，具有下列的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 替托品溴化物，也包括替托品的其他鹽類，是一種高效的具有高活性的抗膽堿能藥，其可以用于治療呼吸道疾病，特別是治療COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。替托品是一種游離的銨陽(yáng)離子。
β-擬藥沙美特羅也同樣是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，例如用于治療哮喘。
WO 00/69468公開了一種長(zhǎng)效β-擬藥的藥物組合物，其具有長(zhǎng)效的抗膽堿能作用，這種藥物的特點(diǎn)是兩種藥物成分的協(xié)同作用。WO 00/69468公開的具體藥物組合物是替托品溴化物和沙美特羅辛那芬鹽的組合物。
活性物質(zhì)沙美特羅和替托品是以吸入的途徑應(yīng)用的，可使用合適的可吸入粉劑。
上述可用于以吸入藥物活性組分給藥的組合物的理想制備方法是根據(jù)各種參數(shù)，該參數(shù)涉及藥物活性組分本身的性質(zhì)。但是，對(duì)這些參數(shù)沒(méi)有限制，例如各種環(huán)境下的原料的穩(wěn)定性，藥物制劑生產(chǎn)過(guò)程中的穩(wěn)定性以及藥物最終組成的穩(wěn)定性。制備上述藥物組合物所使用的藥物活性物質(zhì)應(yīng)盡可能的純，并要保證在各種環(huán)境下長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)其具有穩(wěn)定性。這就迫切要求防止使用其中除了實(shí)際存在的活性物質(zhì)外，還含有活性物質(zhì)的降解產(chǎn)物的藥物組合物。這種情況下，在膠囊中存在的活性物質(zhì)的含量要比實(shí)際列出的低。
制劑中藥物的均勻分布也是一個(gè)關(guān)鍵因素，尤其是所需藥物的劑量較低時(shí)。如果使用活性物質(zhì)的混合物時(shí)，這尤其顯得重要。另一方面，對(duì)通過(guò)吸入粉末施用的活性物質(zhì)很重要，由于僅一定顆粒大小的粉末可進(jìn)入肺部。進(jìn)入肺部的顆粒(可吸入成分)的粒徑是處在亞微米級(jí)。若要使活性物質(zhì)達(dá)到所需粒徑，同樣需要進(jìn)行研磨(即所稱的微粉化)。
盡管對(duì)研磨的條件要求的很苛刻，但還是必須要防止因研磨(或微米化)過(guò)程中出現(xiàn)的藥物活性物質(zhì)的降解，因此，活性物質(zhì)在研磨過(guò)程中要具有高度穩(wěn)定性就成為絕對(duì)必要的條件。只有當(dāng)研磨過(guò)程中活性物質(zhì)的穩(wěn)定性足夠的高時(shí)，才可以再現(xiàn)性工藝方式制備始終含有確定量的活性物質(zhì)的均勻藥物制劑。
研磨制備理想的藥物制劑時(shí)帶來(lái)的另一個(gè)問(wèn)題是研磨過(guò)程中在晶體的表面上引起的能量輸入和負(fù)荷，有時(shí)這可能導(dǎo)致多態(tài)的改變、無(wú)定形的改變或晶格的改變。因?yàn)橐ＷC藥物制劑的藥物質(zhì)量，就必須要保證活性物質(zhì)的同樣晶體形態(tài)，因此，在該前提下，就要求提高結(jié)晶形活性物質(zhì)的穩(wěn)定性和特性。
通常，除了上述的要求外，應(yīng)注意到藥物固體狀態(tài)的任何改變，與穩(wěn)定性較差的藥物相比，一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)是其可以改善其物理化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含替托品鹽和沙美特羅辛那芬鹽的藥物制劑，其中兩種活性物質(zhì)都滿足上述要求。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含替托品鹽和沙美特羅辛那芬鹽的藥物制劑，其特征是制劑中的兩種活性物質(zhì)都具有盡可能高的穩(wěn)定性。
活性物質(zhì)替托品和沙美特羅都具有很高的活性。使用活性特別高的活性物質(zhì)，每一劑量中只要有少量的活性物質(zhì)，就能達(dá)到理想的療效。在這種情況下，為了制備吸入粉末，需要用適當(dāng)?shù)闹鷦┫♂尰钚晕镔|(zhì)。由于助劑的量大，可吸入粉末的特性很大程度上受到所選擇的助劑的影響。選擇助劑時(shí)，其粒徑是特別重要的。照例助劑越細(xì)，其流動(dòng)性一般越差。但是，好的流動(dòng)性是在裝填和分成單個(gè)制劑劑量，例如制備用于粉末吸入的膠囊(吸入囊)或病人使用多劑量吸入器前的計(jì)量單個(gè)劑量時(shí)的高精度計(jì)量的必需條件。助劑的粒徑對(duì)于在用于吸入器時(shí)膠囊的排空性質(zhì)特別重要。也表明，助劑的粒徑大小對(duì)輸送吸入用的可吸入粉末的活性物質(zhì)的比例有很大的影響?？晌牖蚰芪氲幕钚晕镔|(zhì)的量是指以呼吸空氣吸入時(shí)的傳送深入到肺葉分支中的可吸入粉末的微粒。為此，要求的粒徑在1-10μm范圍內(nèi)，優(yōu)選6μm以下。
本發(fā)明的目的是提供一種含替托品鹽和沙美特羅辛那芬鹽的可吸入粉末，這種粉末的利量精度高(由制造商裝入每個(gè)膠囊的活性物質(zhì)和粉末混合物的量，以及由每個(gè)膠囊通過(guò)吸入途徑排空并進(jìn)入肺部的活性物質(zhì)的量)各批藥間的偏差小并且要施用的活性物質(zhì)的吸入比例高。另外，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備含替托品鹽和沙美特羅辛那芬鹽的可吸入粉末，這種粉末能夠保證膠囊具有優(yōu)異的排空特性，無(wú)論是利用吸入器，如WO 94/28958中公開的吸入器向病人用藥，或者在體外通過(guò)沖擊器或碰撞器來(lái)用藥。
特別是替托品鹽，也包括沙美特羅辛那芬鹽的劑量很低，療效高，對(duì)含有上述兩種活性物質(zhì)的可吸入粉末還有使用時(shí)要有高精度劑量的其他要求，由于在可吸入粉末中僅需要低濃度的活性物就達(dá)到療效，重要的是必須保證粉末混合物具有高度的均質(zhì)性和從一批膠囊到另一批膠囊中的分散性方面僅有很小偏差。粉末混合物的均質(zhì)性，偏差較小的分散性對(duì)保證活性物質(zhì)的吸入比例是以恒量重現(xiàn)性地排出并具有最低的可變性是至關(guān)重要的。
因此，本發(fā)明的另一目的是制備一種含替托品鹽和沙美特羅辛那芬鹽的可吸入粉末，其特征是具有高度的均質(zhì)性和均勻的可分散性。另外，本發(fā)明也提供一種可吸入粉末，其能使活性物質(zhì)的吸入比例具有盡可能低的可變性。
即使不是必需的，但也是特別重要的是，在使用裝粉末的膠囊以給藥用吸入粉末時(shí)，從粉末貯存器(一種從其中釋放含活性物質(zhì)的吸入粉末供吸入應(yīng)用的容器)中排空特性起著重要的作用。如果從粉末貯存器中僅少量的粉末制劑釋放導(dǎo)致排空特性很弱或者很差，而大量的含活性物質(zhì)的吸入粉末仍然滯留在粉末貯存器(例如膠囊)中，可能會(huì)對(duì)病人的治療帶來(lái)負(fù)面的影響。因此必須增大粉末混合物中活性物質(zhì)的劑量，以使可釋放的活性物質(zhì)的量足夠高時(shí)，才能達(dá)到理想的療效。
在此情形下，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含替托品鹽和沙美特羅辛德那芬鹽的吸入粉末，其特征是具有極好的排空特性。
發(fā)明的詳細(xì)描述令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的上述目的通過(guò)下面描述的含替托品鹽1和沙美特羅辛那芬鹽2的吸入粉末制劑(吸入粉末)而實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明范圍中，替托品鹽1是一種由藥物活性陽(yáng)離子替托品1′形成的鹽。在本專利申請(qǐng)中，明確地將陽(yáng)離子的替托品標(biāo)記為1′。
根據(jù)本發(fā)明，可吸入粉末含有替托品1′和沙美特羅辛那芬鹽2，其特征是具有的熔點(diǎn)為約124℃，與生理可接受的助劑混合。
