本發(fā)明涉及一種阿托品藥物中間體丙酮二羧酸的合成方法。

背景技術(shù)：

阿托品藥物用于搶救感染中毒性休克、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、緩解內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥及減少支氣管粘液分泌等治療。為阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥，能解除平滑肌的痙攣(包括解除血管痙攣，改善微血管循環(huán))；抑制腺體分泌；解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，使心跳加快；散大瞳孔，使眼壓升高；興奮呼吸中樞。抑制受體節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的平滑肌與腺體活動(dòng)，并根據(jù)該品劑量大小，有刺激或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。解毒系在M-膽堿受體部位拮抗膽堿酯酶抑制劑的作用，如增加氣管、支氣管系粘液腺與唾液腺的分泌，支氣管平滑肌攣縮，以及植物神經(jīng)節(jié)受刺激后的亢進(jìn)。此外，阿托品能興奮或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有一定的劑量依賴性。對心臟、腸和支氣管平滑肌作用比其他顛茄生物堿更強(qiáng)而持久?？诜笞晕改c道迅速吸收，很快分布到全身組織。蛋白結(jié)合率中等。主要通過肝細(xì)胞酶的水解代謝，約有13～50％在12小時(shí)內(nèi)以原形隨尿排出。該品易從胃腸道及其他粘膜吸收，也可從眼或少量從皮膚吸收?？诜?h后即達(dá)峰效應(yīng)t1/2為3.7～4.3h。血漿蛋白結(jié)合率為14％～22％，分布容積為1.7L/kg，可迅速分布于全身組織，可透過血腦屏障，也能通過胎盤。一次劑量的一半經(jīng)肝代謝，其余半數(shù)以原形經(jīng)腎排出。在包括乳汁在內(nèi)的各種分泌物中都有微量出現(xiàn)。阿托品因阻斷M膽堿受體而抑制腺體分泌；唾液腺和汗腺最敏感，在用0.5mg阿托品時(shí)，就顯著受抑制，引起口干和皮膚干燥，同時(shí)淚腺和呼吸道分泌也大為減少。較大劑量可減少胃液分泌，但對胃酸濃度影響較小，因胃酸分泌還受體液因素如胃泌素的調(diào)節(jié)，同時(shí)又因胃中的分泌也受到抑制(胃酸是由胃的壁細(xì)胞分泌的，這種分泌功能受許多因素的影響，主要包括神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)。支配胃酸分泌的神經(jīng)是迷走神經(jīng)，當(dāng)迷走神經(jīng)興奮時(shí)，節(jié)后纖維末稍釋放乙酰膽堿直接作用于壁細(xì)胞膜上的膽堿能受體，引起鹽酸分泌增加，乙酰膽堿的作用可被膽堿能受體阻斷劑阿托品阻斷。在體液調(diào)節(jié)方面，刺激胃酸分泌的內(nèi)源性物質(zhì)主要有胃泌素和組胺，甲氰咪呱能阻斷組胺與壁細(xì)胞上的組胺受體(H2受體)結(jié)合，從而減少胃酸分泌。以上這些影響胃酸分泌的因素同時(shí)作用時(shí)，比單獨(dú)作用的總和要大，這種現(xiàn)象稱為加強(qiáng)作用。因此，用任何一種分泌物的阻斷劑，如用甲氰咪呱時(shí)，它不僅抑制壁細(xì)胞對組胺的反應(yīng)，同時(shí)也會由于去除了組胺作用的背景，使壁細(xì)胞對胃泌素和乙酰膽堿的作用也有所降低)。丙酮二羧酸作為阿托品藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種阿托品藥物中間體丙酮二羧酸的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中加入2.8mol次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化鈉溶液，降低溶液溫度至3--6℃，控制攪拌速度在110—160rpm,分批次緩慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.2—3.6mol,氧化鋁1.6mol,二甲苯300ml，加入過程時(shí)間控制在90—120min,緩慢升高溶液溫度至50--55℃，反應(yīng)100—150min,降低溶液溫度至2--5℃，靜置3—5h,在攪拌狀態(tài)下加入1200ml溴化鉀溶液，析出白色固體，抽濾，鹽溶液洗滌，環(huán)己酮洗滌，脫水劑脫水，在N-甲基甲酰胺中重結(jié)晶，得晶體丙酮二羧酸(1)；其中，步驟(i)所述的次氯酸苯酯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50—55％，步驟(i)所述的二甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的溴化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15—20％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸銨、硝酸鎂中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、固體氫氧化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的N-甲基甲酰胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種阿托品藥物中間體丙酮二羧酸的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中加入2.8mol質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化鈉溶液，降低溶液溫度至3℃，控制攪拌速度在110rpm,分批次緩慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.2mol,氧化鋁1.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％二甲苯300ml，加入過程時(shí)間控制在90min,緩慢升高溶液溫度至50℃，反應(yīng)100min,降低溶液溫度至2℃，靜置3h,在攪拌狀態(tài)下加入1200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％溴化鉀溶液，析出白色固體，抽濾，硫酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％環(huán)己酮洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％N-甲基甲酰胺中重結(jié)晶，得晶體丙酮二羧酸335.22g，收率82％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中加入2.8mol質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52％次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化鈉溶液，降低溶液溫度至5℃，控制攪拌速度在130rpm,分批次緩慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.4mol,氧化鋁1.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％二甲苯300ml，加入過程時(shí)間控制在110min,緩慢升高溶液溫度至52℃，反應(yīng)130min,降低溶液溫度至4℃，靜置4h,在攪拌狀態(tài)下加入1200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17％溴化鉀溶液，析出白色固體，抽濾，硫酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％環(huán)己酮洗滌，固體氫氧化鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％N-甲基甲酰胺中重結(jié)晶，得晶體丙酮二羧酸351.57g，收率86％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中加入2.8mol質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化鈉溶液，降低溶液溫度至6℃，控制攪拌速度在160rpm,分批次緩慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.6mol,氧化鋁1.6mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％二甲苯300ml，加入過程時(shí)間控制在120min,緩慢升高溶液溫度至55℃，反應(yīng)150min,降低溶液溫度至5℃，靜置5h,在攪拌狀態(tài)下加入1200ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％溴化鉀溶液，析出白色固體，抽濾，硫酸銨溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％環(huán)己酮洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％N-甲基甲酰胺中重結(jié)晶，得晶體丙酮二羧酸372.01g，收率91％。