本發(fā)明涉及作為類香草素受體配體的基于取代的惡唑和噻唑的羧酰胺以及脲衍生物，涉及含有這些化合物的藥物組合物，還涉及這些化合物用于治療和/或預(yù)防疼痛以及其他疾病和/或病癥的用途。
背景技術(shù)：
：疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛的治療在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中非常重要。在世界范圍內(nèi)需要有效的疼痛療法。對(duì)慢性和非慢性疼痛狀態(tài)的以患者為中心，以目標(biāo)為導(dǎo)向的治療(該治療應(yīng)理解為對(duì)病人進(jìn)行成功且令人滿意的疼痛治療)作用的迫切需要還記錄在最近出現(xiàn)的在應(yīng)用止痛劑或?qū)Ω惺艿幕A(chǔ)研究的領(lǐng)域中出現(xiàn)的大量科學(xué)研究中。亞型1類香草素受體(vr1/trpv1)(其通常也稱為辣椒素受體)是治療疼痛，特別是選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛以及內(nèi)臟疼痛的疼痛的適當(dāng)切入點(diǎn)。這種受體尤其會(huì)受到類香草素(如辣椒素)、熱以及質(zhì)子刺激，并且在疼痛形成過程中起重要作用。此外，其對(duì)于大量的其它生理學(xué)和病理生理學(xué)過程很重要，并且是大量的如下其它病癥的療法的適合目標(biāo)，如：偏頭痛、抑郁、神經(jīng)退化性疾病、認(rèn)知障礙、焦慮狀態(tài)、癲癇癥、咳嗽、腹瀉、瘙癢、發(fā)炎、心血管系統(tǒng)病癥、進(jìn)食障礙、藥物依賴、藥物濫用以及尿失禁。需要具有可比較的或更好特性(不僅在對(duì)類香草素受體1(vr1/trpv1受體)本身的親和力(效能、功效)方面)的其它化合物。因此，改良化合物的代謝穩(wěn)定性、在水性介質(zhì)中的溶解性或滲透性可能是有利的。這些因素會(huì)對(duì)口服生物利用度具有有利影響，或可以改變pk/pd(藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué))概況；例如，可以產(chǎn)生更有利的有效期。與參與藥物組合物吸收和分泌的轉(zhuǎn)運(yùn)分子的弱的或不存在的相互作用也被認(rèn)為是藥物組合物的改良的生物利用度和最多具有低相互作用的指示。此外，與參與藥物組合物分解和分泌的酶的相互作用也應(yīng)該盡可能低，因?yàn)榇祟悳y試結(jié)果也表明期望藥物組合物具有最低的相互作用或完全沒有相互作用。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新型化合物，其優(yōu)選具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的化合物的優(yōu)點(diǎn)。這些化合物應(yīng)該特別適用作藥物組合物中、優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防如下病癥或疾病的藥物組合物中的藥理學(xué)活性成分，所述病癥或疾病至少部分由類香草素受體1(vr1/trpv1受體)介導(dǎo)。此目的通過本文所述的主題來實(shí)現(xiàn)。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)如下文所提供的通式(i)的取代化合物對(duì)亞型1類香草素受體(vr1/trpv1受體)顯示突出的親和力，因此特別適用于預(yù)防和/或治療至少部分由類香草素受體1(vr1/trpv1)介導(dǎo)的病癥或疾病。如下文所提供的通式(i)的取代化合物特別適合，除所述化合物對(duì)于vr1受體的活性以外，其還展示一種或多種其它的有利特性，例如適合的效能、適合的功效、體溫和/或熱痛閾不增加；在生物學(xué)有關(guān)介質(zhì)(如水性介質(zhì))中、特別是在生理學(xué)可接受的ph值下(如在緩沖系統(tǒng)中，例如磷酸鹽緩沖系統(tǒng)中)的水性介質(zhì)中的適當(dāng)溶解性；適合的代謝穩(wěn)定性和多樣性(例如對(duì)肝酶(如細(xì)胞色素p450(cyp)酶)的氧化能力的足夠穩(wěn)定性，以及在借助于這些酶進(jìn)行代謝排除方面的足夠多樣性)；等等。在本發(fā)明的第一方面中本發(fā)明涉及一種通式(i)的取代化合物其中x表示o或s；y表示o、s或n-cn；z表示n(r3b)或c(r4ar4b)；r1表示芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自下列基團(tuán)：h、f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、c1-4烷基s(o)、羥基-c1-4烷基s(o)、鹵代-c1-4烷基s(o)、氰基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、羥基-c1-4烷基s(o)2、鹵代-c1-4烷基s(o)2、氰基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)2、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羥基-c1-4烷基)(h)n、(鹵代-c1-4烷基)(h)n、(氰基-c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n、(c3-6環(huán)烷基)(h)n、(c3-7雜環(huán)烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(鹵代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c3-6環(huán)烷基)(c1-4烷基)n、(c3-7雜環(huán)烷基)(c1-4烷基)n、(羥基-c1-4烷基)2n、(c3-6環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n以及(c3-7雜環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n，r2表示c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基或(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基；r3a和r3b各自獨(dú)立地表示h、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4烷基；r4a和r4b各自獨(dú)立地表示h、f、cl、cn、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4烷基；或r4a和r4b與其所連接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基或c3-7雜環(huán)烷基；ar表示芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以與芳香族或脂肪族環(huán)縮合形成雙環(huán)，其中所述芳基或雜芳基以及所述縮合的芳香族或脂肪族環(huán)各自獨(dú)立地可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自以下基團(tuán)：f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、羥基-c1-4烷氧基-c1-4烷基、c1-4烷基s(o)、羥基-c1-4烷基s(o)、鹵代-c1-4烷基s(o)、氰基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、羥基-c1-4烷基s(o)2、鹵代-c1-4烷基s(o)2、氰基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷基s(o)c1-4烷基、羥基-c1-4烷基s(o)c1-4烷基、c1-4烷基s(o)2c1-4烷基、羥基-c1-4烷基s(o)2c1-4烷基、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羥基-c1-4烷基)(h)n、(鹵代-c1-4烷基)(h)n、(氰基-c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n、(c3-6環(huán)烷基)(h)n、(c3-7雜環(huán)烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(鹵代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c3-6環(huán)烷基)(c1-4烷基)n、(c3-7雜環(huán)烷基)(c1-4烷基)n、(羥基-c1-4烷基)2n、(c3-6環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n、(c3-7雜環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n、(h)2nc1-4烷基、[(c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(羥基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(鹵代-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(氰基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c3-6環(huán)烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c3-7雜環(huán)烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(鹵代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-6環(huán)烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-7雜環(huán)烷基(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(羥基-c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(c3-6環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-7雜環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n](c1-4烷基)、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)、(羥基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(鹵代-c1-4烷基)(h)nc(o)、(氰基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c3-6環(huán)烷基)(h)nc(o)、(c3-7雜環(huán)烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷基)2nc(o)、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(鹵代-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c3-6環(huán)烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c3-7雜環(huán)烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(羥基-c1-4烷基)2nc(o)、(c3-6環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)nc(o)、(c3-7雜環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)nc(o)、h2ns(o)2、(c1-4烷基)(h)ns(o)2、(羥基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(鹵代-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(氰基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(c3-6環(huán)烷基)(h)ns(o)2、(c3-7雜環(huán)烷基)(h)ns(o)2、(c1-4烷基)2ns(o)2、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(鹵代-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c3-6環(huán)烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c3-7雜環(huán)烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(羥基-c1-4烷基)2ns(o)2、(c3-6環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)ns(o)2、(c3-7雜環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)ns(o)2、h2ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)(h)ns(o)2n(h)c1-4烷基、(羥基-c1-4烷基)(h)ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)2ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)s(o)2n(h)c1-4烷基、(羥基-c1-4烷基)s(o)2n(h)c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷氧基、c3-7雜環(huán)烷基、(c3-7雜環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c3-7雜環(huán)烷基)-c1-4烷氧基，其中所述c3-6環(huán)烷基或c3-7雜環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自：h、f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；芳基、雜芳基、(芳基)c1-4烷基或(雜芳基)c1-4烷基，其中所述芳基或雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自下列基團(tuán)：h、f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；所述化合物任選地為單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式、或?yàn)橛坞x化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的形式。具體實(shí)施方式在本發(fā)明的意義上，術(shù)語“單一立體異構(gòu)體”優(yōu)選地指個(gè)別的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語“立體異構(gòu)體混合物”指外消旋體以及對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比的混合物。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語“生理學(xué)上可接受的鹽”優(yōu)選地包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物與至少一種生理學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。在本發(fā)明的意義上，至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物與至少一種生理學(xué)上可接受的酸的生理學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選地指至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物與至少一種無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，該酸為生理學(xué)上可接受的，特別在用于人類和/或其它哺乳動(dòng)物時(shí)。在本發(fā)明的意義上，至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物與至少一種生理學(xué)上可接受的堿的生理學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選地指至少一種作為陰離子的根據(jù)本發(fā)明的化合物與至少一種優(yōu)選地?zé)o機(jī)陽離子的鹽，該無機(jī)陽離子為生理學(xué)上可接受的，特別在用于人類和/或其它哺乳動(dòng)物時(shí)。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語“生理學(xué)上可接受的溶劑化物”優(yōu)選地包括一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和/或至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽與一種溶劑或多種溶劑的不同分子等效物的加合物。除非另外規(guī)定，否則術(shù)語“c1-c4烷基”(“(c1-c4)烷基”)應(yīng)理解為指由1至4個(gè)碳原子組成的支鏈和無支鏈的如下烷基，所述烷基任選地被單取代或多取代。c1-c4烷基的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(2-丙基；異丙基)、正丁基、1-甲基丙基(2-丁基)、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基(2-(2-甲基)丙基；叔丁基)。特別優(yōu)選的是c1-c3烷基，特別是甲基、乙基正丙基或異丙基。除非另有說明，丙基和丁基的定義包括單個(gè)基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外規(guī)定，否則術(shù)語“c1-c4烷氧基”應(yīng)理解為指由1至4個(gè)碳原子組成的支鏈和無支鏈的如下烷基，所述烷基借助于氧原子與次級(jí)結(jié)構(gòu)殘基連接，并且任選地被單取代或多取代。c1-c4烷氧基的實(shí)例是och3、och2ch3、o(ch2)2ch3、o(ch2)3ch3、och(ch3)2、och2ch(ch3)2、och(ch3)(ch2ch3)、oc(ch3)3。特別優(yōu)選的是c1-c3烷氧基，特別是och3、och2ch3或och(ch3)2。除非另外規(guī)定，否則“鹵代-c1-4烷基”應(yīng)理解為如下c1-4烷基，其中至少一個(gè)氫與鹵素原子交換、優(yōu)選地與f、cl或br交換、特別優(yōu)選地與f交換。鹵代-c1-4烷基可以是支鏈或無支鏈的，并且任選地被單取代或多取代。優(yōu)選的鹵代-c1-4烷基是chf2、ch2f、cf3、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3。更優(yōu)選的是鹵代-c1-c3烷基，特別是chf2、ch2f、cf3、ch2ch2f、ch2chf2以及ch2cf3。除非另外規(guī)定，否則“鹵代-c1-4烷氧基”應(yīng)理解為如下c1-4烷氧基，其中至少一個(gè)氫與鹵素原子交換、優(yōu)選地于f、cl或br交換、特別優(yōu)選地與f交換。鹵代-c1-4烷氧基可以是支鏈或無支鏈的，并且任選地被單取代或多取代。優(yōu)選的鹵代-c1-4烷氧基是ochf2、och2f、ocf3、och2cfh2、och2cf2h、och2cf3。鹵代-c1-3烷氧基是優(yōu)選的，特別是ochf2、och2f、ocf3、och2cfh2、och2cf2h、och2cf3。除非另外規(guī)定，否則“羥基-c1-4烷基”基團(tuán)應(yīng)為如下c1-4烷基，其中至少一個(gè)氫與羥基交換。羥基-c1-4烷基可以是支鏈或無支鏈的，并且任選地被單取代或多取代。羥基-c1-3烷基是優(yōu)選的，特別是ch2oh、ch2ch2oh以及ch2ch2ch2oh。除非另外規(guī)定，否則“氰基-c1-4烷基”應(yīng)理解為如下c1-4烷基，其中至少一個(gè)氫與氰基交換。氰基-c1-4烷基可以是支鏈或無支鏈的，并且任選地被單取代或多取代。氰基c1-3烷基是優(yōu)選的，特別是ch2cn、ch2ch2cn以及ch2ch2ch2cn。除非另外規(guī)定，否則“c1-4烷氧基-c1-4烷基”應(yīng)理解為如下c1-4烷基，其中至少一個(gè)氫與c1-4烷氧基交換。