上述熔點(diǎn)是通過(guò)DSC(差示掃描量熱計(jì))并利用Mettler DSC 820測(cè)得的，測(cè)定中利用了Mettler STAR軟件程序包。加熱速率為10K/分鐘時(shí)記錄的數(shù)據(jù)。
本發(fā)明的可吸入粉末中所使用的沙美特羅辛那芬鹽2在X射線粉末圖中優(yōu)選具有的特征值為d＝21.5A；8.41；5.14；4.35；4.01和3.63。本發(fā)明的試驗(yàn)部分將詳細(xì)說(shuō)明測(cè)定該特征X射線粉末圖示數(shù)據(jù)的方法。

圖1示出了優(yōu)選使用沙美特羅辛那芬鹽時(shí)的本發(fā)明X射線粉末圖。
特別優(yōu)選地是，本發(fā)明可吸入粉末所使用的沙美特羅辛那芬鹽2具有的壓實(shí)體積≥0.134g/cm3，優(yōu)選≥0.14g/cm3，特別優(yōu)選≥0.145g/cm3。
壓實(shí)總體積是根據(jù)歐洲藥典4(2002)的測(cè)試方法“沉降后的表觀密度”/“沉降產(chǎn)品的密度”測(cè)定的，相似于“敲打的(tapped)密度”，按g/ml計(jì)，或者根據(jù)ASTM標(biāo)準(zhǔn)稱為“Carr填充堆積密度”(D6393-99，由Carr指數(shù)表示的用于堆積固體特性的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法)，按g/cm3計(jì)。壓實(shí)總體積是一種表示固態(tài)的磨細(xì)物料在指定條件下壓實(shí)后的體積。
在制備粉末吸入劑時(shí)，用上述參數(shù)表征的沙美特羅辛那芬鹽不僅用于微粉化過(guò)程中的起始原料，而且也使用了具有的上述物理特性的這種物質(zhì)的微粉化制劑。特別是微粉化后制備的產(chǎn)品以及微粉化過(guò)程中使用的沙美特羅辛那芬鹽都具有上述的參數(shù)的特征。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末中，上述沙美特羅辛那芬鹽2的含量?jī)?yōu)選為0.002-15％。根據(jù)本發(fā)明，吸入粉末優(yōu)選含0.01-10％的沙美特羅辛那芬鹽2。吸入粉末特別優(yōu)選含0.05-5％，更優(yōu)選含0.1-3％，特別優(yōu)選含0.125-2％，更特別優(yōu)選含0.25-2％的沙美特羅辛那芬鹽2。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末還優(yōu)選含0.001-5％的替托品1′，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的可吸入粉末含0.01-3％的替托品1′。吸入粉末特別優(yōu)選含0.02-2.5％，更優(yōu)選0.03-2.5％，更特別優(yōu)選0.04-2％的替托品1′。
替托品1′是一種游離的銨陽(yáng)離子。如果本發(fā)明中使用標(biāo)記1時(shí)，就代表與相應(yīng)的抗衡離子結(jié)合使用的替托品?？购怆x子(陰離子)優(yōu)選使用氯化物、溴化物、碘化物、甲基磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。在這些陰離子中，優(yōu)選使用溴化物。為此，本發(fā)明優(yōu)選涉及一種含0.0012-6％，優(yōu)選0.012-3.6％替托品溴化物1的可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的是一種含約0.024-3％，優(yōu)選0.036-3％，更優(yōu)選約0.048-2.4％替托品溴化物1的可吸入粉末。
本發(fā)明的可吸入粉末優(yōu)選含有的替托品溴化物在結(jié)晶時(shí)包括有溶劑分子。在制備本發(fā)明含替托品的可吸入粉末時(shí)，優(yōu)選使用替托品溴化物的水合物。特別優(yōu)選使用WO 02/30928中公開的結(jié)晶形替托品溴化物一水合物。這種結(jié)晶形替托品溴化物一水合物的特點(diǎn)是在借助DSC進(jìn)行熱分析時(shí)出現(xiàn)的最大吸熱值為230±5℃，其加熱速率為10K/分鐘。另外在IR光譜中在波長(zhǎng)為3570、3410、3105、1730、1260、1035和720cm-1時(shí)具有特征帶。此外，這種結(jié)晶形替托品溴化物一水合物例如采用單晶X射線結(jié)構(gòu)分析測(cè)定時(shí)，有一個(gè)簡(jiǎn)單的單斜晶胞，晶胞尺寸如下；a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.96。
本發(fā)明優(yōu)選涉及一種含0.00125-6.25％，優(yōu)選0.0125-3.75％結(jié)晶形替托品溴化物一水合物的吸入粉末。本發(fā)明特別優(yōu)選涉及一種含約0.025-3.125％，優(yōu)選約0.0375-3.125％，特別優(yōu)選約0.05-2.5％替托品溴化物一水合物的吸入粉末。
本發(fā)明中所用的百分比除非另有具體說(shuō)明是重量百分比。
應(yīng)用本發(fā)明同時(shí)含1和2的藥物時(shí)，每一單劑量中所含的替托品1′和沙美特羅辛那芬鹽2的總劑量一般為5-5000μg，優(yōu)選10-2000μg，特別優(yōu)選15-1000μg，此外還優(yōu)選20-500μg，特別優(yōu)選25-250μg，更優(yōu)選30-125μg，更特別優(yōu)選40-70μg。
下面的實(shí)施例不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明由1和2的藥物組合物其含有替托品1′和沙美特羅辛那芬鹽2的量為每一劑量例如含4.5μg1′和25μg2，4.5μg1′和30μg2，4.5μg1′和35μg2，4.5μg1′和40μg2，4.5μg1′和43.5μg2，4.5μg1′和50μg2，4.5μg1′和60μg2，4.5μg1′和70μg2，4.5μg1′和80μg2，4.5μg1′和90μg2，4.5μg1′和100μg2，4.5μg1′和110μg2，10μg1′和25μg2，10μg1′和30μg2，10μg1′和35μg2，10μg1′和40μg2，10μg1′和50μg2，10μg1′和60μg2，10μg1′和70μg2，10μg1′和80μg2，10μg1′和90μg2，10μg1′和100μg2，10μg1′和110μg2，18μg1′和25μg2，18μg1′和30μg2，18μg1′和35μg2，18μg1′和40μg2，18μg1′和50μg2，18μg1′和60μg2，18μg1′和70μg2，18μg1′和80μg2，18μg1′和90μg2，18μg1′和100μg2，18μg1′和110μg2，36μg1′和25μg2，36μg1′和30μg2，36μg1′和35μg2，36μg1′和40μg2，36μg1′和50μg2，36μg1′和60μg2，36μg1′和70μg2，36μg1′和80μg2，36μg1′和90μg2，36μg1′和100μg2，36μg1′和110μg。
如果本發(fā)明優(yōu)選使用由1和2活性物質(zhì)組成的組合物，其中使用溴化物作為鹽1，則與上述實(shí)施例列舉的每一劑量所用活性物質(zhì)1′和2的用量相當(dāng)時(shí)，每一劑量所用的1和2的量如下5.4μg1和25μg2，5.4μg1和30μg2，5.4μg1和35μg2，5.4μg1和40μg2，5.4μg1和50μg2，5.4μg1和60μg2，5.4μg1和70μg2，5.4μg1和80μg2，5.4μg1和90μg2，5.4μg1和100μg2，5.4μg1和110μg2，12μg1和25μg2，12μg1和30μg2，12μg1和35μg2，12μg1和40μg2，12μg1和50μg2，12μg1和60μg2，12μg1和70μg2，12μg1和80μg2，12μg1和90μg2，12μg1和100μg2，12μg1和110μg2，21.7μg1和25μg2，21.7μg1和30μg2，21.7μg1和35μg2，21.7μg1和40μg2，21.7μg1和50μg2，21.7μg1和60μg2，21.7μg1和70μg2，21.7μg1和80μg2，21.7μg1和90μg2，21.7μg1和100μg2，21.7μg1和110μg2，43.3μg1和25μg2，43.3μg1和30μg2，43.3μg1和35μg2，43.3μg1和40μg2，43.3μg1和50μg2，43.3μg1和60μg2，43.3μg1和70μg2，43.3μg1和80μg2，43.3μg1和90μg2，43.3μg1和100μg2，43.3μg1和110μg2。
