本發(fā)明涉及一種達(dá)沙替尼的晶型，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

達(dá)沙替尼化學(xué)名為n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如式i所示：

達(dá)沙替尼可用于治療耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病(cml)所有病期(慢性期、加速期、淋巴系細(xì)胞急變期和髓細(xì)胞急變期)的成人患者。達(dá)沙替尼還可用于治療耐藥或不能耐受的費(fèi)城染色體急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ph+all)患者。

cn1980909a、cn101891738a、cn102250084a、cn102040596a、wo2009053854等專利申請公開了達(dá)沙替尼的多種晶型。由于不同的晶型在穩(wěn)定性、生物利用度上有著很大的差別，因此有必要對藥物分子進(jìn)行盡可能多的多晶型研究，以確保獲得最佳的晶型。本發(fā)明的目的在于提供一種新的達(dá)沙替尼晶型，其雜質(zhì)含量低，而且具有良好的穩(wěn)定性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

出乎意料的是，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種達(dá)沙替尼的晶體，該晶體具有極低的初始雜質(zhì)含量，并且，在活性成分儲存、制劑制備和制劑儲存的過程中均能保持優(yōu)良的穩(wěn)定性，活性成分基本不發(fā)生降解。

本發(fā)明提供的達(dá)沙替尼的晶體，其特征是x-射線粉末衍射光譜用2θ表示在6.7°、12.4°、13.5°、18.7°和24.7°處有衍射峰；典型地，x-射線粉末衍射光譜用2θ表示在6.7°、12.4°、13.5°、16.9°、18.7°、21.3°、22.1°、24.7°和27.9°處有衍射峰。

本發(fā)明提供的達(dá)沙替尼晶體的一個典型實(shí)施方案具有如下所示的x-射線粉末衍射光譜：

非限制性地，本發(fā)明提供的達(dá)沙替尼的晶體的一個典型實(shí)施方案具有如圖1所示的x-射線粉末衍射光譜。

非限制性地，本發(fā)明提供的達(dá)沙替尼的晶體的一個典型實(shí)施方案具有如圖2所示的差示掃描量熱(dsc)圖譜。在10k/分鐘的升溫速率下，有一個吸熱峰，該吸熱峰起始點(diǎn)在279℃，峰值為282℃。

本發(fā)明的另一個方面提供了一種達(dá)沙替尼晶體組合物，其中上述達(dá)沙替尼的晶體占晶體組合物重量的50％以上，較好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其中包含治療有效量的上述達(dá)沙替尼晶體，或上述達(dá)沙替尼晶體組合物。

本發(fā)明的另一方面提供了上述達(dá)沙替尼晶體，上述晶體組合物，或上述藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的用途，優(yōu)選其在制備用于預(yù)防或治療慢性骨髓性白血病或急性成淋巴細(xì)胞性白血病的藥物中用途。

本發(fā)明的另一方面提供了一種制備上述達(dá)沙替尼的晶體或上述晶體組合物的方法，該方法所制備的晶體可以保證達(dá)沙替尼的高純度，其包括：

(1)將達(dá)沙替尼粗品溶于dmf，濃縮至大量固體析出，加入乙醇回流攪拌，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌；

(2)將步驟(1)得到的濾餅溶于乙醇和dmf的混合溶劑，加熱回流1小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅用適量乙醇洗滌，再用乙醇加熱回流1小時，冷卻至室溫后過濾，干燥。

在一些典型的實(shí)施方案中，步驟(1)中的達(dá)沙替尼與dmf的比例為1mg：3ml～7ml；優(yōu)選1mg：5ml。

在一些典型的實(shí)施方案中，步驟(2)的混合溶劑中，dmf和乙醇的體積比為1：5～15；優(yōu)選1：10。

在一些典型的實(shí)施方案中，步驟(2)中的干燥條件為90～115℃干燥，優(yōu)選在105℃下減壓干燥。

本發(fā)明中，樣品的x-射線粉末衍射光譜在下述條件下測定：儀器：brukerd2x射線衍射儀；測試條件：30kv10ma；狹縫：0.6mm/3mm/0.8mm；靶型：cu；角度范圍：5-40°；步長0.1s/0.02°。