c1-4烷氧基-c1-4烷基可以是支鏈或無支鏈的，并且任選地被單取代或多取代。c1-4烷氧基-c1-3烷基是優(yōu)選的，特別是ch2och3、ch2ch2och3、ch2ch2ch2och3、ch2och2ch3以及ch2och(ch3)2。除非另外規(guī)定，否則“羥基-c1-4烷氧基”、“氰基-c1-4烷氧基”以及“c1-4烷氧基-c1-4烷氧基”各自應(yīng)理解為如下c1-4烷氧基，其中至少一個(gè)氫與羥基、氰基或c1-4烷氧基交換。羥基-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基可以是支鏈或無支鏈的，并且任選地被單取代或多取代。優(yōu)選的羥基-c1-4烷氧基是och2ch2oh和och2ch2ch2oh。優(yōu)選的氰基-c1-4烷氧基是och2cn、och2ch2cn以及och2ch2ch2cn。優(yōu)選的c1-4烷氧基-c1-4烷氧基是och2ch2och3、och2ch2ch2och3、och(ch3)och3、och2ch2och2ch3以及och2ch2och(ch3)2。針對(duì)本發(fā)明的目的，術(shù)語“c3-6環(huán)烷基”指含有3、4、5或6個(gè)碳原子的環(huán)狀脂肪烴，其中在每種情況下烴可以是未取代的或被單取代或多取代。c3-6環(huán)烷基可以與各自的高級(jí)通式結(jié)構(gòu)借助于c3-6環(huán)烷基的任何所需和可能的環(huán)成員鍵合。c3-6環(huán)烷基還可以與其它飽和、(部分)不飽和、(雜)環(huán)、芳香族或雜芳環(huán)系統(tǒng)(即與環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基殘基)縮合。優(yōu)選的c3-6環(huán)烷基選自以下基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，特別是環(huán)丙基。針對(duì)本發(fā)明的目的，術(shù)語“c3-7雜環(huán)烷基”指具有3至7個(gè)(即3、4、5、6或7個(gè))環(huán)成員的雜環(huán)脂肪族飽和或不飽和(但不是芳香族)殘基，其中在每種情況下，至少一個(gè)、如果適當(dāng)也可以是兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)碳原子被各自彼此獨(dú)立地選自以下基團(tuán)的雜原子或雜原子基團(tuán)取代：o、s、s(＝o)、s(＝o)2、n、nh以及n(c1-6烷基)，如n(ch3)，其中環(huán)成員可以是未取代的或被單取代或多取代。c3-7雜環(huán)烷基還可以與其它飽和、(部分)不飽和、(雜)環(huán)、芳香族或雜芳環(huán)系統(tǒng)(即與環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基殘基)縮合。如果不另外指示，則c3-7雜環(huán)烷基可以與高級(jí)通式結(jié)構(gòu)借助于雜環(huán)烷基的任何可能的環(huán)成員鍵合。針對(duì)本發(fā)明的目的，術(shù)語“芳基”表示苯基、1-萘基或2-萘基，其中芳基可以是未取代的或被單取代或多取代。針對(duì)本發(fā)明的目的，術(shù)語“雜芳基”表示含有至少1個(gè)、如果適當(dāng)也可以是2、3、4或5個(gè)雜原子的環(huán)狀芳香族殘基，其中雜原子各自彼此獨(dú)立地選自s、n以及o，并且雜芳基殘基可以是未取代的或被單取代或多取代；就雜芳基上取代來說，取代基可以相同或不同并且在雜芳基的任何所需和可能的位置中。如果不另外指示，則與高級(jí)通式結(jié)構(gòu)的鍵合可以借助于雜芳基殘基的任何所需和可能的環(huán)成員進(jìn)行。雜芳基殘基優(yōu)選地選自以下基團(tuán)：苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并惡唑基、苯并惡二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基(furanyl)、咪唑基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異喹啉基、異惡唑基、異噻唑基、吲哚基、二氮雜萘基、惡唑基、惡二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、吡唑基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基以及三嗪基。針對(duì)本發(fā)明的目的，術(shù)語“所述芳基或雜芳基可以與芳香族或脂肪族環(huán)縮合形成雙環(huán)”應(yīng)理解為如下雙環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族環(huán)并且其中借助于芳基或雜芳基的原子與高級(jí)通式結(jié)構(gòu)連接。雙環(huán)系統(tǒng)可以是完全芳香族(芳基雜芳基與芳香族環(huán)縮合，因此是芳基或雜芳基部分)或部分芳香族(芳基或雜芳基與非芳香族環(huán)縮合，因此是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分)。在本發(fā)明的上下文中，關(guān)于非芳香族部分(如“烷基”、“烷氧基”、“環(huán)烷基”以及“雜環(huán)烷基”)，術(shù)語“取代”應(yīng)理解為用選自以下基團(tuán)的取代基取代氫基團(tuán)：＝o、oh、cn、f、cl、br、i、sh、(c1-c4)烷基、(c2-c4)烯基、(c2-c4)炔基、(c1-c4)羥基烷基、(c1-c4)氰基烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)硫代烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)硫代鹵代烷基、(c1-c4)鹵代烷氧基、(c1-c4)烷基-s-(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基-(c1-c3)烷基、(c3-c7)雜環(huán)烷基、nh2、nh(c1-c4)烷基、n((c1-c4)烷基)2、nhco(c1-c4)烷基、nhcoo(c1-c4)烷基、nh-c(o)nh2、nhconh(c1-c4)烷基、nhcon((c1-c4)烷基)2、nh((c1-c4)烷基)coo(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)-conh2、nh((c1-c4)烷基)conh(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)con((c1-c4)烷基)2、nhs(o)2oh、nhs(o)2(c1-c4)烷基、nhs(o)2o(c1-c4)烷基、nhs(o)2nh2、nhs(o)2nh(c1-c4)烷基、nhs(o)2n((c1-c4)烷基)2、nh((c1-c4)烷基)-s(o)2oh、nh((c1-c4)烷基)s(o)2(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)s(o)2o(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)s(o)2nh2、nh((c1-c4)烷基)s(o)2nh(c1-c4)烷基、co2h、co(c1-c4)烷基、coo(c1-c4)烷基、oco(c1-c4)烷基、ocoo(c1-c4)烷基、conh2、conh(c1-c4)烷基、con((c1-c4)烷基)2、oconh(c1-c4)烷基、ocon((c1-c4)烷基)2、os(o)2(c1-c4)烷基、os(o)2oh、os(o)2(c1-c4)烷基、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1-c4)烷基、os(o)2n((c1-c4)烷基)2、s(o)(c1-c4)烷基、s(o)2(c1-c4)烷基、s(o)2oh、s(o)2o(c1-c4)烷基、s(o)2nh2、s(o)2nh(c1-c4)烷基以及s(o)2n((c1-c4)烷基)2。如果一部分用超過1個(gè)取代基(例如2、3、4或5個(gè)取代基)取代，那么這些取代基可以存在于不同原子上或相同原子上，例如在cf3或ch2cf3的情況下，或存在于不同位置處，如在ch(cl)chcl2的情況下。用超過1個(gè)取代基取代可以包括相同或不同的取代基，如在ch(oh)chcl2的情況下。優(yōu)選地，所述取代基可以選自以下基團(tuán)：f、cl、br、cf3、chf2、ch2f、ocf3、oh、cn、(c1-c4)烷基、(c1-c4)羥基烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、nh2、nh(c1-c4)烷基、n((c1-c4)烷基)2、nhco(c1-c4)烷基、nhconh(c1-c4)烷基、nhcon((c1-c4)烷基)2、nhs(o)2(c1-c4)烷基、conh2、conh(c1-c4)烷基、con((c1-c4)烷基)2、s(o)(c1-c4)烷基以及s(o)2(c1-c4)烷基。在本發(fā)明的上下文中，關(guān)于芳香族部分(如“烷基”和“雜芳基”)，術(shù)語“取代”應(yīng)理解為用選自以下基團(tuán)組成的取代基取代氫基團(tuán)：oh、鹵素、cn、sh、硝基、(c1-c4)烷基、(c2-c4)烯基、(c2-c4)炔基、(c1-c4)羥基烷基、(c1-c4)氰基烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)硫代烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)硫代鹵代烷基、(c1-c4)鹵代烷氧基、(c1-c4)烷基-s-(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基-(c1-c3)烷基、(c3-c7)雜環(huán)烷基、nh2、nh(c1-c4)烷基、n((c1-c4)烷基)2、nhco(c1-c4)烷基、nhcoo(c1-c4)烷基、nhc(o)nh2、nhconh(c1-c4)烷基、nhcon((c1-c4)烷基)2、nh((c1-c4)烷基)coo(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)conh2、nh((c1-c4)烷基)conh(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)con((c1-c4)烷基)2、nhs(o)2oh、nhs(o)2(c1-c4)烷基、nhs(o)2o(c1-c4)烷基、nh-s(o)2nh2、nhs(o)2nh(c1-c4)烷基、nh-s(o)2n((c1-c4)烷基)2、nh((c1-c4)烷基)-s(o)2oh、nh((c1-c4)烷基)s(o)2(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)s(o)2o(c1-c4)烷基、nh((c1-c4)烷基)s(o)2nh2、nh((c1-c4)烷基)s(o)2nh(c1-c4)烷基、co2h、co(c1-c4)烷基、coo(c1-c4)烷基、oco(c1-c4)烷基、ocoo(c1-c4)烷基、conh2、conh(c1-c4)烷基、con((c1-c4)烷基)2、oconh(c1-c4)烷基、ocon((c1-c4)烷基)2、os(o)2(c1-c4)烷基、os(o)2oh、os(o)2(c1-c4)烷氧基、os(o)2nh2、os(o)2nh(c1-c4)烷基、os(o)2-n((c1-c4)烷基)2、s(o)(c1-c4)烷基、s(o)2(c1-c4)烷基、s(o)2oh、s(o)2o(c1-c4)烷基、s(o)2nh2、s(o)2nh(c1-c4)烷基以及s(o)2n((c1-c4)烷基)2。如果一部分用超過1個(gè)取代基(例如2、3、4或5個(gè)取代基)取代，那么這些取代基可以是相同的或不同的取代基。優(yōu)選地，所述取代基可以選自以下基團(tuán)：f、cl、br、cf3、chf2、ch2f、ocf3、oh、cn、(c1-c4)烷基、(c1-c4)羥基烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、nh2、nh(c1-c4)烷基、n((c1-c4)烷基)2、nhco(c1-c4)烷基、nhconh(c1-c4)烷基、nhcon((c1-c4)烷基)2、nhs(o)2(c1-c4)烷基、conh2、conh(c1-c4)烷基、con((c1-c4)烷基)2、s(o)(c1-c4)烷基以及s(o)2(c1-c4)烷基。在本發(fā)明范疇內(nèi)，式中所用的符號(hào)表示相應(yīng)殘基與各自的高級(jí)通式結(jié)構(gòu)的連接。在本發(fā)明的第一方面的一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于y表示o。在本發(fā)明的第一方面的另一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于r3a表示h。在本發(fā)明的第一方面的另一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于z表示n(r3b)，其中r3b表示h；或z表示c(r4ar4b)，其中r4a表示ch3和r4b表示h或其中r4a和r4b各自表示h。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，z表示c(r4ar4b)，其中r4a表示ch3且r4b表示h，因此呈一種對(duì)映異構(gòu)形式。優(yōu)選地，z表示c(r4ar4b)，其中r4a表示ch3且r4b表示h，且具有殘基r4a和r4b的碳原子具有(r)-構(gòu)型或具有(s)-構(gòu)型：更優(yōu)選地，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于z表示n(r3b)，其中r3b表示h。在本發(fā)明的第一方面的又一實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于r2表示ch3、cfh2、chf2、cf3、ch2ch3、ch(ch3)2或c(ch3)3。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于r2表示cf3或c(ch3)3。在本發(fā)明的第一方面的另一優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于r1表示其中n為0、1、2或3；r5表示f、cl、br、cn、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；以及每個(gè)r6獨(dú)立地選自以下基團(tuán)：f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、c1-4烷基s(o)、羥基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、羥基-c1-4烷基s(o)2、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羥基-c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(羥基-c1-4烷基)2n、[(c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(羥基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)、(羥基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷基)2nc(o)、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(羥基-c1-4烷基)2nc(o)、h2ns(o)2(c1-4烷基)(h)ns(o)2、(羥基-c1-4烷基)(h)n-s(o)2、(c1-4烷基)2ns(o)2、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(羥基-c1-4烷基)2ns(o)2、c3-6環(huán)烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷氧基、c3-7雜環(huán)烷基、(c3-7雜環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c3-7雜環(huán)烷基)-c1-4烷氧基，其中所述c3-6環(huán)烷基或c3-7雜環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自：h、f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；芳基、雜芳基、(芳基)c1-4烷基或(雜芳基)c1-4烷基，其中所述芳基或雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自下列基團(tuán)：h、f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；優(yōu)選地r1選自以下基團(tuán)：特別優(yōu)選地，r1表示甚至更優(yōu)選地，r1表示在本發(fā)明的第一方面的另一優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于，所述通式(i)的化合物具有通式(ia)其中x表示o或s；z表示n(r3b)或c(r4ar4b)；n為0、1或2；r2表示ch3、cfh2、chf2、cf3、ch2ch3、ch(ch3)2或c(ch3)3，r3b表示h、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基或c1-4烷氧基-c1-4烷基；r4a和r4b各自獨(dú)立地表示h、f、cl或c1-4烷基；r5表示f、cl、br、cn、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基，以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；每個(gè)r6獨(dú)立地選自以下基團(tuán)：f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、cf3、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)以及(c1-4烷基)2nc(o)；以及ar表示芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以與芳香族或脂肪族環(huán)縮合形成雙環(huán)，其中所述芳基或雜芳基以及所述縮合的芳香族或脂肪族環(huán)各自獨(dú)立地可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自以下基團(tuán)：f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、羥基-c1-4烷氧基-c1-4烷基、c1-4烷基s(o)、羥基-c1-4烷基s(o)、鹵代-c1-4烷基s(o)、氰基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)、c1-4烷基s(o)2、羥基-c1-4烷基s(o)2、鹵代-c1-4烷基s(o)2、氰基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷氧基-c1-4烷基s(o)2、c1-4烷基s(o)c1-4烷基、羥基-c1-4烷基s(o)c1-4烷基、c1-4烷基s(o)2c1-4烷基、羥基-c1-4烷基s(o)2c1-4烷基、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羥基-c1-4烷基)(h)n、(鹵代-c1-4烷基)(h)n、(氰基-c1-4烷基)(h)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n、(c3-6環(huán)烷基)(h)n、(c3-7雜環(huán)烷基)(h)n、(c1-4烷基)2n、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(鹵代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n、(c3-6環(huán)烷基)(c1-4烷基)n、(c3-7雜環(huán)烷基)(c1-4烷基)n、(羥基-c1-4烷基)2n、(c3-6環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n、(c3-7雜環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n、(h)2nc1-4烷基、[(c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(羥基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(鹵代-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