如果本發(fā)明優(yōu)選由活性物質(zhì)1和2的組合物組成，其中使用結(jié)晶形替托品溴化物一水合物作為鹽1，那么與上述實(shí)施例每一劑量所用的活性物質(zhì)1和2的量相當(dāng)時(shí)，每一劑量所用的替托品溴化物一水合物1和2的量如下5.6μg1和25μg2，5.6μg1和30μg2，5.6μg1和35μg2，5.6μg1和40μg2，5.6μg1和50μg2，5.6μg1和60μg2，5.6μg1和70μg2，5.6μg1和80μg2，5.6μg1和90μg2，5.6μg1和100μg2，5.6μg1和110μg2，12.5μg1和25μg2，12.5μg1和30μg2，12.5μg1和35μg2，12.5μg1和40μg2，12.5μg1和50μg2，12.5μg1和60μg2，12.5μg1和70μg2，12.5μg1和80μg2，12.5μg1和90μg2，12.5μg1和100μg2，12.5μg1和110μg2，22.5μg1和25μg2，22.5μg1和30μg2，22.5μg1和35μg2，22.5μg1和40μg2，22.5μg1和50μg2，22.5μg1和60μg2，22.5μg1和70μg2，22.5μg1和80μg2，22.5μg1和90μg2，22.5μg1和100μg2，22.5μg1和110μg2，45μg1和25μg2，45μg1和30μg2，45μg1和35μg2，45μg1和40μg2，45μg1和50μg2，45μg1和60μg2，45μg1和70μg2，45μg1和80μg2，45μg.1和90μg2，45μg1和100μg2，45μg1和110μg2。
可用于制備本發(fā)明藥物的可吸入用粉末中所用的生理可接受的助劑例如可以包括單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)。多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)或鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)。優(yōu)選使用單糖或二糖，其中特別優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，也包括其水合物。本發(fā)明中特別優(yōu)選的助劑是乳糖，最優(yōu)選地是乳糖-水合物。
特別優(yōu)選使用平均粒徑為10-50μm的助劑。本文所用的平均粒徑是指采用激光衍射儀根據(jù)干燥分散法測(cè)定的50％數(shù)值的體積分布。在特別優(yōu)選的吸入粉末中，助劑的平均粒徑為12-35μm，優(yōu)選為13-30μm。
此外，特別優(yōu)選的是，使用的這種助劑中有10％細(xì)顆粒成分的粒徑為0.5-6μm。本文所用的10％細(xì)顆粒成分是采用用激光衍射儀測(cè)定的10％數(shù)值的體積分布。換句話說(shuō)，本發(fā)明的目的，10％細(xì)顆粒成分是指占10％顆粒數(shù)量以下(按體積分布)的粒徑。這種吸入粉末特別優(yōu)選的是10％細(xì)顆粒成分的粒徑為約1-4μm，優(yōu)選約1.5-3μm。
根據(jù)本發(fā)明，這種吸入粉末中助劑的比表面積為0.2-1.5m2/g，優(yōu)選為0.3-1.0m2/g。
根據(jù)本發(fā)明，粉末制劑優(yōu)選使用具有高結(jié)晶度的助劑。結(jié)晶度可以由助劑溶解時(shí)釋放出的熱函(溶解熱函)來(lái)評(píng)價(jià)。在本發(fā)明中，優(yōu)選使用乳糖一水合物作為助劑，優(yōu)選使用溶解熱函≥45J/g，優(yōu)選≥50J/g，特別優(yōu)選≥52J/g的乳糖。
本發(fā)明的可吸入粉末與本發(fā)明的目的相一致，具有的特點(diǎn)是單次劑量精度在意義上具有很高的均質(zhì)性。其單次劑量精度＜8％，優(yōu)選＜6％，特別優(yōu)選＜4％。
上述助劑如使用助劑的混合物，同樣也是可行的，它是一種由平均粒徑為17-50μm，優(yōu)選20-40μm，特別優(yōu)選25-35μm的粗顆粒助劑與平均粒徑為1-8μm，優(yōu)選2-7μm，特別優(yōu)選3-6μm的細(xì)顆粒助劑組成的混合物。這里，平均粒徑是指由按照干燥分散法采用激光衍射測(cè)定的體積分布的50％數(shù)值。
如果使用上述的助劑混合物，那么粗顆粒助劑組分中的10％細(xì)顆粒的粒徑為2-5μm，優(yōu)選3-4μm，細(xì)顆粒助劑組分的粒徑為約0.5-1.5μm。
吸入粉末中所含的細(xì)顆粒助劑的量占總制劑量的2-10％，優(yōu)選3-7％，特別優(yōu)選4-6％。在本發(fā)明中，說(shuō)到助劑混合物，始終是指通過(guò)混合預(yù)先明確確定的各組分得到的混合物。同樣，例如由粗顆粒助劑和細(xì)顆粒助劑組成的助劑混合物僅僅是指通過(guò)混合粗顆粒助劑組分和細(xì)顆粒助劑組分而得到的混合物。粗顆粒助劑組分和細(xì)顆粒助劑組分可以由上述提到的作為助劑使用的化學(xué)組成相同或化學(xué)組成不同的物質(zhì)組成，而可吸入粉末中的粗顆粒助劑組分和細(xì)顆粒助劑組分優(yōu)選是由同樣化學(xué)組成的化合物組成，例如，如果使用乳糖一水合物作為助劑，根據(jù)上述要求具體添加的一些平均粒徑較小助劑成分優(yōu)選是乳糖-水合物。
制備本發(fā)明的藥物時(shí)，首先需要提供一種沙美特羅辛那芬鹽2，其形式要滿足上述對(duì)2的規(guī)定。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選按下列方法進(jìn)行。將現(xiàn)有技術(shù)公開的沙美特羅的游離堿與1-羥基-2-萘甲酸溶解在由醇和醚組成的溶劑混合物中。每摩爾所用的沙美特羅中使用至少1摩爾1-羥基-2-萘甲酸，優(yōu)選1-1.1摩爾1-羥基-2-萘甲酸，特別優(yōu)選1摩爾1-羥基-2-萘甲酸。本發(fā)明中使用的醇是低級(jí)醇，優(yōu)選乙醇、正-丙醇或異丙醇，特別優(yōu)選乙醇。本發(fā)明中使用的醚優(yōu)選是二乙醚、甲基乙醚、四氫呋喃、二噁烷或叔-丁基甲醚，其中叔丁基甲醚根據(jù)本發(fā)明是特別優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明，醇與醚的比例(體積比)優(yōu)選為約1∶2-2∶1，特別優(yōu)選為約1∶1.5-1.5∶1。醇與醚的比例特別優(yōu)選地是1∶1。當(dāng)然，所用溶劑的總量是根據(jù)添加物的量來(lái)決定的。每摩爾的沙美特羅堿，優(yōu)選使用約5-20升，更優(yōu)選約7-15升的溶劑。特別優(yōu)選每摩爾的沙美特羅，優(yōu)選使用約9-12升的溶劑，而所述溶劑中的兩種組分醇和醚是以上述的體積比存在的。
添加完所有的上述組分后，將得到的懸浮液加熱到≥40℃的溫度，優(yōu)選≥50℃的溫度，特別優(yōu)選約55-56℃的溫度，并且進(jìn)行攪拌。繼續(xù)加熱，直到形成透明的溶液。接著過(guò)濾溶液，如有必要，用少量的(每摩爾沙美特羅約1-1.5升)上述溶劑沖洗過(guò)濾器，接著，將得到的濾液冷卻到約30-40℃，優(yōu)選約35-38℃，并在該溫度下進(jìn)行攪拌，直到析出沙美特羅辛那芬鹽晶體。必要情況下，在此時(shí)添加沙美特羅辛那芬鹽晶種將有助于結(jié)晶。有晶體析出后，攪拌懸浮液，使其進(jìn)一步冷卻至約-10℃-10℃的溫度，優(yōu)選約0℃-5℃的溫度。約20-60分鐘后，晶體完全析出，獲得的產(chǎn)品用適當(dāng)類型的過(guò)濾器進(jìn)行分離，必要時(shí)再用醇和/或醚沖洗過(guò)濾器。按此方法獲得的沙美特羅辛那芬鹽與上述本發(fā)明可吸入粉末表征的規(guī)格是一致的。
