本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其是一種反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法。

背景技術(shù)：

反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺是抗皮膚寄生蟲(疥螨)藥和抗皮脂溢出藥的原料藥，最新研究證實(shí)對真菌和細(xì)菌有明顯抑制作用，另外也用于化妝品添加劑。

結(jié)構(gòu)式如下：

文獻(xiàn)資料顯示，反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺的制備方法，通常是以巴豆酸為起始原料經(jīng)與氯化亞砜反應(yīng)制得巴豆酰氯，再與N-乙基鄰甲苯胺反應(yīng)，或者與N-乙基鄰甲基苯甲酰胺反應(yīng)，反應(yīng)式如下：

英國專利GB615137A披露了反應(yīng)式(1)的方法路線，采用不用溶劑直接加熱

反應(yīng)，該方法反應(yīng)不易操作，生產(chǎn)設(shè)備要求高。

日本專利JP2006249039A披露了反應(yīng)式(1)的方法路線，采用甲苯作溶劑，同時(shí)也披露了用相轉(zhuǎn)移催化劑三乙基芐基氯化胺分離提純產(chǎn)物的方法過程，該方法操作繁瑣，純化過程復(fù)雜，重復(fù)性差。

《中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》在1991年第1期56頁披露了反應(yīng)式(2)的方法路線，該方法不具有原子性，成本高。

上述方法用以巴豆酸為起始原料經(jīng)與氯化亞砜反應(yīng)制得巴豆酰氯，制備過程中產(chǎn)生大量氯化氫氣體，產(chǎn)生大量三廢，造成環(huán)境污染。制得的巴豆酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)，在反應(yīng)過程中不可避免地產(chǎn)生大量氯化氫加合物和順式異構(gòu)體，大量的氯化氫加合物使產(chǎn)品氯離子指標(biāo)高；順式異構(gòu)體是產(chǎn)品的重要質(zhì)量指標(biāo)。順式異構(gòu)體含量高直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，使成品藥療效降低。用上述方法制得的產(chǎn)品即使反復(fù)精制純化，也很難得到高品質(zhì)的產(chǎn)品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種產(chǎn)生三廢污染小，生產(chǎn)成本低轉(zhuǎn)化率高的反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法，所述合成方法如下：

(1)在反應(yīng)容器中加入溶劑和巴豆酸，攪拌在50℃以下，滴入醇鈉溶液，滴完加熱蒸去醇，降溫至室溫；

(2)在步驟1獲得的反應(yīng)混合物中，加入N-乙基鄰甲苯胺，攪拌加熱至60℃，在60℃～90℃滴加三氯化磷，滴加完畢繼續(xù)在60℃～90℃保溫0.5～1.5小時(shí)，然后緩緩加熱至100℃，在100℃～130℃保溫1～2小時(shí)，保溫結(jié)束降溫至室溫；

(3)向步驟2獲得的反應(yīng)液中加入水，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去水層；再加入液堿，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去堿水層；再加入醋酸水溶液，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去酸水層；最后用純化水洗三次，得到粗品溶液。

(4)粗品溶液投入到蒸餾容器中，蒸餾回收溶劑，然后再收集150±2℃/10mmHg餾份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺。

進(jìn)一步的，所述溶劑選用甲苯、乙苯、二甲苯氯苯、二氯苯中的一種。

進(jìn)一步的，所述溶劑優(yōu)選用乙苯。

進(jìn)一步的，所述醇鈉溶液選用甲醇鈉-甲醇溶液、乙醇鈉-乙醇溶液、叔丁醇鈉-叔丁醇溶液中的一種。

進(jìn)一步的，所述醇鈉溶液擇用甲醇鈉-甲醇溶液。

進(jìn)一步的，所述巴豆酸和醇鈉的摩爾比為1:1～1.05。

進(jìn)一步的，所述巴豆酸和醇鈉的摩爾比為1︰1.03。

進(jìn)一步的，所述巴豆酸、N-乙基鄰甲苯胺、三氯化磷的摩爾比為1:1～1.05:0.32～0.35。

進(jìn)一步的，所述巴豆酸、N-乙基鄰甲苯胺、三氯化磷的摩爾比為1︰1.03︰0.33。

合成路線如下：

采用本發(fā)明的技術(shù)方案的有益效果是：

1、不使用常規(guī)的將巴豆酸用氯化亞砜制成巴豆酰氯再與N-乙基鄰甲苯胺酰胺化，減少了三廢污染，同時(shí)縮短了反應(yīng)過程。

2、使用醇鈉制備巴豆酸鈉鹽，不需要高溫、常時(shí)間脫水，降低了能耗，而且操作簡便。

3、在合成過程中，制備巴豆酸鈉鹽后，采用一鍋法直接與N-乙基鄰甲苯胺酰胺化，簡化了操作工藝，減少了雜質(zhì)的生成，提高了生成物的質(zhì)量，提高了反應(yīng)收率。

4、在合成過程中通過反應(yīng)條件的控制，避免了異構(gòu)體產(chǎn)生，減少氯化氫加合物的生成，從而以高的轉(zhuǎn)化率，得到高品質(zhì)的產(chǎn)品。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。