(氰基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c3-6環(huán)烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c3-7雜環(huán)烷基)(h)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(鹵代-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-6環(huán)烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-7雜環(huán)烷基)(c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(羥基-c1-4烷基)2n](c1-4烷基)、[(c3-6環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n](c1-4烷基)、[(c3-7雜環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)n](c1-4烷基)、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)、(羥基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(鹵代-c1-4烷基)(h)nc(o)、(氰基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c3-6環(huán)烷基)(h)nc(o)、(c3-7雜環(huán)烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷基)2nc(o)、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(鹵代-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c3-6環(huán)烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(c3-7雜環(huán)烷基)(c1-4烷基)nc(o)、(羥基-c1-4烷基)2nc(o)、(c3-6環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)nc(o)、(c3-7雜環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)nc(o)、h2ns(o)2、(c1-4烷基)(h)ns(o)2、(羥基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(鹵代-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(氰基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(h)ns(o)2、(c3-6環(huán)烷基)(h)ns(o)2、(c3-7雜環(huán)烷基)(h)ns(o)2、(c1-4烷基)2ns(o)2、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(鹵代-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(氰基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c1-4烷氧基-c1-4烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c3-6環(huán)烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(c3-7雜環(huán)烷基)(c1-4烷基)ns(o)2、(羥基-c1-4烷基)2ns(o)2、(c3-6環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)ns(o)2、(c3-7雜環(huán)烷基)(羥基-c1-4烷基)ns(o)2、h2ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)(h)ns(o)2n(h)c1-4烷基、(羥基-c1-4烷基)(h)ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)2ns(o)2n(h)c1-4烷基、(c1-4烷基)s(o)2n(h)c1-4烷基、(羥基-c1-4烷基)s(o)2n(h)c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c3-6環(huán)烷基)-c1-4烷氧基、c3-7雜環(huán)烷基、(c3-7雜環(huán)烷基)-c1-4烷基、(c3-7雜環(huán)烷基)-c1-4烷氧基，其中所述c3-6環(huán)烷基或c3-7雜環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自：h、f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；芳基、雜芳基、(芳基)c1-4烷基或(雜芳基)c1-4烷基，其中所述芳基或雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自下列基團(tuán)：h、f、cl、br、cn、oh、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氰基-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、氰基-c1-4烷氧基以及c1-4烷氧基-c1-4烷氧基；所述化合物任選地為單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式、或?yàn)橛坞x化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的形式。在本發(fā)明的第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)或根據(jù)通式(ia)的化合物的特征在于x是o。在本發(fā)明的第一方面的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)或根據(jù)通式(ia)的化合物的特征在于x是s。在本發(fā)明的第一方面的另一優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于化合物具有通式(ia)，其中n為0。在本發(fā)明的第一方面的另一實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于化合物具有通式(ia)，其中r5表示f，cl、cn、ch3、chf2、cf3、ch2ch3、och3、ocf3、ochf2或ch2och3。優(yōu)選地，根據(jù)通式(i)的化合物的特征在于所述化合物具有通式(ia)，其中r5表示f、cl、cn、ch3、chf2、cf3、ch2ch3、och3、ocf3、ochf2或ch2och3，其中n是0。在本發(fā)明的第一方面的又一實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar選自苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可以與芳香族或脂肪族環(huán)縮合形成雙環(huán)，其中所述苯基或吡啶基以及所述縮合的芳香族或脂肪族環(huán)各自獨(dú)立地可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，所述取代基選自以下基團(tuán)：f、cl、br、cn、oh、＝o、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷氧基、h2n、(c1-4烷基)(h)n、(羥基-c1-4烷基)(h)n、h2nc(o)、(c1-4烷基)(h)nc(o)、(羥基-c1-4烷基)(h)nc(o)、(c1-4烷基)2nc(o)、(羥基-c1-4烷基)(c1-4烷基)nc(o)和c3-6環(huán)烷基。在本發(fā)明的第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar選自苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基與芳香族或脂肪族環(huán)縮合形成雙環(huán)。優(yōu)選地，根據(jù)通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar選自所述基團(tuán)各自是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基單取代或獨(dú)立地多取代，其中所述取代基選自以下基團(tuán)：f、cl、br、cn、＝o、oh、ch3、chf2、cf3、ch2ch3、(ch2)2ch3、ch(ch3)2、(ch2)3ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、c(ch3)3、och3、ocf3、ochf2、ch2och3、ch2ocf3、ch2oh、ch2ch2oh、och2ch2oh、n(h)ch2ch2oh、n(ch3)ch2ch2oh、ch2och2ch2oh、ch2n(h)ch2ch2oh、ch2n(ch3)ch2ch2oh、ch2ch2s(o)2ch3、ch2ch2s(o)2n(h)ch3、ch2n(h)s(o)2nh2、ch2n(h)s(o)2ch3，在本發(fā)明的第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar選自1-萘基、2-萘基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、5-吲唑基、5-(1-甲基)吲唑基、4-吲唑基、4-(1-甲基)吲唑基、1-(5,6,7,8-四氫)萘基、2-(5,6,7,8-四氫)萘基、4-(2,3-二氫)-1h-茚基、5-(2,3-二氫)-1h-茚基、4-苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、5-苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、5-(2,3-二氫)-苯并[b][1,4]二惡英基、6-(2,3-二氫)-苯并[b][1,4]二惡英基。在本發(fā)明的第一方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)通式(i)或通式(ia)的化合物的特征在于ar選自其中g(shù)為ch或cf。特別優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物如下呈游離化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。此外，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物是優(yōu)選的，在用轉(zhuǎn)染有如下濃度的人類vr1基因的chok1細(xì)胞進(jìn)行的flipr測試中，所述化合物使得100nm的辣椒素中50％被置換：小于2000nm，優(yōu)選小于1000nm，特別優(yōu)選小于300nm，最特別優(yōu)選小于100nm，甚至更優(yōu)選小于75nm，此外優(yōu)選小于50nm，最優(yōu)選小于10nm。在該方法中，在flipr測試中借助于ca2+敏感性染料(fluo-4型，歐洲bv分子探針、萊頓、荷蘭)在熒光成像板讀數(shù)器(flipr，分子器件、森尼維耳、美國)中如下文所述定量ca2+通量。根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物和相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及各自的相應(yīng)酸、堿、鹽和溶劑化物在毒理學(xué)上是安全的，因此適用作藥物組合物中的藥物活性成分。在本發(fā)明的第二方面中，本發(fā)明因此還涉及一種藥物組合物，含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物，在每種情況下如果適當(dāng)，所述化合物呈其純立體異構(gòu)體的形式(特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)、其外消旋體的形式之一，或呈任何所需混合比的立體異構(gòu)體混合物的形式(特別是對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式)，或分別呈相應(yīng)鹽的形式，或分別呈相應(yīng)溶劑化物的形式；以及如果適當(dāng)一種或多種藥學(xué)上相容的助劑。根據(jù)本發(fā)明的這些藥物組合物特別適用于類香草素受體1-(vr1/trpv1)調(diào)節(jié)，優(yōu)選用于類香草素受體1-(vr1/trpv1)抑制和/或用于類香草素受體1-(vr1/trpv1)刺激，即其發(fā)揮激動(dòng)或拮抗作用。同樣，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選適用于預(yù)防和/或治療至少部分由類香草素受體1介導(dǎo)的病癥或疾病。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物適用于成人和兒童，包括幼兒和嬰兒服用?？砂l(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物呈液體、半固體或固體藥物形式，例如呈注射液、滴劑、果汁劑、糖漿、噴霧劑、懸浮液、片劑、貼片、膠囊、硬膏劑、栓劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、凝膠、乳液、氣溶膠的形式，或呈多顆粒形式，例如呈丸劑或微粒形式，如果適當(dāng)壓制成片劑，倒入膠囊中或懸浮在液體中，而且同樣多地服用。在本發(fā)明第二方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物適用于治療和/或預(yù)防疼痛病癥，優(yōu)選地所述疼痛病癥選自:急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛以及內(nèi)臟疼痛。在本發(fā)明的第三方面中，本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物用于類香草素受體1-(vr1/trpv1)調(diào)節(jié)的用途，優(yōu)選地用于類香草素受體1-(vr1/trpv1)抑制和/或類香草素受體1-(vr1/trpv1)刺激的用途。因此，本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的第一方面化合物用于預(yù)防和/或治療至少部分由類香草素受體1介導(dǎo)的病癥和/或疾病的用途。具體來說，因此本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物用于預(yù)防和/或治療病癥和/或疾病的用途，所述疾病和/或病癥選自疼痛病癥，優(yōu)選地，所述疼痛病癥選自：急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和關(guān)節(jié)疼痛；痛覺過敏；異常性疼痛；灼痛；偏頭痛；抑郁；神經(jīng)病變；軸索損傷；神經(jīng)退化性疾病，優(yōu)選地選自：多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病以及亨廷頓氏病；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知缺乏狀態(tài)，特別優(yōu)選記憶障礙；癲癇癥；呼吸疾病，優(yōu)選地選自:哮喘、支氣管炎以及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱過動(dòng)癥(oab)；胃腸道的病癥和/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合癥；中風(fēng)；眼刺激；皮膚刺激；神經(jīng)性皮膚?。贿^敏性皮膚?。慌Ｆぐ_；白癜風(fēng)；單純性皰疹；發(fā)炎，優(yōu)選腸、眼睛、膀胱、皮膚或鼻粘膜發(fā)炎；腹瀉；瘙癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性疾??；進(jìn)食障礙，優(yōu)選地選自：貪食癥、惡病質(zhì)、厭食以及肥胖癥；藥物依賴；藥物濫用；藥物依賴的脫癮癥狀；對(duì)藥物、優(yōu)選對(duì)天然或合成阿片類藥物產(chǎn)生耐藥性；藥物依賴；藥物濫用；藥物依賴的脫癮癥狀；酒精依賴；酒精濫用和酒精依賴的脫癮癥狀；用于利尿；用于抗尿鈉排泄；用于影響心血管系統(tǒng)；用于提高警惕性；用于治療傷口和/或灼傷；用于治療切斷的神經(jīng)；用于提高性欲；用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活力；用于抗焦慮；用于局部麻醉和/或抑制由于服用類香草素受體1(vr1/trpv1受體)激動(dòng)劑引發(fā)的不良副作用，優(yōu)選地所述不良副作用選自：高熱、高血壓以及支氣管收縮。本發(fā)明的第三方面的優(yōu)選實(shí)施例是根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物用于預(yù)防和/或治療疼痛病癥的用途，優(yōu)選地，所述疼痛病癥選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛以及內(nèi)臟疼痛。在本發(fā)明的第四方面中，本發(fā)明還涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物用于制備預(yù)防和/或治療至少部分由類香草素受體1介導(dǎo)的病癥和/或疾病的藥物組合物的用途。本發(fā)明的第五方面是一種用于類香草素受體1-(vr1/trpv1)調(diào)節(jié)、優(yōu)選地用于類香草素受體1-(vr1/trpv1)抑制和/或用于類香草素受體1-(vr1/trpv1)刺激的方法，并且還是一種治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的至少部分由類香草素受體1介導(dǎo)的病癥和/或疾病的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物。因此，本發(fā)明的第五方面的優(yōu)選實(shí)施例是一種治療和/或預(yù)防疼痛病癥的方法、優(yōu)選地所述疼痛病癥選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛以及關(guān)節(jié)疼痛，所述方法包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物。針對(duì)疼痛的有效性可以通過甩尾實(shí)驗(yàn)(例如d'amourundsmith,j.pharm.exp.ther.1941,72,74-79)或通過福爾馬林試驗(yàn)(例如d.dubuisson等人,pain1977,4,161-174)在例如bennett或chung模型(bennett,g.j.和xie,y.k.,pain1988,33(1),87-107；kim,s.h.和chung,j.m.,pain1992,50(3),355-363)中展示。實(shí)施例指示“當(dāng)量”(“eq.”或“eq”或“equiv.”或“equiv”)指摩爾當(dāng)量，“rt”或“rt”指室溫(23±7℃)，“m”指示以mol/l為單位的濃度，“aq.”指水溶液，“sol.”指溶液。其它縮寫：conc.：濃縮的；dbu：1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；dcm：二氯甲烷；dibal：二異丁基氫化鋁；dmap：4-二甲基氨基吡啶；dms：二甲基硫醚；dmf：二甲基甲酰胺；dppa：二苯基磷酰疊氮化物；edci：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；et2o：乙醚；etoac：乙酸乙酯；etoh：乙醇；h：小時(shí)；hobt：羥基苯并三唑；kotbu：叔丁醇鉀；lah：氫化鋁鋰；meoh：甲醇；mcpba：間氯過苯甲酸；min：分鐘；pe：石油醚；pph3：三苯基膦；rm：反應(yīng)混合物；sat.：飽和；tbdmscl：叔丁基二甲基氯硅烷；tea：三乙胺；tfa：三氟乙酸；thf：四氫呋喃；tlc：薄層色譜。所制備的化合物的產(chǎn)率未最優(yōu)化。所有溫度未校正。