本發(fā)明的另一方面涉及一種可吸入粉末，該粉末除了含替托品1′之外還含有按上述方法制備的沙美特羅辛那芬鹽2。
稱重原料后，按照現(xiàn)有技術(shù)公開的方法制備由助劑和活性物質(zhì)組成的可吸入粉末。例如參閱WO 02/30390中公開的方法。根據(jù)本發(fā)明，吸入粉末例如可按照下列方法制備，在下面描述的制備方法中，所用的組分是按重量份計(jì)的，這描述于上述可吸入粉末的組成中。
首先，將助劑和替托品鹽1加入適當(dāng)?shù)幕旌先萜髦?。所用活性物質(zhì)1的平均粒徑為0.5-10μm，優(yōu)選1-6μm，特別優(yōu)選2-5μm。優(yōu)選先將原料1和助劑過(guò)篩或篩式?；?，其篩目直徑為0.1-2mm，優(yōu)選0.3-1mm，特別優(yōu)選0.3-0.6mm。優(yōu)選先在混合容器中加入助劑，然后再加入活性物質(zhì)。在混合過(guò)程中，優(yōu)選將兩種組分分批加入。特別優(yōu)選的方法是交替地、一層層地篩分兩種組分。對(duì)助劑和活性物質(zhì)1的混合過(guò)程在加入兩種組分時(shí)已進(jìn)行。當(dāng)然，優(yōu)選在一層層篩分兩種組分后進(jìn)行混合。
使用的助劑是由粗顆粒助劑和細(xì)顆粒助劑組成的混合助劑，粗顆粒助劑的平均粒徑為17-50μm，優(yōu)選20-35μm，細(xì)顆粒助劑的平均粒徑為1-8μm，優(yōu)選2-7μm，特別優(yōu)選3-6μm，先通過(guò)交替地、一層層地篩分這兩種助劑組分，接著進(jìn)行混合而制備助劑混合物。
在制得含活性物質(zhì)1的上述粉末混合物后，按類似的方式和方法添加沙美特羅辛那芬鹽2。2的平均粒徑為0.5-10μm，優(yōu)選1-6μm，特別優(yōu)選2-5μm。優(yōu)選使2和含組分1的粉末混合物過(guò)篩或篩式?；?，其篩目直徑為0.1-2mm，優(yōu)選0.3-1mm，特別優(yōu)選0.3-0.6mm。先向混合器中加入含組分1的粉末混合物，接著加入2，優(yōu)選在混合過(guò)程中，分批添加兩種組分，特別優(yōu)選地是交替地、一層層地添加這兩種組分。在已經(jīng)添加了兩種組分時(shí)，就可以使含組分1的粉末混合物與活性物質(zhì)2進(jìn)行混合。當(dāng)然也可以在一層層地篩分兩種組分后再進(jìn)行混合。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的吸入粉末也可以按照下列方法制備，即與上述方法類似，首先制備由助劑和2組成的混合物，然后按上述方法相應(yīng)地加入組分1。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的可吸入粉末還可以按照下列方法制備，即首先加入一部分助劑，接著加入1的第一部分或2的第一部分，然后篩分另一部分助劑，接著加入第二活性物質(zhì)組分1或2的第一部分。然后可以按照助劑、1和2的順序重復(fù)加入，直到所需量的所有組分添加完畢。特別優(yōu)選地，也可以交替地、一層層地篩分3種組分。在已經(jīng)添加了3種組分時(shí)，就可以進(jìn)行混合。當(dāng)然，優(yōu)選在一層層篩分完3種組分后才進(jìn)行混合。
只要上述方法使用的活性物質(zhì)1和2不是按照其化學(xué)方法以結(jié)晶的形式獲得的，并且其具有上述的粒徑，那么就可以通過(guò)研磨方法，磨細(xì)到滿足上述參數(shù)要求的粒徑(所謂的微粉化)。相應(yīng)的微粒化方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
如果使用本發(fā)明特別優(yōu)選的結(jié)晶形替托品溴化物一水合物作為活性物質(zhì)1，這種物質(zhì)已經(jīng)被WO 02/30928公開，則試驗(yàn)證明，按下列步驟特別適于微粉化這種晶形活性物質(zhì)改型1。實(shí)施該方法，可使用常規(guī)的研磨。微粉化過(guò)程優(yōu)選在排濕環(huán)境中進(jìn)行，特別優(yōu)選在相應(yīng)的惰性氣體例如氮?dú)庵羞M(jìn)行。更優(yōu)選地，采用空氣射流束磨機(jī)進(jìn)行微粉化過(guò)程，在其中通過(guò)顆粒彼此間的相互碰撞以及顆粒對(duì)磨機(jī)壁的沖擊來(lái)破碎研磨料。根據(jù)本發(fā)明，研磨氣體優(yōu)選使用氮。研磨料是借助研磨氣體在特定的壓力(研磨壓力)下進(jìn)行輸送。在本發(fā)明中，研磨壓力一般為約2-8巴，優(yōu)選約3-7巴，特別優(yōu)選約3.5-6.5巴。借助在特定壓力(供料壓力)下的供料氣體將研磨料供入空氣射流束磨機(jī)中。在本發(fā)明中，供料壓力為約2-8巴，優(yōu)選約3-7巴，特別優(yōu)選約3.5-6巴。供料氣體同樣優(yōu)選惰性氣體，特別優(yōu)選氮。研磨料(結(jié)晶形替托品溴化物一水合物1)的供料速度可以為約5-35g/分鐘，優(yōu)選約10-30g/分鐘。
對(duì)本發(fā)明的主題沒(méi)有限制，例如選擇下列裝置可用作空氣射流束磨機(jī)的可能實(shí)施方式2-英寸微粉器，配有0.8mm鉆孔的磨盤，Sturtevant股份有限公司，348 Circuit Steet，Hanover，MA 02239，USA。采用這種裝置進(jìn)行研磨時(shí)，優(yōu)選選用下列研磨參數(shù)研磨壓力約4.5-6.5巴；供料壓力約4.5-6.5巴；研磨料的供料速度約17-21g/分鐘。
然后，將由這方法制備的研磨料按照下列的具體條件進(jìn)行處理。在微粉化溫度為15-40℃，優(yōu)選20-35℃，特別優(yōu)選25-30℃時(shí)，微粉化物接觸的水蒸氣的相對(duì)濕度至少為40％。優(yōu)選的濕度值為50-95％r.F.，特別優(yōu)選60-90％r.F.，更優(yōu)選70-80％r.F.。相對(duì)濕度(r.F.)是指在指定溫度下水蒸氣的分壓和水的蒸氣壓的商。優(yōu)選將由上述研磨方法制備的微粉化物料在上述的室內(nèi)環(huán)境下，至少放置6小時(shí)。但，優(yōu)選將微粉化物料在所述的室內(nèi)環(huán)境下放置約12-48小時(shí)，優(yōu)選約18-36小時(shí)，特別優(yōu)選約20-28小時(shí)。
根據(jù)上述方法制備的本發(fā)明微粉化替托品溴化物1具有的平均粒徑為1.0-3.5μm，優(yōu)選1.1-3.3μm，特別優(yōu)選1.2-3.0μm，并Q(5.8)大于60％，優(yōu)選大于70％，特別優(yōu)選大于80％。參數(shù)Q(5.8)特征值表示，基于顆粒的體積分布的小于5.8μm的顆粒量。本發(fā)明的顆粒尺寸是根據(jù)激光衍射法(Fraunhofer衍射法)測(cè)定。更詳細(xì)的數(shù)據(jù)可在本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)描述中找到。
對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的按上述方法制備的替托品微粉化物料的比表面積為2-5m2/g，優(yōu)選2，5-4.5m2/g，特別優(yōu)選3.0-4.0m2/g。