本發(fā)明中，dsc光譜在下述條件下測定：儀器：mettler1型差熱分析儀；溫度范圍：30-270℃；升溫速率：10℃/min。

本發(fā)明中，達(dá)沙替尼的粗品可以參照cn200580011916.6中的制備方法制備得到。

本發(fā)明中，除了特別指定以外，所使用的乙醇均為無水乙醇。

本發(fā)明中，除了特別指定以外，dmf是指n,n-二甲基甲酰胺。

本發(fā)明中，除了特別指定以外，室溫指20℃至25℃。

本發(fā)明中，雜質(zhì)a具有如下所示的結(jié)構(gòu)：

需要說明的是，在x-射線粉末衍射光譜中，由晶體化合物得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強(qiáng)度可能會因?yàn)榫w條件、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強(qiáng)度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應(yīng)該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強(qiáng)度。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時溫度的變化、樣品移動、或儀器的標(biāo)定等，峰的位置可以移動，2θ值的測定誤差有時約為±0.2°。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu)時，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)。在xrd圖譜中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，兩者之間具有簡單的換算關(guān)系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射x射線的波長，θ為衍射角。對于同種化合物的同種晶型，其xrd譜的峰位置在整體上具有相似性，相對強(qiáng)度誤差可能較大。還應(yīng)指出的是，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會造成部分衍射線的缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的晶體是特征性的。

dsc測定當(dāng)晶體由于其晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時的轉(zhuǎn)變溫度。對于同種化合物的同種晶型，在連續(xù)的分析中，熱轉(zhuǎn)變溫度和熔點(diǎn)誤差典型的在約5℃之內(nèi)，通常在約3℃之內(nèi)，當(dāng)我們說一個化合物具有一給定的dsc峰或熔點(diǎn)時，這是指該dsc峰或熔點(diǎn)±5℃。dsc提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態(tài)可根據(jù)其不同的轉(zhuǎn)變溫度特征而加以識別。需要指出的是對于混合物而言，其dsc峰或熔點(diǎn)可能會在更大的范圍內(nèi)變動。此外，由于在物質(zhì)熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相關(guān)。

附圖說明

圖1：達(dá)沙替尼晶體x-射線粉末衍射光譜；

圖2：達(dá)沙替尼晶體差示掃描量熱圖譜。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1達(dá)沙替尼的精制

于30l反應(yīng)瓶中加入1.68kg達(dá)沙替尼粗品，5.1ldmf，加熱溶解，過濾，濃縮至大量固體析出，加入16.8l乙醇回流攪拌1h，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌。

在于30l反應(yīng)瓶中加入上述濾餅、25.2l乙醇、1.68ldmf，攪拌下加熱回流1小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌，用16.8l乙醇熱回流1小時，冷卻至室溫后過濾，105℃減壓干燥12小時，稱重得1.57kg白色結(jié)晶，,收率93.5％。

實(shí)施例2達(dá)沙替尼的精制

于30l反應(yīng)瓶中加入1.68kg達(dá)沙替尼粗品，8.4ldmf，加熱溶解，過濾，濃縮至大量固體析出，加入16.8l乙醇回流攪拌1h，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌。

在于30l反應(yīng)瓶中加入加入上述濾餅、16.8l乙醇、1.68ldmf，攪拌下加熱回流1小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌，用16.8l乙醇熱回流1hr，冷卻至室溫后過濾，105℃減壓干燥12小時，稱重得1.60kg白色結(jié)晶，,收率95.2％。

實(shí)施例3達(dá)沙替尼的精制

于30l反應(yīng)瓶中加入1.68kg達(dá)沙替尼粗品，11.8ldmf，加熱溶解，過濾，濃縮至大量固體析出，加入16.8l乙醇回流攪拌1h，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌。

在于30l反應(yīng)瓶中加入加入上述濾餅、8.4l乙醇、1.68ldmf，攪拌下加熱回流1小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌，用16.8l乙醇熱回流1小時，冷卻至室溫后過濾，105℃減壓干燥12小時，稱重得1.52kg白色結(jié)晶，收率90.5％。

實(shí)施例4穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

取實(shí)施例2制備得到的達(dá)沙替尼晶體，參照中國藥典二部附錄?ⅹc原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的方法考察達(dá)沙替尼晶體的穩(wěn)定性，具體如下：

結(jié)果如下所示：

光照試驗(yàn)結(jié)果

高溫試驗(yàn)結(jié)果

高濕試驗(yàn)結(jié)果

加速試驗(yàn)結(jié)果

長期試驗(yàn)結(jié)果