所有未明確描述的起始材料均是可商購的(供應(yīng)商詳情(如acros、avocado、aldrich、apollo、bachem、fluka、fluorochem、lancaster、manchesterorganics、matrixscientific、maybridge、merck、rovathin、sigma、tci、oakwood等)可以分別見于例如mdl的可用的化學(xué)品數(shù)據(jù)庫(sanramon、us)或acs的數(shù)據(jù)庫(washingtondc、us)中)，或其合成已經(jīng)在專業(yè)文獻(xiàn)中精確描述(實(shí)驗(yàn)指南可以分別見于例如elsevier的數(shù)據(jù)庫(amsterdam、nl)或acs的數(shù)據(jù)庫(washingtondc、us)中)，或可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備。用于柱色譜法中的固定相是硅膠60(0.04-0.063mm)(來自e.merck、darmstadt)。用于色譜法的溶劑或洗脫劑的混合比規(guī)定為v/v。所有中間產(chǎn)物和示例性化合物借助于1h-nmr波譜法進(jìn)行分析表征。此外，對(duì)于所有示例性化合物和所選中間產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)譜測試(ms，[m+h]+的m/z)。示例性化合物的合成一般來說，5-甲基氨基唑int-10可以根據(jù)合成路線1合成。簡單地說，噻唑合成所需要的硫代酰胺int-2a,b可以通過相應(yīng)酰胺int-1a,b與勞氏試劑(lawesson'sreagent)反應(yīng)來制備。使苯乙酮(int-3)與碳酸二甲酯(4)反應(yīng)，生成3-氧代丙酸酯(int-5)。在p-tsoh存在下用戴斯-馬丁高碘烷(dess-martinperiodinane)氧化int-5，得到3-氧代-2-(甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯(int-6)。int-6與酰胺int-1或硫代酰胺int-2反應(yīng)，分別得到惡唑int-7a,b-i和噻唑int-7-ab-ii。用lialh4還原各種int-7，生成醇int-8，其可以轉(zhuǎn)化為疊氮化物int-9。最終，在thf水溶液中用tpp進(jìn)行施陶丁格還原(staudingerreduction)，生成5-甲基氨基唑int-10，該化合物以其鹽酸鹽形式分離。合成路線1：甲基氨基唑int-10的合成。唑甲胺鹽酸鹽int-10的合成(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10a-ii)的合成2,2-二甲基丙烷硫代酰胺(int-2a)的合成向攪拌的新戊酰胺(int-1a，5.0g，49.43mmol，1.0eq)的thf(150ml)溶液中添加勞氏試劑(29.9g，74.1mmol，1.5eq)，并在70℃下將rm攪拌4h。濃縮rm，用et2o(30ml)稀釋，并用nahco3溶液(30ml)洗滌，用mgso4干燥有機(jī)層并在減壓條件下濃縮。用己烷(25ml)洗滌粗產(chǎn)物，得到2,2-二甲基丙烷硫代酰胺(int-2a，4.0g，70％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(7:3)、rf:0.63-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(int-5a)的合成在0℃下向攪拌的nah(170mg，7.11mmol，1.1eq)的thf(30ml)懸浮液中依序添加1-(3-氯苯基)乙酮(int-3a，1.00g，6.46mmol，1.0eq)和碳酸二甲酯(4，1.17g，12.9mmol，2.0eq)，并將rm加熱回流3h。用水(10ml)中止rm的反應(yīng)并用etoac(20ml)萃取，用na2so4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，得到3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(int-5a，700mg，73％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(3:2)3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-(甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯(int-6a)的合成向攪拌的dmp(6.2g，14.1mmol，1.5eq)的acn(20ml)溶液中依序添加p-tsoh(3.57g，18.8mmol，2.0eq)和3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(5，2.0g，9.4mmol，1.0eq)，并將rm加熱回流6h。過濾rm，用水(50ml)稀釋濾液并用etoac(70ml)萃取。用nahco3溶液(30ml)洗滌有機(jī)層，用無水na2so4干燥，濃縮并通過硅膠(100-200目)柱色譜法使用etoac/pe(1:9)作為洗脫劑純化所得粗產(chǎn)物，得到3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-(甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯(int-6a，1.0g，28％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(2:3)、rf:0.552-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-羧酸甲酯(int-7a-ii)的合成向攪拌的3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-(甲苯磺酰氧基)(int-6，1.0g，2.6mmol，1.0eq)的meoh(10ml)溶液中添加2,2-二甲基丙烷硫代酰胺(int-2a，0.367g，3.1mmol，1.2eq)，并將rm加熱回流16h。在減壓條件下濃縮rm并通過硅膠(100-200目)柱色譜法使用etoac/pe(1:9)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-羧酸甲酯(int-7a-ii，0.450g，55％)。tlc系統(tǒng)：pe(2:3)、rf:0.55(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲醇(int-8a-ii)的合成在0℃下向攪拌的2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-羧酸甲酯(int-7a-ii，450mg，1.4mmol，1.0eq)的thf(10ml)溶液中添加lialh4(0.055g，1.4mmol，1.0eq)，并在相同溫度下講rm攪拌2h。用meoh(2ml)中止rm的反應(yīng)，用硅藻土墊過濾并在減壓條件下濃縮，得到呈無色液體狀的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲醇(int-8a-ii，400mg，90％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(2:3)、rf:0.45-(疊氮基甲基)-2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑(int-9a-ii)的合成向攪拌的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲醇(int-8a-ii，400mg，1.36mmol，1.0eq)的thf(10ml)溶液中依序添加dbu(620mg，4.08mmol，3.0eq)和dppa(748mg，2.72mmol，2.0eq)，并在室溫下將rm攪拌16h。濃縮rm并用etoac(20ml)稀釋，用水(30ml)洗滌，用na2so4干燥并在減壓條件下濃縮。通過硅膠柱色譜法(100-200目)使用etoac/pe(1:9)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到呈黃色液體狀的5-(疊氮基甲基)-2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑(int-9a-ii，400mg，90％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(2:8)、rf:0.6(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10a-ii)的合成向攪拌的5-(疊氮基甲基)-2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑(int-9a-ii，400mg，1.3mmol，1.0eq)的thf(10ml)的溶液中依序添加tpp(685mg，2.6mmol，2.0eq)和水(1.0ml)，并在室溫下將rm攪拌16h。濃縮rm，將所得粗產(chǎn)物溶解于甲苯(10ml)中，并用2nhcl(2×10ml)萃取。用2nnaoh堿化水層并用乙醚(3×10ml)萃取。用na2so4干燥有機(jī)層并添加hcl的乙醚溶液，得到呈白色固體狀的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10a-ii，300mg，80％)。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.4根據(jù)上述工序制備以下唑甲胺鹽酸鹽int-10。表1：根據(jù)所述的用于int-10a-ii的工序制備的int-10的列表(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽int-10a-i使用int-1a替代int-2a4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽int-10b-i使用int-1b替代int-2a(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽int-10b-ii使用int-2b替代int-2a氯化(2-(叔丁基)-4-(間甲苯基)噻唑-5-基)甲銨int-10a-iii使用int-3b替代int-3a氯化(2-(叔丁基)-4-(3-氟苯基)噻唑-5-基)甲銨int-10a-iv使用int-3c替代int-3a鹽酸鹽int-10可以通過在edci·hcl存在下與酸int-11偶合而轉(zhuǎn)化為唑酰胺(反應(yīng)路線2)。反應(yīng)路線2：酰胺的合成。表2中總結(jié)了本發(fā)明中所用的酸int-10。表2：酸的列表2-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酸(int-11a)的合成2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯的合成在0℃下向攪拌的kotbu(1.5g，7mmol，2eq)的dmf(10ml)溶液中逐滴添加1-氟-2-硝基苯(1.0g，7.00mmol，1eq)和2-氯丙酸乙酯(0.952g，7.00mmol，1eq)的溶液?；旌衔镌?℃下攪拌30min。用1nhcl中止rm的反應(yīng)并用et2o萃取，干燥(mgso4)并濃縮。通過硅膠柱色譜法(100-200目)使用etoac/pe(1:19)純化粗產(chǎn)物，得到2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(800mg，47％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)、rf:0.252-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成向攪拌的2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(0.80g，3.3mmol，1.0eq)的meoh(20ml)溶液中添加10％pd-c(0.2g)，并在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1h。用硅藻土墊過濾rm并在減壓條件下濃縮濾液，得到呈淺褐色液體狀的2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯(0.62g，88％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(2:8)、rf:0.22-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯的合成向攪拌的2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯(0.12g，0.56mmol，1.0eq)在濃hcl(3ml)中的溶液中添加nano2(0.078g，1.1mmol，2eq)的水(5ml)溶液，并在-5℃下攪拌30min。接著添加ki(0.466g，2.80mmol，5eq)、i2(0.576g，2.20mmol，4eq)的水(5ml)溶液，并在相同溫度下再攪拌30min。用etoac稀釋rm，并用naocl溶液洗滌，用na2so4干燥并濃縮，得到2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯(0.3g，43％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)、rf:0.5.2-(3-氟-4-乙烯基苯基)丙酸乙酯的合成將licl(490mg，11.6mmol，1.5eq)、pd(pph3)4(444mg，0.38mmol，0.05eq)懸浮在dmf(10ml)中，并向溶液中吹掃氬氣15min。添加三丁基乙烯基錫(3.6g，11.6mmol，1.5eq)和2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯并加熱到55℃且維持16h。用硅藻土墊過濾rm并用etoac洗滌。用水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮。通過柱色譜法使用10％etoac的pe溶液作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到2-(3-氟-4-乙烯基苯基)丙酸乙酯(1.1g，64％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)、rf:0.52-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酸乙酯的合成在0℃下向攪拌的2-(3-氟-4-乙烯基苯基)丙酸乙酯(150mg，0.9mmol，1.0eq)的thf(2.5ml)溶液中添加bh3·dms(0.18ml，1.6mmol，1.78eq)，并在室溫下攪拌1h。將rm冷卻到0℃，添加1nnaoh(3ml)和30％h2o2(2ml)并攪拌30min，在室溫下再攪拌30min并用etoac萃取，用na2so4干燥并濃縮，得到2-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酸乙酯(240mg粗產(chǎn)物)。通過柱色譜法使用100-200目硅膠和作為洗脫劑的20％etoac的pe溶液純化所述粗產(chǎn)物，得到呈無色液體狀的2-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酸乙酯(100mg，46％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(2:8)、rf:0.252-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酸(int-11a)的合成向攪拌的2-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酸乙酯(0.4g，1.6mmol，1.0eq)在meoh和h2o(6ml，1:1)中的溶液中添加lioh·h2o(349mg，8.3mmol，5.0eq)并在室溫下攪拌2h。濃縮rm并用2nhcl酸化，得到呈無色液體狀的2-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酸(int-10a，150mg，42％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.22-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)丙酸(int-11d)的合成(4-溴-2-氟苯基)甲醇的合成在-5℃到0℃下向攪拌的4-溴-2-氟苯甲醛(15g，79.4mmol)的meoh(100ml)溶液中逐份添加nabh4(6.0g，9mmol)并在室溫下攪拌1h，直到通過tlc分析證明起始材料完全消耗為止。接著用冰冷的水(100ml)稀釋rm，并在減壓條件下濃縮。用etoac(2×200ml)萃取濃縮后獲得的殘余物并進(jìn)行分離。用鹽水(50ml)洗滌etoac層，用無水na2so4干燥，過濾并濃縮，得到呈無色油狀的(4-溴-2-氟苯基)甲醇(29g，來自2個(gè)批次的4-溴-2-氟苯甲醛，每個(gè)批次15g，95％)。tlc系統(tǒng)：etoacpe(3:7)、rf:0.3((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成依序用咪唑(32.5g，478mmol，2eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(39.6g，263mmol，1.1eq)處理攪拌的4-溴-2-氟苯甲醛(49g，239mmol，1eq)dcm(400ml)溶液。所得溶液在室溫下攪拌1h，用水(100ml)中止反應(yīng)并分離各層。用dcm(2×100ml)萃取水層。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮。通過柱色譜法(硅膠100-200，etoac/pe；10:90)純化后的殘余物即為呈褐色液體狀的((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(53g，70％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)、rf:0.6叔丁基((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲基)氧基)二甲基硅烷的合成在室溫下用聯(lián)硼酸頻那醇脂(1.05g，4.15mmol，1.1eq)和koac(0.74g，7.5mmol，2eq)處理攪拌的((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.2g，3.7mmol，1eq)1,4-二惡烷(10ml)溶液。用ar吹掃rm20min。接著添加pd(pph3)2cl2(0.26g，0.37mmol，0.1eq)，并且再用ar再次吹掃rm15min。將rm加熱到100℃且維持3h直到通過tlc分析證明起始材料完全消耗為止。濃縮rm并通過柱色譜法(60-120目)使用pe作為洗脫劑純化獲得的粗化合物，得到呈淺黃色油狀的叔丁基((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲基)氧基)二甲基硅烷(1g，74％)。tlc溶劑系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)，rf：0.72-溴丙烯酸苯甲酯的合成在80℃下將2-溴丙烯酸(25.0g，167mmol)、bnbr(21.8ml，183mmol)和k2co3(46g，0.33mol)的乙腈(250ml)懸浮液攪拌3h直到通過tlc分析證明起始材料完全消耗為止。過濾rm并濃縮。通過柱色譜法(100-200目硅膠)使用etoac/pe(5:95)作為洗脫劑純化所獲得的粗化合物，得到呈黃色液體狀的2-溴丙烯酸苯甲酯(22g，53％)。tlc溶劑系統(tǒng)：etoac/pe(5:95)，rf：0.72-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸苯甲酯的合成在室溫下通過ar吹掃30min將叔丁基((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲基)氧基)二甲基硅烷(500mg，1.36mmol，1eq)、cs2co3(1.3g，4.1mmol，3eq)在dmf(5ml)中的懸浮液去氧。添加pd(dppf)cl2(55.6mg，0.068mmol，0.04eq)并繼續(xù)吹掃。10min后，添加2-溴丙烯酸苯甲酯(497mg，2.05mmol，1.5eq)并在100℃下攪拌2h，直到通過tlc分析證明硼酸酯完全消耗為止。用etoac(10ml)稀釋rm，用硅藻土過濾并用etoac(20ml)洗滌。用水(3×20ml)、鹽水(50ml)洗滌合并的濾液，用無水na2so4干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法(100-200目硅膠)使用5％etoac的pe溶液作為洗脫劑純化所獲得的粗化合物，得到呈淺褐色油狀的2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸苯甲酯(200mg，42％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)，rf：0.652-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)丙酸(int-11d)的合成在室溫下將2-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸苯甲酯(20mg，0.050mmol)、10％pd(oh)2(4mg)和10％pd-c(4mg)在etoh(1ml)中的懸浮液氫化(氣球壓力)16h，直到通過tlc分析證明起始材料完全消耗為止。