本發(fā)明優(yōu)選涉及一種吸入粉末，其特征是含有上述的替托品溴化物一水合物的微粉物作為組分1。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選選用下述方法對(duì)沙美特羅辛那芬鹽2進(jìn)行微粉化，方法可使用常規(guī)的研磨。微?；^(guò)程優(yōu)選在排濕環(huán)境中進(jìn)行，特別優(yōu)選在相應(yīng)的惰性氣體例如氮?dú)庵羞M(jìn)行。更優(yōu)選地，采用空氣射流束磨機(jī)進(jìn)行微粉化過(guò)程，其中研磨料的粉碎是通過(guò)顆粒彼此間的相互碰撞以及顆粒對(duì)磨機(jī)壁的沖擊來(lái)進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明，研磨氣體優(yōu)選使用氮。在對(duì)研磨料進(jìn)行研磨時(shí)，通過(guò)研磨氣體在特定的壓力(研磨壓力)下進(jìn)行輸送。在本發(fā)明中，研磨壓力一般為約2-12巴，優(yōu)選約5-10巴，特別優(yōu)選約5-8.5巴。研磨料是通過(guò)供料氣體在特定壓力(供料壓力)下輸送到空氣射流束磨機(jī)中。在本發(fā)明中，供料壓力保證為約2-12巴，優(yōu)選約5.5-10.5巴，特別優(yōu)選約5.5-9巴。所用的供料氣體同樣優(yōu)選為惰性氣體，特別優(yōu)選氮。研磨料(結(jié)晶形沙美特羅辛那芬鹽)的供料速度可以為約5-100g/分鐘，優(yōu)選約10-60g/分鐘。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及一種含沙美特羅辛那芬鹽微粒2的吸入粉末，該微粒2根據(jù)上述微粉化方法制備。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明可吸入粉末的用途，其用于制備一種治療呼吸道疾病，特別是治療COPD和/或哮喘的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末，例如可以通過(guò)使用吸入器來(lái)進(jìn)行，該吸入器通過(guò)在計(jì)量室(例如根據(jù)US4570630A)或通過(guò)其他的裝置(例如根據(jù)DE3625685A)由儲(chǔ)庫(kù)內(nèi)計(jì)量每個(gè)單劑。根據(jù)本發(fā)明吸入粉末優(yōu)選裝填到膠囊中(以制成所謂的吸入囊)，而將膠囊使用于如WO 94/28958公開的吸入器中。
特別優(yōu)選，利用圖2所示的吸入器使用裝有本發(fā)明可吸入粉末的膠囊。
這種吸入器的特點(diǎn)是有一個(gè)開有兩個(gè)窗口2的殼體1，有一個(gè)蓋板3，蓋板3上有通入空氣的入口，并配置有通過(guò)篩室4固定的篩5，有一個(gè)與蓋板3連接的吸入室6，在吸入室上有一個(gè)配有兩個(gè)磨尖的銷7并且相對(duì)于壓縮彈簧8可移動(dòng)的按扭9，一個(gè)可通過(guò)軸10可鎖定地與殼1、蓋板3和罩11連接的接口12，以及一個(gè)用于調(diào)節(jié)氣體阻力的空氣孔13。
本發(fā)明還涉及按本發(fā)明方法制備的藥物用來(lái)治療呼吸疾病，特別是治療COPD和/或哮喘的用途，其特征是采用了上面描述的并示于圖2中的吸入器。
通過(guò)含粉末的膠囊來(lái)給藥本發(fā)明的吸入粉末時(shí)，優(yōu)選選用的膠囊是由選自合成塑料，特別是選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和聚乙烯對(duì)苯二甲酸酯的材料所構(gòu)成。特別優(yōu)選使用聚乙烯、聚碳酸酯或聚乙烯對(duì)苯二甲酸酯作為合成的塑料材料。使用聚乙烯作為本發(fā)明特別優(yōu)選的膠囊材料時(shí)，則優(yōu)選使用密度為900-1000kg/m3，優(yōu)選940-980kg/m3，特別優(yōu)選960-970kg/m3的聚乙烯(高致密聚乙烯)。
本發(fā)明的合成塑料可以使用現(xiàn)有技術(shù)公開的多種方法制備。在本發(fā)明中，優(yōu)選采用注模技術(shù)加工塑料。特別優(yōu)選應(yīng)用不使用脫模劑的注模技術(shù)。對(duì)這種方法有具體的規(guī)定，并且具有很好的再現(xiàn)性。
本發(fā)明的其他方面涉及裝有本發(fā)明吸入粉末的上述膠囊，這些膠囊可以裝有約1-20mg，優(yōu)選約3-15mg，特別優(yōu)選約4-12mg的吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的制劑是裝有4-6mg的吸入粉末。在本發(fā)明中，同樣重要的是吸入膠囊，這種膠囊裝有8-12mg，優(yōu)選9-11mg的本發(fā)明制劑。
本發(fā)明還涉及一種吸入藥盒，由一種或多種上述的裝有本發(fā)明吸入粉末的膠囊并與示于圖2的吸入器相組合。
本發(fā)明還涉及上述裝有本發(fā)明可吸入粉末的膠囊的用途，用來(lái)制備治療呼吸道疾病，特別是治療COPD和/或哮喘的藥物。
按照現(xiàn)有技術(shù)公開的方法，向空膠囊中裝填本發(fā)明的吸入粉末，而制備裝有本發(fā)明吸入粉末的裝填膠囊。
下面的實(shí)施例旨在詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明實(shí)施方案的限制。
原料1)助劑
Ia在下面的實(shí)施例1-24中，使用的助劑是乳糖一水合物，例如得自BorculoDomo Ingredients，Borculo/NL公司的產(chǎn)品，商品名為L(zhǎng)actochem Extra FinePowder。這種乳糖的質(zhì)量應(yīng)滿足本發(fā)明對(duì)粒徑和比表面積的規(guī)定。所述的乳糖具有上面描述的對(duì)本發(fā)明乳糖的優(yōu)選的溶解熱函值。在下面的實(shí)施例中，對(duì)所用乳糖的具有如下的規(guī)定a)平均粒徑179μm；10％的細(xì)顆粒粒徑2.3μm；比表面積0.61m2/g；或b)平均粒徑18.5μm；10％的細(xì)顆粒粒徑2，2μm；比表面積0.83m2/g；或c)平均粒徑21.6μm；10％的細(xì)顆粒粒徑2.5μm；比表面積0.59m2/g；或d)平均粒徑16.0μm；10％的細(xì)顆粒粒徑2.0μm；比表面積0.79m2/gIb在下面的實(shí)施例25-36中，使用的粗顆粒助劑是乳糖一水合物(200M)。這種產(chǎn)品例如可得自DMV國(guó)際公司，5460Veghe1/NL的產(chǎn)品，其產(chǎn)品名為Pharmatose 200M。乳糖的平均粒徑為約30-35μm，所用乳糖200M的裝料如為平均粒徑為31μm其具有的10％的細(xì)顆粒粒徑為3.2μm；或平均粒徑為34μm其具有10％的細(xì)顆粒粒徑為3.5μm。
在下面的實(shí)施例25-36中，使用平均粒徑為3-4μm的乳糖-水合物作為細(xì)顆粒助劑。這種產(chǎn)品是用市場(chǎng)銷售的乳糖一水合物，例如上述的乳糖200M通過(guò)常規(guī)的方法(微粉化)而制備的，所用的微粉化乳糖的裝料例如平均粒徑為3.7μm具有10％的細(xì)顆粒粒徑為1.1μm或平均粒徑為3.2μm具有10％的細(xì)顆粒粒徑為1.0μm。
II)本發(fā)明沙美特羅辛那芬鹽的制備將20g沙美特羅-堿和9.1g 1-羥基-2-萘甲酸懸浮在260ml無(wú)水乙醇和260ml叔丁基甲醚中，使懸浮液在55-56℃下加熱并攪拌，直到形成透明的溶液。過(guò)濾溶液，用30ml無(wú)水乙醇和30ml叔丁基甲醚沖洗過(guò)濾器。將濾液冷卻到38℃，并接種少量沙美特羅辛那芬鹽晶體。在34-37℃下攪拌溶液1小時(shí)，這時(shí)開始結(jié)晶。冷卻懸浮液至1-3℃，在該溫度下攪拌約30分鐘，用吸濾器吸濾沉淀物，并用20ml乙醇和120ml叔丁基甲醚進(jìn)行洗滌。在45℃的氮?dú)饬髦懈稍镌摴腆w，產(chǎn)率26g(89.5％)獲得的結(jié)晶形沙美特羅辛那芬鹽具有的壓實(shí)總體積為0.27g/cm3。
III)沙美特羅辛那芬鹽的微粉化用Jetpharma公司的MC JETMILL 50型空氣射流束磨機(jī)；Via Sotto Bisio42a/c，6828-Balema，Schweiz微粉化按上述方法制備的沙美特羅辛那芬鹽。使用氮?dú)庾鳛檠心怏w時(shí)，選用下列研磨參數(shù)研磨壓力7.5巴，供料壓力8.0巴；供料速度(結(jié)晶形沙美特羅辛那芬鹽)或流速40g/分鐘。
所獲得的微粉化沙美特羅辛那芬鹽具有的壓實(shí)體積為0.19g/cm3。
IV)結(jié)晶形替托品溴化物一水合物的微粉化用Sturtevant股份有限公司，348 Circuit Street，Hanover，MA 02239，USA的2-英寸微粉器型空氣射流束磨機(jī)，其研磨盤0.8mm孔，按照WO02/30928進(jìn)行微粉化獲得的結(jié)晶形替托品溴化物一水合物。使用氮?dú)庾鳛檠心怏w時(shí)，設(shè)定調(diào)節(jié)研磨參數(shù)如下研磨壓力5.5巴，供料壓力5.5巴；供料速度(結(jié)晶形一水合物)或流速19g/分鐘。