實(shí)施例1

在1L反應(yīng)瓶中加入300g乙苯和100g巴豆酸，攪拌下滴入215g30％甲醇鈉-甲醇溶液溶液，反應(yīng)放熱，用水浴降溫控制在50℃以下，滴完加熱蒸去甲醇，降溫至室溫。加入165gN-乙基鄰甲苯胺，攪拌加熱至60℃，在60℃～70℃滴加52.6g三氯化磷，滴加完畢繼續(xù)在60℃～70℃保溫0.5小時(shí)，然后緩緩加熱至100℃，在100℃～110℃保溫2小時(shí)，保溫結(jié)束降溫至室溫。反應(yīng)液中加入300g自來水，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去水層。有機(jī)層加入100g15％液堿，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去堿水層。再加入15g30％醋酸水溶液，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去酸水層。最后用每次50g純化水洗三次，得到粗品溶液。粗品溶液投入到1L蒸餾瓶中，蒸餾回收乙苯，然后再收集150±2℃/10mmHg餾份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，純度99.2％；順式異構(gòu)體0.3％；氯離子<50ppm。

實(shí)施例2

在1L反應(yīng)瓶中加入300g乙苯和100g巴豆酸，攪拌下滴入215g30％甲醇鈉-甲醇溶液溶液，反應(yīng)放熱用水浴降溫控制在50℃以下，滴完加熱蒸去甲醇，降溫至室溫。加入165gN-乙基鄰甲苯胺，攪拌加熱至60℃，在70℃～80℃滴加52.6g三氯化磷，滴加完畢繼續(xù)在70℃～80℃保溫0.5小時(shí)，然后緩緩加熱至100℃，在110℃～120℃保溫1小時(shí)，保溫結(jié)束降溫至室溫。反應(yīng)液中加入300g自來水，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去水層。有機(jī)層加入100g15％液堿，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去堿水層。再加入15g30％醋酸水溶液，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去酸水層。最后用每次50g純化水洗三次，得到粗品溶液。粗品溶液投入到1L蒸餾瓶中，蒸餾回收乙苯，然后再收集150±2℃/10mmHg餾份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，純度99.1％；順式異構(gòu)體0.45％；氯離子<100ppm。

實(shí)施例3

在1L反應(yīng)瓶中加入300g乙苯和100g巴豆酸，攪拌下滴入208g30％甲醇鈉-甲醇溶液溶液，反應(yīng)放熱用水浴降溫控制在50℃以下，滴完加熱蒸去甲醇，降溫至室溫。加入156.84gN-乙基鄰甲苯胺，攪拌加熱至60℃，在80℃～90℃滴加51g三氯化磷，滴加完畢繼續(xù)在60℃～70℃保溫0.5小時(shí)，然后緩緩加熱至100℃，在100℃～110℃保溫2小時(shí)，保溫結(jié)束降溫至室溫。反應(yīng)液中加入300g自來水，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去水層。有機(jī)層加入100g15％液堿，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去堿水層。再加入15g30％醋酸水溶液，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去酸水層。最后用每次50g純化水洗三次，得到粗品溶液。粗品溶液投入到1L蒸餾瓶中，蒸餾回收乙苯，然后再收集150±2℃/10mmHg餾份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，純度99.0％；順式異構(gòu)體0.47％；氯離子<100ppm。

實(shí)施例4

在1L反應(yīng)瓶中加入300g乙苯和100g巴豆酸，攪拌下滴入219.3g30％甲醇鈉-甲醇溶液溶液，反應(yīng)放熱用水浴降溫控制在50℃以下，滴完加熱蒸去甲醇，降溫至室溫。加入165gN-乙基鄰甲苯胺，攪拌加熱至60℃，在60℃～70℃滴加55.8g三氯化磷，滴加完畢繼續(xù)在60℃～70℃保溫0.5小時(shí)，然后緩緩加熱至100℃，在100℃～110℃保溫2小時(shí)，保溫結(jié)束降溫至室溫。反應(yīng)液中加入300g自來水，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去水層。有機(jī)層加入100g15％液堿，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去堿水層。再加入15g30％醋酸水溶液，充分?jǐn)嚢杌旌虾箪o置、分層，分去酸水層。最后用每次50g純化水洗三次，得到粗品溶液。粗品溶液投入到1L蒸餾瓶中，蒸餾回收乙苯，然后再收集150±2℃/10mmHg餾份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，純度99.1％；順式異構(gòu)體0.43％；氯離子<100ppm。

上述實(shí)施例中乙苯也可以換做甲苯、二甲苯氯苯或二氯苯；

上述實(shí)施例中甲醇鈉-甲醇溶液也可換做乙醇鈉-乙醇溶液或叔丁醇鈉-叔丁醇溶液。

盡管上述實(shí)施例已對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)地描述，但是本發(fā)明的技術(shù)方案并不限于以上實(shí)施例，在不脫離本發(fā)明的思想和宗旨的情況下，對本發(fā)明的技術(shù)方案所做的任何改動(dòng)都將落入本發(fā)明的權(quán)利要求書所限定的范圍。