用硅藻土過濾rm，用meoh(2×10ml)洗滌。濃縮合并的濾液，通過溶解于etoac(20ml)中純化所獲得的粗化合物，并與10％nahco3水溶液(15ml)一起振蕩。分離etoac層；用檸檬酸水溶液(ph5)酸化水層并用etoac(2×20ml)萃取。用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌合并的etoac層，用無水na2so4干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)丙酸(int-11d，6.7mg，69％；無色油)。tlc溶劑系統(tǒng)：etoac/pe(6:4)，rf：0.22-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)丙酸(int-11e)的合成3-(4-溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-醇的合成在-78℃下向攪拌的1,4-二溴苯(5.00g，21.4mmol)的thf(40ml)溶液中添加n-buli(8.5ml，21.4mmol，2.5m己烷溶液)，攪拌30min并在15min內(nèi)添加氧雜環(huán)丁烷-3-酮(1.25ml，21.4mmol)的thf(10ml)溶液。使所得rm溫?zé)岬绞覝夭嚢?h。將rm冷卻到0℃，用nh4cl水溶液中止反應(yīng)，用水(30ml)稀釋并用etoac(2×50ml)萃取，用鹽水(20ml)洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)，得到粗化合物。通過硅膠(100-200目)柱色譜法使用etoac/pe(1:9)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到3-(4-溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-醇(3.0g，60％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:4)、rf:0.23-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-醇的合成在ar下向脫氣的3-(4-溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-醇(0.500g，2.20mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.61g，2.41mmol)的1,4-二惡烷(10ml)溶液中依序添加koac(0.65g，6.60mmol)和pdcl2(dppf)·dcm絡(luò)合物(0.09g，0.11mmol)并脫氣30min。在100℃下將所得rm加熱2h。在減壓下蒸發(fā)rm并用etoac/pe(3:7)研磨粗產(chǎn)物，用中性氧化鋁墊熱過濾并蒸發(fā)，得到粗化合物。用戊烷研磨粗產(chǎn)物，過濾并在真空下干燥，得到3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-醇(0.42g，70％)。tlc系統(tǒng)：etoac/己烷(1:1)、rf:0.42-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)丙烯酸苯甲酯的合成在ar存在下向脫氣的碳酸銫(0.94g，2.9mmol)在1,4-二惡烷(10ml)、水(1ml)中的溶液中依序添加2-溴丙烯酸苯甲酯(0.35g，1.5mmol，合成：參見上文)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-醇(0.40g，1.5mmol)和pd(pph3)4(0.085g,0.073mmol)，脫氣30min并在100℃下加熱4h。在減壓條件下蒸發(fā)rm并用水(10ml)稀釋粗產(chǎn)物，用etoac(2×20ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)溶劑，得到粗化合物。通過硅膠柱色譜法(100-200目)使用etoac/pe(3:7)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到2-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)丙烯酸苯甲酯(0.36g，約80％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.32-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)丙酸(int-11e)的合成在室溫下在氫氣球氛圍下用10％pd/c(70mg)將2-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)丙烯酸苯甲酯(0.35g，1.1mmol)的etoh(5ml)溶液氫化4h。用硅藻土墊過濾rm，用etoh洗滌并在減壓條件下蒸發(fā)溶劑。在真空下干燥殘余物，得到粗產(chǎn)物2-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)丙酸(int-11e，0.25g)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：100％etoac、rf:0.052-(5-氟-6-(2-(甲基磺?；?乙基)吡啶-3-基)丙酸(int-11f)的合成5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶的合成在ar存在下向脫氣的2,5-二溴-3-氟吡啶(0.500g，1.97mmol)、三丁基(乙烯基)錫(0.70ml，2.4mmol)在無水dmf(5ml)中的溶液中依序添加licl(0.12g，2.95mmol)和pd(pph3)4(0.12g，0.098mmol)。將混合物脫氣30min并在60℃下加熱16h。用硅藻土墊過濾rm，用水(10ml)稀釋并用et2o(2×20ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)，得到粗化合物。通過硅膠(100-200目)柱色譜法使用2％etoac/pe作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到粗產(chǎn)物5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶(0.30g)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)、rf:0.85-溴-3-氟-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶的合成向攪拌的5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶(0.30g，1.5mmol)的etoh(5ml)溶液中依序添加甲烷亞磺酸鈉(0.46g，4.5mmol)和三氟乙酸(0.33ml，4.5mmol)，并在60℃下加熱2h。冷卻rm，用水(10ml)稀釋并用10％nahco3堿化，用dcm(2×25ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)，得到粗化合物。用戊烷研磨粗產(chǎn)物，過濾并在真空下干燥，得到5-溴-3-氟-2-(2-(甲基磺?；?乙基)吡啶(130mg，23％，經(jīng)過2步)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.33-氟-2-(2-(甲基磺?；?乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶的合成在ar存在下向脫氣的5-溴-3-氟-2-(2-(甲基磺?；?乙基)吡啶(0.25g，0.89mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.23g，0.89mmol)在1,4-二惡烷(10ml)中的溶液中依序添加koac(0.26g，2.7mmol)和pdcl2(dppf).dcm絡(luò)合物(0.075g，0.089mmol)。將rm脫氣30min并在100℃下加熱2h。在減壓條件下濃縮rm并用etoac/pe(3:7)研磨粗產(chǎn)物，用中性氧化鋁墊過濾并蒸發(fā)。用戊烷研磨粗產(chǎn)物，將固體過濾并在真空下干燥，得到3-氟-2-(2-(甲基磺?；?乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶(0.15g，51％)。tlc系統(tǒng)：etoac/己烷(3:7)、rf:0.052-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙烯酸苯甲酯的合成在ar存在下向脫氣的碳酸銫(0.54g，1.7mmol)在1,4-二惡烷(5ml)和水(1ml)中的溶液中依序添加2-溴丙烯酸苯甲酯(0.20g，0.83mmol，合成：見上文)、3-氟-2-(2-(甲基磺?；?乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶(0.30g，0.91mmol)和pd(pph3)4(0.050g，0.040mmol)，脫氣30min并在100℃下加熱2h。用硅藻土墊過濾rm，在減壓條件下蒸發(fā)溶劑并用水(10ml)稀釋粗產(chǎn)物，用etoac(2×20ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法(100-200目)使用etoac/pe(1:1)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到2-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙烯酸苯甲酯(0.21g，70％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.22-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙酸(int-11f)的合成在室溫下在氫氣球氛圍下將2-(5-氟-6-(2-(甲基磺?；?乙基)吡啶-3-基)丙烯酸酯(0.20g，0.55mmol)、10％pd/c(50mg)在etoh(5ml)中的溶液氫化3h。用硅藻土墊過濾rm，用etoh洗滌，在減壓條件下蒸發(fā)溶劑并在真空下干燥，得到粗產(chǎn)物2-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙酸(int-11f，0.10g)。所得化合物不進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.052-(5-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基)丙酸(int-11h)的合成2,6-二氯-5-氟煙酸乙酯的合成在0℃下向攪拌的2,6-二氯-5-氟-3-煙酸(55.0g，262mmol)的etoh(300ml)溶液中添加亞硫酰氯(50.0ml，655mmol)。在回流下將所得rmb攪拌16h。將rm冷卻到室溫。在真空中蒸發(fā)etoh；將粗化合物溶解于飽和nahco3溶液(300ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用水、鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到呈淡褐色油狀的2,6-二氯-5-氟煙酸乙酯(61g，98％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.6。2-(6-氯-5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯的合成在0℃下向nah(60％分散在礦物油中，10.3g，259mmol)在dmf(150ml)中的懸浮液中逐滴添加丙二酸二乙酯(48.0ml，311mmol)，在室溫下攪拌1h。在0℃下添加2,6-二氯-5-氟煙酸乙酯(62.0g，259.mmol)的dmf(100ml)溶液并在50℃下整體攪拌16h。用飽和nh4cl(200ml)溶液中止rm的反應(yīng)并用etoac(3×300ml)萃取。依次用水、鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到粗化合物，通過硅膠柱色譜法用5％etoac的pe溶液洗脫純化所得粗化合物，得到呈淡黃色油狀的2-(6-氯-5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(90.0g，96％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)；rf:0.42-(5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯的合成在室溫下將10％氫氧化鈀(9.0g)添加到脫氣的2-(6-氯-5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(90.0g，249mmol)和三乙胺(70.0ml，499mmol)在etoh(450ml)中的溶液中。在室溫和壓力為20psi下將rm氫化2h。用硅藻土床過濾rm，用過量etoh洗滌，濃縮，得到粗化合物，將其溶解于水中并用etoac(2×100ml)萃取。用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到呈淡黃色油狀的2-(5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(80.0g，98％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)、rf:0.45-氟-6-甲基煙酸鹽酸鹽的合成在0℃下將濃hcl(400ml)添加到2-(5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(80.0g，245mmol)中。在120℃下將所得rm攪拌24h。將rm冷卻到室溫并在減壓條件下蒸發(fā)水層，與甲苯一起共沸干燥，得到呈淡黃色固體狀的5-氟-6-甲基煙酸鹽酸鹽(45g，96％)。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.55-氟-6-甲基煙酸乙酯的合成在0℃下將亞硫酰氯(53.0ml，711mmole)添加到攪拌的5-氟-6-甲基煙酸鹽酸鹽(45.0g，237mmol)的etoh(250ml)溶液中。在回流下對(duì)所得rm進(jìn)行攪拌16h。將rm冷卻到室溫，蒸發(fā)etoh，將粗化合物溶解于飽和nahco3溶液(200ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用水、鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到呈淡褐色油狀的5-氟-6-甲基煙酸乙酯(40.0g，92％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即用于下一步驟。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.6(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲醇的合成在0℃下將nabh4(24.9g，655.73mmoles)添加到攪拌的5-氟-6-甲基煙酸乙酯(40.0g，219mmol)的etoh(400ml)溶液中。在室溫下對(duì)所得rm進(jìn)行攪拌16h，蒸發(fā)etoh，將粗化合物溶解于水(200ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用水、鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到呈淡褐色油狀的(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(30g，96％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.25-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶的合成在0℃下將亞硫酰氯(150ml)添加到(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(30.0g，213mmol)中。在回流下將所得rm攪拌6h。在真空中蒸發(fā)亞硫酰氯；將殘余物溶解于飽和nahco3溶液(200ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到呈褐色油狀的5-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶(28g，82％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.52-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙腈的合成在0℃下將氰化鈉(18.0g，352mmoles)添加到攪拌的5-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶(28.0g，176mmol)的etoh/水(200/20ml)的混合溶液中。在回流下將所得rm攪拌6h。將rm冷卻到室溫，用冰冷的水(300ml)中止反應(yīng)并用etoac(3×500ml)萃取。用水、鹽水(300ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到呈褐色油狀的粗產(chǎn)物2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙腈(24.0g，90％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.352-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯的合成在0℃下將三甲基氯硅烷(100ml，800mmol)添加到攪拌的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙腈(24.0g，160mmol)的meoh(300ml)溶液中。在90℃下在密封管中將所得rm攪拌8h。將rm冷卻到室溫。蒸發(fā)meoh；將粗化合物溶解于飽和nahco3溶液(200ml)中并用etoac(3×200ml)萃取。用水、鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜法用20％etoac的pe溶液洗脫純化所得粗產(chǎn)物，得到呈淡黃色油狀的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(22.0g，75％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.502-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯的合成在0℃下將2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(22.0g，120mmol)的thf(200ml)溶液逐滴添加到60％nah(4.80g，120mmol)的thf(150ml)懸浮液中，在相同溫度下攪拌15min，接著在0℃下添加碘甲烷(7.75ml，120mmol)在thf(100ml)中的溶液并在0℃下將rm攪拌2h。用飽和nh4cl(100ml)中止rm的反應(yīng)并用etoac(3×200ml)萃取。用水、鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜法用5％etoac的pe溶液洗脫純化所得粗產(chǎn)物，得到呈淡黃色油狀的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯(10.0g，44％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.682-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯n-氧化物的合成在0℃下將mcpba(10.4g，60.9mmol)添加到攪拌的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯(10.0g，50.8mmol)的氯仿(200ml)溶液中。在室溫下將所得rm攪拌4h。