接著將獲得的研磨料，以層約1cm鋪在金屬板欄架上，并在如下的環(huán)境條件下放置24-24.5小時(shí)溫度25-30℃；相對(duì)濕度70-80％。
測(cè)量方法I)沙美特羅辛那芬鹽的X射線結(jié)構(gòu)分析測(cè)量?jī)x表和設(shè)定在本發(fā)明中，采用BRUKER D8 ADVANCED-衍射儀進(jìn)行X射線粉末圖，衍射儀配有就地敏感(ortsempfindlichen)的檢測(cè)器(＝OED)，并且用Cu陰極作為X射線源(CuKα-射線，λ＝1.5418A，40kV，40mA)。
圖1示出了用本發(fā)明沙美特羅辛那芬鹽所得的X射線粉末圖。下表1列出了在分光光度分析中獲得的數(shù)據(jù)表1X射線反射強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn))
上表中，“2θ[°]”值代表以度計(jì)的衍射角，“d[]”代表測(cè)定的以計(jì)的晶面距離。
II)測(cè)定微粉化替托品一水合物的粒徑測(cè)量?jī)x表和設(shè)定儀器的按照制造商的使用說(shuō)明書進(jìn)行操作。
測(cè)量?jī)x表 激光-衍射-分光計(jì)(HELOS)，SympaTec(采用Fraunhofer衍射測(cè)定粒徑)分散設(shè)備 裝有抽氣漏斗的干燥分散器RODOS，SympaTec試樣量200mg±150mg產(chǎn)品輸送 振動(dòng)流槽VIBRI SympaTec公司振動(dòng)流槽的頻率加到100％供應(yīng)試樣的時(shí)間15-25秒(在200mg時(shí))焦距 100mm(測(cè)量范圍0.9-175μm)測(cè)量時(shí)間/等待時(shí)間 約15秒(在200mg時(shí))循環(huán)周期 20毫秒開始/停止 在28通道時(shí)為1％分散氣體 壓縮空氣壓力 3巴真空 最大評(píng)價(jià)方法 HRLD樣品制備/產(chǎn)品給料在卡片上稱重約200mg的測(cè)試物質(zhì)。用另一卡片碾碎所有大的團(tuán)聚體。然后將粉末細(xì)致地撒在振動(dòng)流槽的前半部分(離前部邊緣約1cm處開始)。開始測(cè)量后，改變振動(dòng)流槽的頻率，以致盡可能使試樣連續(xù)給料，但是，產(chǎn)品的量不要太大，以達(dá)到足夠的分散。
III)測(cè)定乳糖的粒徑測(cè)量?jī)x表和設(shè)定儀器的按照制造商的使用說(shuō)明書進(jìn)行操作。
測(cè)量?jī)x表 激光-衍射-分光計(jì)(HELOS)，SympaTec(采用Fraunhofer衍射測(cè)定粒徑)分散設(shè)備 裝有抽氣漏斗的干燥分散器RODOS，SympaTec
試樣量200mg±100mg產(chǎn)品輸送 振動(dòng)流槽型VIBRI，SympaTec公司振動(dòng)流槽的頻率升到100％焦距 200mm(測(cè)量范圍1.8-350μm)測(cè)量時(shí)間/等待時(shí)間 約10秒(在200mg時(shí))循環(huán)周期 10毫秒開始/停止 在28通道時(shí)為1％分散氣體 壓縮空氣壓力 3巴真空 最大評(píng)價(jià)方法 HRLD樣品制備/產(chǎn)品給料在卡片上稱重約200mg的測(cè)試物質(zhì)。用另一卡片碾碎所有大的團(tuán)聚體。然后將粉末轉(zhuǎn)入振動(dòng)流槽中。將振動(dòng)流槽和漏斗之間的間隙設(shè)定在1.2-1.4mm。開始測(cè)量后，振動(dòng)流槽的振幅盡可能連續(xù)增加，使其至測(cè)量結(jié)束時(shí)達(dá)到100％。
IV)微粉化的替托品溴化物一水合物的比表面積的測(cè)定(1點(diǎn)BET法)原理通過(guò)將粉末置于不同壓力的氮/氦氣氛中，而測(cè)定其比表面積。冷卻試樣，使氦分子冷凝在顆粒表面上。通過(guò)改變氮/氦混合氣的熱傳導(dǎo)性，測(cè)定冷凝的氮量，通過(guò)氮的所需面積，計(jì)算試樣的表面積。通過(guò)這些數(shù)值和試樣的重量計(jì)算比表面積。
測(cè)量?jī)x表和設(shè)定測(cè)量?jī)x表 Monosorb，Quantachrome公司加熱儀器 Monosorb，Quantachrome公司測(cè)量和干燥氣體 氮(5.0)/氦(4.6)70/30，Messer Griesheim公司被吸附物 含30％氦的氮冷卻劑 液態(tài)氮測(cè)量光電管 配有毛細(xì)管，W.Pabisch GmbH&Co.KG公司校對(duì)注射器 1000μl，Precision Sampling公司分析天平 R 160P，Satorius公司比表面積的計(jì)算通過(guò)儀器以[m2]表示的測(cè)量值，并在天平上(干基質(zhì)量)稱量以[cm2/g]表示的i.d.R.Aspez=MW*10000mtr]]>Aspez＝比表面積[cm2/g]MW＝測(cè)量值[m2]mtr＝干基質(zhì)量[g]10000＝轉(zhuǎn)換因子[cm2/m2]V)乳糖溶解熱的測(cè)定(溶解熱函)Ec用Thermometric公司的溶解量熱計(jì)2225精密溶液量熱計(jì)測(cè)定溶解熱函。根據(jù)溶解過(guò)程產(chǎn)生的溫度變化和根據(jù)基線計(jì)算的體系相關(guān)的溫度變化來(lái)計(jì)算溶解熱。在安瓿破裂前后，用一種集成熱電阻對(duì)精確已知的功率進(jìn)行電校對(duì)。在固定時(shí)間內(nèi)對(duì)體系輸送的已知的熱功率，并測(cè)定溫度的跳躍。
測(cè)量?jī)x表和設(shè)定溶解量熱計(jì) 2225精密溶液量熱計(jì)，Therometric公司反應(yīng)室 100ml熱電阻 30,0kΩ(25℃)攪拌速度500U/分鐘恒溫器 2277熱活性監(jiān)測(cè)器TAM，恒溫器Thermometric公司溫度25℃±0.0001(24小時(shí)以上)測(cè)量安瓿壓碎安瓿1ml，Thermometric公司密封硅塞和蜂蠟，Thermometric公司重量40-50mg溶劑水，化學(xué)純?nèi)軇w積100ml浴溫25℃溶解溫度高開始溫度-40mK(±10mK)溫度偏移接口2280-002TAM附件接50Hz，Thermometric公司軟件對(duì)于WINDOWS，SolCal V1.1
評(píng)價(jià) 用菜單點(diǎn)的CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT進(jìn)行自動(dòng)評(píng)價(jià).(基線動(dòng)力學(xué)；安瓿破裂后的校對(duì))。
電子校對(duì)在進(jìn)行測(cè)量時(shí)要進(jìn)行電子校對(duì)，校對(duì)在安瓿破裂前進(jìn)行一次，破裂后進(jìn)行一次。為了作出評(píng)價(jià)，在安瓿破裂后進(jìn)行校對(duì)。
加熱量 2.5J加熱功率 500mW加熱時(shí)間 10秒基線時(shí)間 5分鐘(加熱前后)本發(fā)明粉末制劑的制備I)裝置例如可以使用下列機(jī)器和設(shè)備以制備吸入粉末混合容器或粉末混合器Turbulamischer 2L，2C型；Hersteller WillyA.Bachofen AG CH-4500Basel手持篩0.135mm的篩目尺寸可以用人工或機(jī)器將含替托品的吸入粉末裝填到空的吸入膠囊中，可以采用下列的設(shè)備進(jìn)行。
膠囊裝填機(jī)器MG2，G100型，廠商MG2 S.r.l，I-40065 Pian di Macina di Pianoro(BO)，意大利實(shí)施例1粉末混合將295.43g助劑，0.61g微粉化替托品溴化物一水合物和3.96g微粉化沙美特羅辛那芬鹽進(jìn)行混合，制備粉末混合物。制成的300g吸入粉末中含有的活性物質(zhì)量為0.2％1′和1.32％2。
在合適的混合器中，用篩目尺寸為0.315mm的手持篩過(guò)篩約40-45g助劑。接著交替地分層過(guò)篩約90-110mg的替托品溴化物一水合物1和約40-45g的助劑。添加約7層或6層助劑和活性物質(zhì)1。
