一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研發(fā)的一種口服的酪氨酸激酶抑制 劑，用于成人慢性髓性白血?。–ML)，還可用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白 血病等疾病。其化學(xué)名稱為N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- [ [6- [4- (2-羥乙基）-1-哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
[0003] 由于達(dá)沙替尼可以有多種不同的晶態(tài)，這些不同的晶態(tài)被稱為同質(zhì)多晶，而化合 物的穩(wěn)定性會(huì)隨著同質(zhì)多晶的每種多晶型的改變而改變。所以對(duì)于同樣的達(dá)沙替尼化合 物，其不同的晶形、多晶型物在穩(wěn)定性、物理性質(zhì)、溶解性和制備方法上均有所不同。
[0004] 對(duì)于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔 點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度。這些性質(zhì)可以直 接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因 此，藥物的多晶型對(duì)于藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性具有重要的意義。 由于達(dá)沙替尼溶解性差，所以其制劑生物利用度較低，藥物的吸收速率又取決于溶出 速率。鑒于達(dá)沙替尼的藥學(xué)價(jià)值，雖然各種晶型已有報(bào)道，但仍然迫切需要一種理化性能優(yōu) 異，性質(zhì)穩(wěn)定的易于工業(yè)化生產(chǎn)的達(dá)沙替尼化合物晶體。因?yàn)楂@得純度優(yōu)良、具有很確定晶 形且重現(xiàn)性極好的化合物是重要的，其結(jié)果是在制劑方面呈現(xiàn)出具有價(jià)值的特性，并且足 夠穩(wěn)定以使得它可以長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存而沒(méi)有對(duì)溫度、光、濕度或氧氣水平的特殊要求。
[0005] 本發(fā)明人從達(dá)沙替尼固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種達(dá)沙替尼晶體化合物，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體水溶性好，不易吸濕，水分及雜質(zhì) 含量低且穩(wěn)定性好，為制劑的制備帶來(lái)了方便，該達(dá)沙替尼新晶型化合物制備的片劑較現(xiàn) 有技術(shù)相比溶出度高，穩(wěn)定性好，水分及雜質(zhì)含量低，提高了臨床應(yīng)用的安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑，所述的組合物片劑由達(dá)沙替 尼、糊精、淀粉、羥丙纖維素、愈創(chuàng)木膠、聚維酮K30、純化水、硬脂酸鎂制成；所述的達(dá)沙替 尼為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)：所述組合物片劑由2重量份的達(dá)沙替尼、7-8重量份的糊 精、5-7重量份的淀粉、3. 0-3. 8重量份的羥丙纖維素、1. 5-2. 5重量份的愈創(chuàng)木膠、0. 4-0. 6 重量份的聚維酮K30、3-4重量份的純化水、0. 15-0. 25重量份的硬脂酸鎂制成。
[0009] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)：所述組合物片劑由2重量份的達(dá)沙替尼、7. 5重量份的糊 精、6重量份的淀粉、3. 4重量份的羥丙纖維素、2重量份的愈創(chuàng)木膠、0. 5重量份的聚維酮 K30、3. 5重量份的純化水、0. 2重量份的硬脂酸鎂制成。
[0010] 作為優(yōu)選，所述的組合物片劑的制備方法包括以下步驟： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的達(dá)沙替尼粉碎100目； (3) 粘合劑的配制：取處方量純化水置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處方量的聚維酮 K30,攪拌均勻； (4) 混合制粒：將達(dá)沙替尼、糊精、淀粉、羥丙纖維素、愈創(chuàng)木膠加到濕法混合制粒機(jī)中， 開(kāi)啟攪拌電機(jī)干混l〇min;加入備好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60 °C，干燥 70-100min，干燥后將物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和硬脂酸鎂投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度14r/min、 混合時(shí)間lOmin; (7) 壓片：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論片重范圍后進(jìn)行壓片； (8) 包裝。
[0011] 本發(fā)明組合物中的達(dá)沙替尼晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 取達(dá)沙替尼原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為達(dá)沙替尼的質(zhì)量的5 倍； (2) 調(diào)節(jié)pH至6,加熱至45°C，攪拌至全部溶解； (3) 加入活性炭脫色，過(guò)濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在1. 5Mpa并攪拌的條 件下滴加l〇°C的異丙醇，攪拌轉(zhuǎn)速控制在40rmp，異丙醇的體積用量為去離子水的體積的4 倍； (5) 滴加完后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過(guò)濾，洗滌，減壓 干燥，即得達(dá)沙替尼晶體。
[0012] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的達(dá)沙替尼新晶 型，該達(dá)沙替尼晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物水溶性好，不易吸濕，水分及雜質(zhì)含量低且穩(wěn)定性好， 為制劑的制備帶來(lái)了方便，該達(dá)沙替尼新晶型化合物制備的片劑較現(xiàn)有技術(shù)相比溶出度 高，穩(wěn)定性好，水分及雜質(zhì)含量低，提高了臨床應(yīng)用的安全性。
【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的達(dá)沙替尼晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0015] 實(shí)施例1:達(dá)沙替尼晶體的制備 (1) 取達(dá)沙替尼原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為達(dá)沙替尼的質(zhì)量的5 倍； (2) 調(diào)節(jié)pH至6,加熱至45°C，攪拌至全部溶解； (3) 加入活性炭脫色，過(guò)濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在1. 5Mpa并攪拌的條 件下滴加l〇°C的異丙醇，攪拌轉(zhuǎn)速控制在40rmp，異丙醇的體積用量為去離子水的體積的4 倍； (5) 滴加完后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過(guò)濾，洗滌，減壓 干燥，即得達(dá)沙替尼晶體。
[0016]制備得到的達(dá)沙替尼晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0017] 實(shí)施例2:達(dá)沙替尼片的制備 處方：以重量份計(jì)
制備方法： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的達(dá)沙替尼粉碎100目； (3) 粘合劑的配制：取處方量純化水置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處方量的聚維酮 K30,攪拌均勻； (4) 混合制粒：將達(dá)沙替尼、糊精、淀粉、羥丙纖維素、愈創(chuàng)木膠加到濕法混合制粒機(jī)中， 開(kāi)啟攪拌電機(jī)干混l〇min;加入備好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60 °C，干燥 70-100min，干燥后將物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和硬脂酸鎂投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度14r/min、 混合時(shí)間lOmin; (7) 壓片：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論片重范圍后進(jìn)行壓片； (8) 包裝。
[0018] 實(shí)施例3:達(dá)沙替尼片的制備 處方：以重量份計(jì)
制備方法： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的達(dá)沙替尼粉碎100目； (3) 粘合劑的配制：取處方量純化水置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處方量的聚維酮 K30,攪拌均勻； (4) 混合制粒：將達(dá)沙替尼、糊精、淀粉、羥丙纖維素、愈創(chuàng)木膠加到濕法混合制粒機(jī)中， 開(kāi)啟攪拌電機(jī)干混l〇min;加入備好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60 °C，干燥 70-100min，干燥后將物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和硬脂酸鎂投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度14r/min、 混合時(shí)間lOmin; (7) 壓片：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論片重范圍后進(jìn)行壓片； (8) 包裝。
[0019]實(shí)施例4:達(dá)沙替尼片的制備 處方：以重量份計(jì) 制備方法：
(1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的達(dá)沙