用氯仿稀釋rm，并依次用飽和nahco3溶液(200ml)、水、鹽水(200ml)洗滌，干燥(na2so4)并濃縮，得到呈淡黃色油狀的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯n-氧化物(11.0g)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.12-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙酸甲酯的合成在0℃下將乙酸酐(110ml)添加到2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸酯n-氧化物(11.0g，51.6mmol)中。在回流下講所得rm攪拌4h，冷卻到室溫并用冰冷的水中止反應(yīng)。用固體nahco3堿化并用etoac(3×200ml)萃取。用水、鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(na2so4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過中性氧化鋁用5％etoac的pe溶液洗脫純化所得粗產(chǎn)物，得到呈淡黃色油狀的2-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙酸甲酯(5.5g，42％，經(jīng)過2步)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.582-(5-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基)丙酸(int-11h)的合成在0℃下將濃hcl(60.0ml)添加到2-(6-(乙酰氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙酸酯(5.5g，21.6mmol)中。在室溫下對(duì)所得rm進(jìn)行攪拌5h。在減壓條件下蒸發(fā)水。將所得粗產(chǎn)物重溶解于濃hcl(60ml)中并在室溫下攪拌10h。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑并與甲苯一起共沸干燥，得到呈灰白色粘性固體狀的2-(5-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基)丙酸(int-11h，3.5g，83％)，其不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：(meoh/dcm(15:85)、rf:0.332-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺?；?氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸(int-11i)的合成2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯的合成在-50℃下向攪拌的kotbu(16.0g，142mmol，2eq)的dmf(100ml)溶液中添加1-氟-2-硝基苯(10.0g，70.9mmol，1.0eq)與2-氯丙酸乙酯(9.0ml，70.9mmol，1.0eq)的混合物并在0℃下攪拌10min。將rm冷卻到-40℃并用2nhcl中止反應(yīng)，用水(100ml)稀釋，萃取到etoac(2×200ml)中，用na2so4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠(60-120目)柱色譜法使用2-5％etoac的pe溶液作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到呈黃色液體狀的2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(10g，58％)。tlc系統(tǒng)：10％etoac的pe溶液，rf：0.42-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成向攪拌的2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(9.00g，37.3mmol，1.0eq)的meoh(70ml)溶液中添加10％pd-c(4.0g)，并在室溫下在氫氣氛圍(50psi)下將rm攪拌1h。用硅藻土床過濾rm并蒸發(fā)，得到呈淡褐色液體狀的2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯(7.0g，88％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：10％etoac的pe溶液，rf：0.12-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯的合成在0℃下向攪拌的p-tsoh(20.2g，106mmol，3eq)的acn(100ml)溶液中添加2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯(7.50g，35.5mmol，1.0eq)，攪拌10min并添加ki(14.8g，88.9mmol，2.5eq.)、nano2(4.90g，71.1mmol，2eq)在水(20ml)中的混合物。在室溫下將rm攪拌2h，用水(200ml)稀釋，用飽和nahco3中和并用etoac(2×30ml)萃取。用鹽水(20ml)洗滌有機(jī)層，用na2so4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。通過硅膠(60-120目)柱色譜法使用2-3％etoac的pe溶液作為洗脫劑純化粗化合物，得到呈淺黃色液體狀的2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯(6.5g，65％)。tlc系統(tǒng)：10％etoac的pe溶液，rf：0.62-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成向攪拌的2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯(6.8g，21.1mmol，1.0eq)的nmp(50ml)溶液中添加cucn(1.84g，21.1mmol，1.0eq)并在180℃下攪拌3h。用水(100ml)稀釋rm并萃取到etoac(2×50ml)中。用鹽水(30ml)洗滌有機(jī)層，用na2so4干燥并在減壓條件下濃縮。通過硅膠(60-120)柱色譜法使用5-10％etoac的pe溶液作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到呈黑色液體狀的2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.5g，90％)。tlc系統(tǒng)：10％etoac的pe溶液，rf：0.42-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成向攪拌的2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.50g，20.4mmol，1.0eq)的etoh(40ml)溶液中依序添加雷尼鎳(raney-ni)(2.0g)和nh3水(2ml)，并在室溫下在氫氣氛圍(50psi)下將混合物攪拌2h。用硅藻土墊過濾rm，并在減壓條件下蒸發(fā)濾液。將粗產(chǎn)物與甲苯一起共蒸餾兩次，得到呈淺綠色液體狀的2-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(3.0g，75％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:5)、rf:0.052-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯的合成在室溫下向攪拌的t-buoh(4.27ml，44.4mmol，2.5eq)的dcm(10ml)溶液中添加硫酰氯異氰酸酯(3.13ml，35.4mmol，2.0eq)，并在室溫下攪拌1h。在50℃下將此rm添加到2-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.00g，17.7mmol，1.0eq)、tea(7.4ml，53mmol，3.0eq)的dcm溶液中并回流2h。用水(50ml)稀釋rm，用dcm(2×50ml)萃取，用na2so4干燥并蒸發(fā)，得到呈灰白色固體狀的粗產(chǎn)物2-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(2.0g)，其不進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.62-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺?；?氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸(int-11i)的合成向攪拌的2-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺?；?氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.0g，9.9mmol，1.0eq)在meoh(20ml)和h2o(20ml)中的溶液中添加lioh·h2o(2.0g，50mmol，5.0eq)，并在室溫下將混合物攪拌16h。蒸發(fā)rm，用10％檸檬酸溶液(約ph5)酸化，用etoac(2×50ml)萃取。用na2so4干燥有機(jī)層，并在減壓條件下蒸發(fā)。用正戊烷洗滌粗產(chǎn)物，得到呈白色固體狀的2-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺?；?氨基)甲基)-3-氟苯基)丙酸(int-11i、1.5g、39％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.25唑酰胺的合成n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酰胺(ex-1)的合成在0℃下向攪拌的2-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酸(int-11a，100mg，0.36mmol，1.0eq)的dcm溶液中添加edc·hcl(107mg，0.56mmol，1.2eq)、hobt(76mg，0.56mmol，1.2eq)、tea(0.203ml，1.4mmol，3.0eq)以及(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10b-ii，154mg，0.47mmol，1.0eq)，并在室溫下攪拌12h。用水(10ml)稀釋rm并用dcm(10ml)萃取，干燥(na2so4)并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法(100-200)使用etoac/pe(3:7)純化所得粗產(chǎn)物，得到呈淺黃色固體狀的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酰胺(ex-1，72mg，33％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.65；esi(m/z，mh+)：487.0根據(jù)所述的用于ex-1的工序，制備以下酰胺：n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(2-羥基乙基)苯基)丙酰胺(ex-2)，其由int-10b-i和int-11a制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.65；esi(m/z，mh+)：471.0n-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(ex-3)，其由int-10a-ii和int-11b制備。n-((2-(叔丁基)-4-(3-甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(ex-4)，其由int-10a-iii和int-11b制備。esi(m/z，mh+)：518.1n-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)丙酰胺(ex-7)，其由int-10a-ii和int-11d制備。n-((2-(叔丁基)-4-(間甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)丙酰胺(ex-8)，其由int-10a-iii和int-11d制備。esi(m/z，mh+)：441.3n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)丙酰胺(ex-9)，其由int-10b-i和int-11e制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：479.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(4-(3-羥基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)丙酰胺(ex-10)，其由int-10b-ii和int-11e制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:；esi(m/z、mh+):497.0n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-(甲基磺?；?乙基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-11)，其由int-10b-i和int-11f制備。tlc系統(tǒng)：etoac、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：534.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-12)，其由int-10b-ii和int-11f制備。tlc系統(tǒng)：etoac、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：550.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-19)，其由int-10b-i和int-11h制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.25；esi(m/z，mh+)：458.2n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(羥基甲基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-20)，其由int-10b-ii和int-11h制備。tlc系統(tǒng)：etoac、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：474.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(4-((氨磺?；被?甲基)苯基)丙酰胺(ex-5)的合成n-(4-(1-(((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯甲基)氨磺?；被姿崾宥□サ暮铣稍谑覝叵略诙栊苑諊孪驍嚢璧?-(4-(((n-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)甲基)苯基)丙酸(int-11c，200mg，0.550mmol，1.0eq)的dcm(10ml)溶液中依序添加edc·hcl(126mg，0.660mmol，1.2eq)以及hobt(89mg，0.66mmol，1.2eq)、tea(0.23ml，1.7mmol，3.0eq)，并攪拌15min，接著添加(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10b-i，174mg，0.550mmol，1.0eq)并在室溫下攪拌12h。用水(50ml)稀釋rm并萃取到dcm(100ml)中，用na2so4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)，得到呈淺黃色固體狀的n-(4-(1-(((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(300mg，87％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.6n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺(ex-5)的合成在0℃下向攪拌的n-(4-(1-(((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯甲基)氨磺?；被姿崾宥□?300mg，0.480mmol，1.0eq)的dcm(10ml)中的溶液中緩慢添加tfa(4.0ml)，并在室溫下將rm攪拌3h。用水(30ml)稀釋rm并用飽和nahco3溶液堿化(ph8)，萃取到dcm(50ml)中，用鹽水洗滌，用na2so4干燥并在減壓條件下蒸發(fā)，得到粗化合物。用et2o洗滌所得粗產(chǎn)物，得到呈白色固體狀的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(4-((氨磺?；被?甲基)苯基)丙酰胺(ex-5，125mg，49％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.4；esi(m/z；mh+)：515.1根據(jù)所述的用于ex-5的工序，制備以下酰胺：n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺(ex-6)，其由int-10b-ii和int-11c制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：533.1n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((氨磺?；被?甲基)苯基)丙酰胺(ex-23)，其由int-10b-i和int-11i制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.25；esi(m/z，mh+)：535.4n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((氨磺?；被?甲基)苯基)丙酰胺(ex-24)，其由int-10b-ii和int-11i制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.05；esi(m/z，mh+)：551.3n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羥基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-13)的合成n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺的合成在0℃下向攪拌的2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酸(int-11g，200mg，0.890mmol，1.0eq)的dcm溶液中添加edc.hcl(203mg，1.06mmol，1.2eq)、hobt(144mg，1.06mmol，1.2eq)、tea(0.38ml，2.67mmol，3.0eq)以及(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10b-i，278mg，0.89mmol，1.0eq)，并在室溫下將rm攪拌16h。用水(10ml)稀釋rm并用dcm(10ml)萃取，干燥(na2so4)并濃縮。通過硅膠柱色譜法(60-120目)使用etoac/pe(1:1)作為洗脫劑純化所得粗產(chǎn)物，得到呈淺黃色固體狀的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(200mg，46％)。tlc系統(tǒng)：etoac(100％)、rf:0.5n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羥基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-13)的合成在室溫下向攪拌的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(150mg，0.310mmol，1.0eq)的異丙硫醇(5ml)溶液中添加bf3·et2o(5ml)，并使rm回流12h。用nahco3水溶液中止rm的反應(yīng)并用dcm(15ml)萃取，用na2so4干燥并蒸發(fā)。通過制備性tlc使用etoac作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，并進(jìn)一步用et2o/戊烷(1:9)(2×10ml)洗滌，得到呈無色固體狀的n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羥基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-13，110mg，75％)。