接著對(duì)過(guò)完篩的組分進(jìn)行混合(混合速率900轉(zhuǎn)/分)。最后的混合物，再過(guò)篩2次手持篩，接著再進(jìn)行混合(混合900轉(zhuǎn))。
然后，在合適的容器中，將約40-45g按上述方法制備的含活性物質(zhì)1的粉末混合物以篩目尺寸為0.315mm的手持篩過(guò)篩。接著以交替分層分批過(guò)篩約650-670mg的沙美特羅辛那芬鹽2和約40-45g含活性物質(zhì)1的粉末混合物。分別添加約7層或6層含活性物質(zhì)1的粉末混合物和活性物質(zhì)2。過(guò)篩后對(duì)組分進(jìn)行混合(混合900轉(zhuǎn))。最后的混合物，再過(guò)篩2次手持篩，再進(jìn)行混合(混合900轉(zhuǎn))。
按照實(shí)施例1描述的方法或者與實(shí)施例1類似的方法制備吸入粉末，然后將這種吸入粉末裝填到適當(dāng)?shù)乃芰夏z囊中，制得如下的吸入用膠囊實(shí)施例2替托品溴化物一水合物 0.0113mg沙美特羅辛那芬鹽 0.0726mg乳糖一水合物 5.4161mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例3替托品溴化物一水合物 0.0113mg沙美特羅辛那芬鹽 0.1450mg乳糖一水合物 5.3437mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例4替托品溴化物一水合物 0.0225mg沙美特羅辛那芬鹽 0.1450mg乳糖一水合物 5.3325mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例5替托品溴化物一水合物 0.0225mg沙美特羅辛那芬鹽 0.2180mg乳糖一水合物 10.7595mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 111.0mg
實(shí)施例6替托品溴化物一水合物0.0056mg沙美特羅辛那芬鹽0.0726mg乳糖一水合物5.4218mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例7替托品溴化物一水合物0.0056mg沙美特羅辛那芬鹽0.1090mg乳糖一水合物5.3854mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例8替托品溴化物一水合物0.0125mg沙美特羅辛那芬鹽0.0363mg乳糖一水合物9.9512mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例9替托品溴化物一水合物0.0125mg沙美特羅辛那芬鹽0.0435mg乳糖一水合物9.9440mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例10替托品溴化物一水合物0.0125mg沙美特羅辛那芬鹽0.0508mg乳糖一水合物9.9367mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例11
替托品溴化物一水合物0.0225mg沙美特羅辛那芬鹽0.0435mg乳糖一水合物9.9340mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例12替托品溴化物一水合物0.0063mg沙美特羅辛那芬鹽0.0435mg乳糖一水合物9.9502mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例13粉末混合使用295.43g助劑，0.61g微粉化的替托品溴化物一水合物和3.96g微粉化的沙美特羅辛那芬鹽，制備粉末混合物。制成的300g吸入粉末中含有的活性物質(zhì)量為0.2％1′和1.32％2。
在合適的混合器中，用篩目尺寸為0.315mm的手持篩過(guò)篩約20-23g助劑。接著交替分層地分批過(guò)篩約90-110mg的替托品溴化物一水合物1，約40-45g的助劑和約650-670mg的沙美特羅辛那芬鹽2。重復(fù)該步驟6次，最后添加約20-23g批量的助劑。過(guò)完篩后，將組分(1和2各6層以及13層助劑)進(jìn)行混合(混合900轉(zhuǎn))。最后的混合物，再過(guò)2次手持篩，接著再進(jìn)行混合(混合900轉(zhuǎn))。
按照實(shí)施例13描述的方法或者與實(shí)施例13類似的方法制備吸入粉末，然后將這種吸入粉末裝填到適當(dāng)?shù)乃芰夏z囊中，制得如下的吸入用膠囊實(shí)施例14替托品溴化物一水合物 0.0113mg沙美特羅辛那芬鹽 0.0726mg乳糖一水合物 5.4161mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì)105.5mg實(shí)施例15
替托品溴化物一水合物 0.0113mg沙美特羅辛那芬鹽 0.1450mg乳糖一水合物 5.3437mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例16替托品溴化物一水合物 0.0225mg沙美特羅辛那芬鹽 0.1450mg乳糖一水合物 5.3325mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例17替托品溴化物一水合物 0.0225mg沙美特羅辛那芬鹽 0.2180mg乳糖一水合物 10.7595mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 111.0mg實(shí)施例18替托品溴化物一水合物 0.0056mg沙美特羅辛那芬鹽 0.0726mg乳糖一水合物 5.4218mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例19替托品溴化物一水合物 0.0056mg沙美特羅辛那芬鹽 0.1090mg乳糖一水合物 5.3854mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例20替托品溴化物一水合物 0.0125mg
沙美特羅辛那芬鹽0.0363mg乳糖一水合物9.9512mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例21替托品溴化物一水合物0.0125mg沙美特羅辛那芬鹽0.0435mg乳糖一水合物9.9440mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例22替托品溴化物一水合物0.0125mg沙美特羅辛那芬鹽0.0508mg乳糖一水合物9.9367mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例23替托品溴化物一水合物0.0225mg沙美特羅辛那芬鹽0.0435mg乳糖一水合物9.9340mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例24替托品溴化物一水合物0.0063mg沙美特羅辛那芬鹽0.0435mg乳糖一水合物9.9502mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例25粉末混合使用295.43g助劑，0.61g微粉化的替托品溴化物一水合物和3.96g微粉化的沙美特羅辛那芬鹽進(jìn)行混合，制備粉末混合物。制成的300g可吸入粉末中含有的活性物質(zhì)量為0.2％1′和1.32％2。
所用助劑是280.43g的在Ib點(diǎn)下提及的乳糖一水合物和15g在Ib點(diǎn)下提及的微粉化乳糖一水合物的混合物，其平均粒徑為約3-4μm。制成的藥物制劑中，平均粒徑較小的助劑量占5％。
在合適的混合器中，用篩目尺寸為0.315mm的手持篩過(guò)篩約29-33g的粗顆粒助劑。接著分層過(guò)篩約1.5-2g的細(xì)顆粒助劑，重復(fù)該步驟8次，最后添加29-33g批量的粗顆粒助劑。過(guò)完篩后將組分(9層平均粒徑較大的助劑和8層平均粒徑較小的助劑)進(jìn)行混合(混合900轉(zhuǎn))。
用按這種方法制備的助劑混合物制備按實(shí)施例13的方法進(jìn)行的制備最終混合物。接著對(duì)過(guò)完篩的組分(1和2各6層以及13層助劑)進(jìn)行混合(混合900轉(zhuǎn))。最后混合物，再過(guò)2次手持篩，接著再進(jìn)行混合(混合900轉(zhuǎn))。