tlc系統(tǒng)：etoac、rf:0.15；esi(m/z；mh+)：469.4根據(jù)所述的用于ex-13的工序，從int-10b-ii和int-11g制備n-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羥基乙基)氨基)吡啶-3-基)丙酰胺(ex-14)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(9:1)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：485.1酰胺的手性分離對(duì)外消旋ex-14進(jìn)行手性制備性sfc分離。柱：chiralpak-ash(250×30mm)；洗脫劑co2/meoh3/1：流速70g/min；壓力100巴；每次注射的加載量：35mg。第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體(ex-15)：esi(m/z，mh+)：485.2第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體：(ex-16)：esi(m/z，mh+)：485.3對(duì)外消旋ex-13進(jìn)行手性制備性hplc分離。柱：chiralpak-ib(250×20mm)；洗脫劑己烷/dcm/etoh/二乙基胺80/10/10/0.1；流速22ml/min；每次注射的加載量：5mg。第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體(ex-17)：esi(m/z，mh+)：468.8第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體：(ex-18)：esi(m/z，mh+)：468.9對(duì)外消旋ex-19進(jìn)行手性制備性hplc分離。柱：chiralpak-ay-h(250×30mm)；洗脫劑己烷/異丙醇/etoh/三氟乙酸80/20/2/0.1；流速30ml/min；每次注射的加載量：30mg。第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體(ex-21)：esi(m/z，mh+)：457.9第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體：(ex-22)：esi(m/z，mh+)：457.8唑脲可以由唑甲基胺鹽酸鹽int-10和氨基甲酸酯int-14合成。這些氨基甲酸酯可以通過胺int-12與苯基氯甲酸酯13反應(yīng)制備(反應(yīng)路線3)反應(yīng)路線2：合成脲。氨基甲酸苯酯int-14的合成表3總結(jié)了氨甲基酸苯酯int-14，其合成已經(jīng)在文獻(xiàn)中描述。表3：文獻(xiàn)描述的氨基甲酸苯酯int-14。(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14f)的合成5-溴吡啶甲醛的合成在-78℃下向攪拌的5-溴-2-氰基吡啶(5.00g，27.3mmol，1eq)的thf(50ml)溶液中緩慢滴加1mdibal(41ml，40.98mmol，1eq)，并在相同溫度下將rm攪拌6h。在-78℃下用1nhcl中止rm的反應(yīng)并用飽和nahco3溶液中和，用etoac萃取，干燥(na2so4)并濃縮，得到5-溴吡啶甲醛(3.00g，59％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(2:3)、rf:0.5(5-溴吡啶-2-基)甲醇的合成在0℃下向攪拌的5-溴吡啶甲醛(3.0g，16mmol，1.0eq)的meoh(30ml)溶液中添加nabh4(1.16g，32.0mmol，2.0eq)，并在0℃下將rm攪拌1h，溫?zé)岬绞覝夭嚢?h。濃縮rm，用水稀釋并用etoac萃取，干燥(na2so4)并蒸發(fā)，得到(5-溴吡啶-2-基)甲醇(1.5g，約49％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(2:3)、rf:0.555-溴-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶的合成在0℃下向攪拌的(5-溴吡啶-2-基)甲醇(0.100g，0.531mmol，1.0eq)的thf(10ml)溶液中添加nah(38mg，1.5mmol，3.0eq)，并攪拌10min，接著添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.1ml，1.0mmol，2.0eq)并在室溫下將rm攪拌16h。用冰冷的水中止rm的反應(yīng)，用etoac萃取，干燥(na2so4)并蒸發(fā)，得到5-溴-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶(0.1g，粗產(chǎn)物)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)、rf:0.5n-(二苯基亞甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺的合成在n2存在下向攪拌的5-溴-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶(0.15g，0.61mmol，1.0eq)的甲苯(5ml)溶液中添加二苯甲酮亞胺(0.12ml，0.73mmol，1.2eq)、pd2dba3(56mg，0.061mmol，0.1eq)、cs2co3(0.3g，0.92mmol，1.5eq)。使rm回流16h，用水(5ml)稀釋并用etoac(10ml)萃取，用na2so4干燥并蒸發(fā)，得到n-(二苯基亞甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺(200mg，粗提物)。粗產(chǎn)物不進(jìn)行進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟。6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺的合成向n-(二苯基亞甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺(200mg)的meoh溶液中添加濃hcl(2ml)，并在室溫下將rm攪拌30min。用水(5ml)稀釋rm，用tea中和，用etoac(10ml)萃取并在減壓條件下蒸發(fā)。用et2o(10ml)洗滌所獲得的粗產(chǎn)物，得到6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺(100mg)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:19)、rf:0.2(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14f)的合成在0℃下向攪拌的6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-胺(450mg，2.48mmol，1.0eq)的丙酮(5ml)溶液中添加氯甲酸苯酯(13，0.313ml，2.48mmol，1.0eq)和吡啶(0.6ml，7.5mmol，3.0eq)。在相同溫度下將rm攪拌2h。在減壓條件下濃縮rm，用dcm(20ml)稀釋殘余物并用水(8ml)洗滌。用dcm萃取水相，合并的有機(jī)相用na2so4干燥并在減壓條件下濃縮。通過硅膠(100-200目)柱色譜法使用etoac/pe(4:1)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到呈無色固體狀的(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14f，400mg，53％)。tlc系統(tǒng)meoh/dcm(1:19)，rf：0.4(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14d)的合成2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇的合成在0℃下向攪拌的nah(60％分散在礦物油中，302mg，12.6mmol，2.0eq)的thf(10ml)溶液中添加乙二醇(783mg，12.6mmol，2.0eq.)并攪拌15min。添加2-氯-5-硝基吡啶(1.00g，6.31mmol，1.0eq.)的dmf(3ml)溶液，使rm溫?zé)岬绞覝夭⒓訜岬?0℃且維持3h。冷卻rm并用冰冷的水(10ml)中止反應(yīng)，用etoac(2×15ml)萃取，用鹽水洗滌，用無水na2so4干燥，蒸發(fā)并干燥，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜法(100-200目)使用etoac/pe(1:4)作為洗脫劑純化所得粗產(chǎn)物，得到呈無色液體狀的2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇(900mg，77％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(7:3)、rf:0.52-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶的合成向攪拌的2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇(900mg，4.89mmol，1.0eq.)的dcm(10ml)溶液中添加咪唑(665mg，9.78mmol，2eq.)，將rm冷卻到0℃并添加tbdmscl(820mg，5.40mmol，1.1eq.)。在室溫下將rm攪拌2小時(shí)，用水(20ml)稀釋，用dcm(2×25ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，用無水na2so4干燥并蒸發(fā)，得到2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶(1.26g，87％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.5.6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺的合成向攪拌的2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶(1.25g，4.36mmol，1.0eq.)的meoh(20ml)溶液中添加10％pd/c(200mg)，并在室溫下使用h2氣球?qū)⒒旌衔餁浠?h。用硅藻土床過濾rm并在減壓條件下濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過制備性hplc純化所得粗產(chǎn)物，得到呈褐色固體狀的6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺(820mg，72％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(9:1)、rf:0.2(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14d)的合成在0℃下向攪拌的6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺(150mg，0.600mmol，1.0eq.)的丙酮(5ml)溶液中添加phococl(0.078ml，0.67mmol，1.1eq.)和吡啶(0.14ml，1.8mmol，3eq.)。在相同溫度下將rm攪拌1h。蒸發(fā)溶劑并用dcm(10ml)稀釋殘余物，用水(10ml)洗滌，用na2so4干燥并在減壓條件下濃縮。用et2o(5ml)洗滌粗提物，得到呈白色固體狀的(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14d，125mg，56％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(3:7)、rf:0.6.(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ac)的合成1-(5-硝基吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇的合成在100℃下將2-氯-5-硝基吡啶(1.00g，6.32mmol)、氮雜環(huán)丁烷-3-醇鹽酸鹽(1.04g，9.50mmol)和tea(1.3ml，9.5mmol)在dmf(33ml)中的混合物加熱20h。將rm冷卻到室溫，用水(30ml)稀釋，用etoac(2×30ml)萃取，用水(30ml)和鹽水(20ml)洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)溶劑，得到1-(5-硝基吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(0.52g，42％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:9)、rf:0.22-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-硝基吡啶的合成在0℃下向攪拌的1-(5-硝基吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(0.52g，2.7mmol)的dcm(10ml)溶液中依序添加咪唑(0.32g，5.3mmol)和tbdmscl(0.80g，5.3mmol)并在室溫下攪拌16h。用水(10ml)稀釋rm，用dcm(2×20ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)，得到粗化合物。通過硅膠柱色譜法(100-200目)使用6％etoac/pe作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-硝基吡啶(0.60g，75％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(3:7)、rf:0.66-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-胺的合成在室溫下在氫氣球存在下將2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-硝基吡啶(0.60g，1.94mmol)、10％pd/c(300mg)在etoh(20ml)中的溶液氫化14h。用硅藻土墊過濾rm，用etoh洗滌并在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，得到6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-胺(0.41g，76％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(3:7)、rf:0.6(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ac)的合成在0℃下向攪拌的6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-胺(0.40g，1.4mmol)的丙酮(10ml)溶液中依序添加吡啶(0.17ml，2.1mmol)和氯甲酸苯酯(0.22ml，1.7mmol)，并將rm攪拌2h。在減壓條件下蒸發(fā)rm并用水(10ml)稀釋粗殘余物，用etoac(2×20ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，用na2so4干燥并蒸發(fā)，得到(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ac，0.30g，52％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(3:7)、rf:0.7表4總結(jié)了氨基甲酸苯酯int-14，其按照所述的用于int-14f的合成過程從市售的胺int-12和氯甲酸苯酯(13)合成而得。表4：由市售的胺制備的的氨基甲酸苯酯苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲酸苯酯int-14g(2,3-二氫-1h-茚-4-基)氨基甲酸苯酯int-14h異喹啉-6-基氨基甲酸苯酯int-14i喹啉-5-基氨基甲酸苯酯int-14j(2,3-二氫苯并[b][1,4]二惡英-6-基)氨基甲酸苯酯int-14k(2,3-二氫-1h-茚-5-基)氨基甲酸苯酯int-14l異喹啉-5-基氨基甲酸苯酯int-14m(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯int-14p嘧啶-5-基氨基甲酸苯酯int-14q(5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯int-14r吡啶-4-基氨基甲酸苯酯int-14s吡啶-2-基氨基甲酸苯酯int-14t吡啶-3-基氨基甲酸苯酯int-14u(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯int-14v(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯int-14w(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯int-14x(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯int-14y(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯int-14z(2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯int-14aa(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ab)按照所述的用于int-14f的合成過程從6-(2-(甲基磺?；?乙基)吡啶-3-胺(合成：參見wo20130131815、第129頁)和氯甲酸苯酯(13)合成而得。唑脲的合成1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-25)的合成1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)脲的合成在0℃下向攪拌的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10a-i，200mg，0.600mmol，1.0eq)的dcm(5ml)溶液中添加tea(192mg，1.800mmol，3eq)和(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14a，245mg，0.600mmol，1.0eq)，并在室溫下將混合物攪拌16h。用dcm稀釋rm，用水洗滌并用dcm萃取。用na2so4干燥有機(jī)層，在減壓條件下濃縮，得到呈褐色液體狀的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(300mg，85％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.41-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-25)的合成在0℃下向攪拌的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(300mg，0.568mmol，1.0eq)的thf(20ml)溶液中添加2nhcl(10ml)，并在室溫下對(duì)rm進(jìn)行攪拌4h。接著濃縮rm，用etoac(20ml)稀釋并用水(20ml)洗滌，用na2so4干燥并在減壓條件下濃縮。通過硅膠柱色譜法(100-200目)使用meoh/dcm(1:9)作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到呈淺黃色固體狀的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-25，110mg，46％)。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：415.0根據(jù)所述的用于ex-25的工序，制備以下脲：1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-26)，其由int-10a-ii和int-14a制備。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：431.01-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-27)，其由int-10b-i和int-14a制備。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：427.31-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)脲(ex-28)，其由int-10b-ii和int-14a制備。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：443.31-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)脲(ex-32)，其由int-10b-i和int-14ac制備。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：451.21-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-3-基)脲(ex-33)，其由int-10b-ii和int-14ac制備。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.1；esi(m/z，mh+)：484.21-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基)脲(ex-34)，其由int-10b-ii和int-14b制備。tlc系統(tǒng)：etoac、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：457.31-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基)脲(ex-35)，其由int-10a-i和int-14b制備。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：429.01-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基)脲(ex-36)，其由int-10a-ii和int-14b制備。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：445.01-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙基)吡啶-3-基)脲(ex-37)，其由int-10b-i和int-14b制備。tlc系統(tǒng)：etoac、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：441.31-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)脲(ex-40)，其由int-10a-i和int-14d制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：445.01-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)脲(ex-41)，其由int-10a-ii和int-14d制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：460.81-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)脲(ex-42)，其由int-10b-i和int-14d制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.a；esi(m/z，mh+)：457.31-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)脲(ex-43)，其由int-10b-ii和int-14d制備。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：473.1n-((5-(3-氯苯基)-2-(叔丁基)惡唑-4-基)甲基)-n'-(4-((氨磺?；被?甲基)苯基)脲(ex-44)的合成n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成向攪拌的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10a-i，160mg，0.530mmol，1.0eq)的dcm(20ml)溶液中添加tea(0.38ml，2.7mmol，5.0eq)，并在室溫下攪拌10min。接著添加n-(4-(苯氧基羰基氨基)-苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(int-14e，224mg，0.53mmol，1.0eq)，并在室溫下將混合物攪拌16h。用dcm(10ml)稀釋rm并用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到呈濃稠褐色液體狀的粗提物n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)氨磺?；被姿崾宥□?300mg)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.4.n-((5-(3-氯苯基)-2-(叔丁基)惡唑-5-基)甲基)-n'-(4-((氨磺?；被?甲基)苯基)脲(ex-44)的合成在0℃下向攪拌的n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)氨磺酰基氨基甲酸酯(0.30g，0.50mmol，1.0eq)的dcm(10ml)溶液中添加tfa(2ml)，攪拌30min，接著在室溫下再攪拌2h。用飽和nahco3溶液(ph8)緩慢中止rm的反應(yīng)并用dcm(20ml)萃取，干燥(na2so4)并在減壓條件下蒸發(fā)。通過制備性tlc純化所得粗產(chǎn)物，得到呈灰白色固體狀的n-((5-(3-氯苯基)-2-(叔丁基)惡唑-5-基)甲基)-n'-(4-((氨磺?；被?甲基)苯基)脲(ex-44，75mg，28％，經(jīng)過2步)。tlc系統(tǒng)：etoac、rf:0.25；esi(m/zmh+)：491.8根據(jù)所述的用于ex-44的工序，從int-10aii和int-14e制備n-((5-(3-氯苯基)-2-(叔丁基)噻唑-5-基)甲基)-n'-(4-((氨磺?；被?甲基)苯基)脲(ex-45)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(1:1)、rf:0.15；esi(m/z，mh+)：507.81-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(ex-46)的合成1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲的合成在0℃下向攪拌的(2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10a-i，150mg，0.500mmol，1.0eq)的dcm(5ml)溶液中添加tea(151mg，1.50mmol，3eq)和(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14f，151mg，0.500mmol，1.0eq)，并在室溫下攪拌12h。接著，用dcm(10ml)稀釋rm，用水(20ml)洗滌，用na2so4干燥并在減壓條件下濃縮，得到呈黃色液體狀的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(200mg，85％)，其沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化即使用。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(7:3)、rf:0.51-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(ex-46)的合成在-78℃下向攪拌的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(200mg，0.423mmol，1.0eq)的dcm(20ml)溶液中添加1mbbr3的dcm溶液(0.85ml，0.87mmol，2.0eq)，并在室溫下攪拌2h。用飽和nahco3溶液(10ml)中止rm的反應(yīng)，用dcm(10ml)稀釋，用水(20ml)洗滌，用na2so4干燥并在減壓條件下濃縮。通過制備性hplc純化粗產(chǎn)物，溶解于et2o(5ml)中并用hcl的et2o溶液沉淀，得到呈灰白色固體狀的1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(ex-46，60mg，30％)。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(9:1)、rf:0.4；esi(m/zmh+)：459.2根據(jù)所述的用于ex-46所述的工序，制備以下脲：1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(ex-47)，其由int-10a-ii和int-14f制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(9:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：475.41-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(ex-48)，其由int-10b-i和int-14f制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(9:1)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：471.11-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(ex-49)，其由int-10b-ii和int-14f制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(9:1)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：487.21-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-3-基)脲(ex-30)的合成在0℃下向攪拌的(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(int-10b-i，0.15g，0.48mmol)的dcm(10ml)溶液中依序添加tea(0.21ml，1.44mmol)和(6-(2-(甲基磺?；?乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(int-14ab，0.15g，0.48mmol)，并在室溫下攪拌16h。用水(10ml)稀釋rm，用dcm(2×20ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，用無水na2so4干燥并蒸發(fā)溶劑，得到粗化合物。通過硅膠柱色譜法(60-120目)使用5％meoh的dcm溶液作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物，得到1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)惡唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-(甲基磺?；?乙基)吡啶-3-基)脲(ex-30，0.16g，66％)。tlc系統(tǒng)：etoac、rf:0.2，esi(m/zmh+)：503.3根據(jù)所述的用于ex-30工序，制備以下脲：1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲(ex-29)，其由int-10a-ii和int-14a制備。esi(m/z，mh+)：432.21-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-(甲基磺?；?乙基)吡啶-3-基)脲(ex-31)，其由int-10b-ii和int-14ab制備。tlc系統(tǒng)：etoac/己烷(7:3)、rf:0.2；esi(m/z，mh+)：518.9n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)惡唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)甲烷磺酰胺(ex-38)，其由int-10a-i和int-14c制備。tlc系統(tǒng)：meoh/dcm(1:9)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：491.0n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氟苯基)噻唑-5-基)甲基)脲基)苯甲基)甲烷磺酰胺(ex-39)，其由int-10a-iv和int-14c制備。tlc系統(tǒng)：etoac/pe(7:3)、rf:0.4；esi(m/z，mh+)：507.01-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)脲(ex-50)，其由int-10a-ii和int-14g制備。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氫-1h-茚-4-基)脲(ex-51)，其由int-10a-ii和int-14h制備。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(異喹啉-6-基)脲(ex-52)，其由int-10a-ii和int-14i制備。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(喹啉-5-基)脲(ex-53)，其由int-10a-ii和int-14j制備。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二惡英-6-基)脲(ex-54)，其由int-10a-ii和int-14k制備。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氫-1h-茚-5-基)脲(ex-55)，其由int-10a-ii和int-14l制備。esi(m/z，mh+)：440.21-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(異喹啉-5-基)脲(ex-56)，其由int-10a-ii和int-14m制備。esi(m/z，mh+)：451.2n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)脲基)-2-氟苯甲基)甲烷磺酰胺(ex-57)，其由int-10a-ii和int-14n制備。n-(4-(3-((2-(叔丁基)-4-(間甲苯基)噻唑-5-基)甲基)脲基)-2-氟苯甲基)甲烷磺酰胺(ex-58)，其由int-10a-iii和int-14n制備。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)脲(ex-59)，其由int-10a-ii和int-14o制備。esi(m/z，mh+)：448.11-((2-(叔丁基)-4-(間甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羥基甲基)苯基)脲(ex-60)，其由int-10a-iii和int-14o制備。1-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)脲(ex-61)，其由int-10a-ii和int-14p制備。esi(m/z，mh+)：431.21-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(嘧啶-5-基)脲(ex-62)，其由int-10a-ii和int-14q制備。esi(m/z，mh+)：402.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)脲(ex-63)，其由int-10a-ii和int-14r制備。esi(m/z，mh+)：415.21-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)脲(ex-64)，由int-10a-ii和int-14s制備。esi(m/z，mh+)：401.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)脲(ex-65)，其由int-10a-ii和int-14t制備。esi(m/z，mh+)：401.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)脲(ex-66)，其由int-10a-ii和int-14u制備。esi(m/z，mh+)：401.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)脲(ex-67)，其由int-10a-ii和int-14v制備。esi(m/z，mh+)：415.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲(ex-68)，其由int-10a-ii和int-14w制備。esi(m/z，mh+)：415.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-氟吡啶-3-基)脲(ex-69)，其由int-10a-ii和int-14x制備。esi(m/z，mh+)：419.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(ex-70)，其由int-10a-ii和int-14y制備。esi(m/z，mh+)：415.11-((2-(叔丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲(ex-71)，其由int-10a-ii和int-14z制備。esi(m/z，mh+)：416.2藥理學(xué)方法flipr測試：flipr方案由動(dòng)力學(xué)測量期間的2次物質(zhì)添加組成。首先，將待測試化合物(5μm)吸取到細(xì)胞上，并相較于對(duì)照組(辣椒素10μm)測定ca2+通量，從而以活化％形式提供結(jié)果并代表化合物獨(dú)立作用(在相對(duì)于基線的最強(qiáng)信號(hào)下計(jì)算)。10％-60％的ca2+通量揭示部分激動(dòng)劑(pag)，大于60％的ca2+通量涉及純激動(dòng)劑(ag)。培育5min后，將ca2+通量與注射100nm辣椒素關(guān)聯(lián)，從而檢測測試化合物的拮抗作用。脫敏激動(dòng)劑和拮抗劑引起ca2+通量抑制。與用10μm辣椒素可實(shí)現(xiàn)的最大抑制相比來計(jì)算抑制％。進(jìn)行三次分析(n＝3)并在至少3個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中重復(fù)。從不同濃度的通式i的待測試化合物所引起的置換百分比開始，計(jì)算引起50％辣椒素置換的ic50抑制濃度。測試物質(zhì)的ki值通過借助于cheng-prusoff方程(cheng、prusoff；biochem.pharmacol.22、3099-3108、1973)轉(zhuǎn)化而獲得。方法：用vr1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染中國倉鼠卵巢細(xì)胞(chok1細(xì)胞，英國(unitedkingdom)歐洲細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心(europeancollectionofcellcultures；ecacc))。為進(jìn)行功能測試，將這些細(xì)胞以每孔25,000個(gè)細(xì)胞的密度涂布在涂有聚-d-賴氨酸的具有透明底的96孔板(bdbiosciences、heidelberg、germany)上。將細(xì)胞在37℃和5％co2下在培養(yǎng)基(海姆氏f12營養(yǎng)混合物(ham'sf12nutrientmixture)、10vol％的fcs(胎牛血清)、18μg/mll-脯氨酸)中培育過夜。第二天，將細(xì)胞與fluo-4(2μmfluo-4，0.01vol％的普朗尼克f127(pluronicf127)、分子探針的hbss(漢克氏緩沖鹽水溶液，hank'sbufferedsalinesolution)，gibcoinvitrogengmbh、karlsruhe、germany)一起在37℃下培育30min。接著，用hbss緩沖液將這些板洗滌三次，并在室溫下培育15min后用于在flipr測試中進(jìn)行ca2+測量。在添加待測試物質(zhì)之前和之后測量ca2+依賴性熒光(λex波長＝488nm，λem＝540nm)。通過測量最高熒光強(qiáng)度(fc，熒光計(jì)數(shù))隨時(shí)間的變化進(jìn)行定量。藥理學(xué)數(shù)據(jù)如上文所述(藥理學(xué)方法i或ii)測定根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)類香草素受體1的親和力。根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)vr1/trpv1受體呈現(xiàn)親和力(表5)。在表4中，以下縮寫具有如下含義：cap＝辣椒素；ag＝激動(dòng)劑；pag＝部分激動(dòng)劑；ne＝無作用(<10％@5μm)；nd＝未測定；“@”符號(hào)后的值表示分別測定抑制所處的濃度(百分比形式)。表4當(dāng)前第1頁12