按照實(shí)施例25描述的方法或者與實(shí)施例25類似的方法制備可吸入粉末，然后將這種吸入粉末裝填到適當(dāng)?shù)乃芰夏z囊中，以制得如下的吸入用膠囊，在下面的實(shí)施例中，乳糖一水合物(3-4μm)是指微粉化的乳糖，而乳糖一水合物則是指粗顆粒乳糖實(shí)施例26替托品溴化物一水合物 0.0113mg沙美特羅辛那芬鹽 0.0726mg乳糖一水合物(3-4μm) 0.2750mg乳糖一水合物 5.1411mg聚乙烯膠囊100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例27替托品溴化物一水合物 0.0113mg沙美特羅辛那芬鹽 0.1450mg乳糖一水合物(3-4μm) 0.2750mg乳糖一水合物 5.0687mg聚乙烯膠囊100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例28
替托品溴化物一水合物0.0225mg沙美特羅辛那芬鹽0.1450mg乳糖一水合物(3-4μm)0.2750mg乳糖一水合物5.0575mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例29替托品溴化物一水合物0.0225mg沙美特羅辛那芬鹽0.2180mg乳糖一水合物(3-4μm)0.5500mg乳糖一水合物10.2095mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 111.0mg實(shí)施例30替托品溴化物一水合物0.0056mg沙美特羅辛那芬鹽0.0726mg乳糖一水合物(3-4μm)0.2750mg乳糖一水合物5.1468mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例31替托品溴化物一水合物0.0056mg沙美特羅辛那芬鹽0.1090mg乳糖一水合物(3-4μm)0.2750mg乳糖一水合物5.1104mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 105.5mg實(shí)施例32替托品溴化物一水合物0.0125mg沙美特羅辛那芬鹽0.0363mg乳糖一水合物(3-4μm)0.5000mg
乳糖一水合物9.4512mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例33替托品溴化物一水合物0.0125mg沙美特羅辛那芬鹽0.0435mg乳糖一水合物(3-4μm)0.5000mg乳糖一水合物9.4440mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例34替托品溴化物一水合物0.0125mg沙美特羅辛那芬鹽0.0508mg乳糖一水合物(3-4μm)0.5000mg乳糖一水合物9.4367mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例35替托品溴化物一水合物0.0225mg沙美特羅辛那芬鹽0.0435mg乳糖一水合物(3-4μm)0.5000mg乳糖一水合物9.4340mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg實(shí)施例36替托品溴化物一水合物0.0063mg沙美特羅辛那芬鹽0.0435mg乳糖一水合物(3-4m) 0.5000mg乳糖一水合物9.4502mg聚乙烯膠囊 100.0mg總計(jì) 110.0mg
權(quán)利要求
1.含替托品1′和沙美特羅辛那芬鹽2的可吸入粉末，其特征在于熔點(diǎn)約為124℃，粉末混合物中混有生理可接受的助劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的可吸入粉末，其特征在于替托品1′是以與選自氯化物、溴化物、碘化物、甲基磺酸鹽和對(duì)-甲苯磺酸鹽的抗衡離子相組合而存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的可吸入粉末，其中使用的沙美特羅辛那芬鹽2在X射線粉末圖中具有的特征值為d＝21.5；8.41；5.14；4.35；4.01和3.63。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的可吸入粉末，其中所使用的沙美特羅辛那芬鹽2具有的壓實(shí)體積≥0.134g/cm3，優(yōu)選≥0.14g/cm3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一項(xiàng)的可吸入粉末，其特征在于沙美特羅辛那芬鹽2的含量為0.002-15％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一項(xiàng)的可吸入粉末，其特征在于替托品1′的含量為0.001-5％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一項(xiàng)的可吸入粉末，其特征在于劑量中替托品1′和沙美特羅辛那芬鹽2的總含量為5-5000μg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一項(xiàng)的可吸入粉末，其特征在于生理可接受的助劑是選自單糖、二糖、寡糖和多糖，多元醇或鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一項(xiàng)的可吸入粉末，其特征在于生理可接受的助劑是選自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖和海藻糖，必要時(shí)其水合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一項(xiàng)的可吸入粉末的用途，其用來(lái)制備治療呼吸道疾病用的藥物。
11.一種膠囊，它含權(quán)利要求1-10之一項(xiàng)的可吸入粉末。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的膠囊，其特征在于它含有1-20mg，優(yōu)選約3-15mg的可吸入粉末。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的膠囊，其特征在于它含有4-6mg的可吸入粉末。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的膠囊，其特征在于它含有8-12mg的可吸入粉末。
15.吸入藥盒，其由權(quán)利要求11-14之一項(xiàng)的膠囊和吸入器構(gòu)成，吸入器是可用于以從裝有粉末的膠囊中的可吸入粉末給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的吸入藥盒，其特征在于吸入器的特征是有一個(gè)殼體1，殼體1上有兩個(gè)窗口2，有一個(gè)蓋板3，蓋板3上有通入空氣的開孔，并配有通過(guò)篩室4固定的篩5，一個(gè)與蓋板3連接的吸入室6，在其上有一個(gè)配有兩個(gè)磨尖的銷7和相對(duì)壓縮彈簧8可移動(dòng)的按扭9，一個(gè)可通過(guò)軸10連結(jié)到殼1、蓋板3和罩11的接口12，以及一個(gè)用于調(diào)節(jié)流體阻力的空氣流量孔13。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備含沙美替托品和沙美特羅辛那芬鹽的吸入劑粉末組合物，其制備方法以及其用來(lái)制備藥物的用途，所述的藥物用來(lái)治療呼吸疾病，特別是治療COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘。
文檔編號(hào)A61P11/06GK1728988SQ200380106921
公開日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者哈根·格雷布納, 馬雷克·哈蒂格-黑美爾, 彼得·西格, 雷納·索伊卡, 邁克爾·特倫克, 邁克爾·沃爾茲 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司