本發(fā)明涉及計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域，特別涉及一種融合分子對接和相互作用指紋譜圖進(jìn)行藥物靶標(biāo)預(yù)測的新方法，具體是一種基于蛋白-配體相互作用指紋圖譜的藥物靶標(biāo)預(yù)測方法。

背景技術(shù)：

藥物靶標(biāo)鑒定是指通過某種方法發(fā)現(xiàn)藥物或活性化合物的作用靶標(biāo)。藥物靶標(biāo)鑒定在藥物研發(fā)和化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮著關(guān)鍵作用，如用于闡明藥物作用分子機(jī)制、開發(fā)老藥新用途、發(fā)展聯(lián)合用藥新方式等。目前，已經(jīng)發(fā)展了多種藥物靶標(biāo)鑒定的實(shí)驗(yàn)方法，其中化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)使用最為廣泛。該方法采用了“釣魚”的思想，先將待測藥物固定到生物芯片上或接上生物素標(biāo)簽，去捕獲與其緊密結(jié)合的蛋白質(zhì)，然后利用親和層析等方法將這些蛋白質(zhì)加以分離，再通過高靈敏度的質(zhì)譜進(jìn)行鑒定，最后對其做進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析，從而最終確定該藥物的作用靶標(biāo)。然而，化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法以及其它的實(shí)驗(yàn)方法往往十分耗時(shí)，費(fèi)用昂貴且實(shí)施困難。為了節(jié)約時(shí)間和研究成本，近些年各種計(jì)算機(jī)輔助藥物靶標(biāo)預(yù)測方法被應(yīng)用到藥物靶標(biāo)鑒定研究中。由于通過計(jì)算方法預(yù)測靶標(biāo)需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，因此一種雜合方法，即計(jì)算方法與實(shí)驗(yàn)有機(jī)結(jié)合，逐漸被推廣。在這種雜合的方法中，計(jì)算機(jī)輔助靶標(biāo)預(yù)測方法常常使用在先，因而它的預(yù)測能力對最終藥物靶標(biāo)的成功鑒定起著至關(guān)重要的作用。

目前已發(fā)展的計(jì)算機(jī)輔助藥物靶標(biāo)預(yù)測方法可大致分為兩大類：基于配體和基于結(jié)構(gòu)的方法?；谂潴w的方法通常是通過計(jì)算給定藥物或化合物與已知靶標(biāo)的活性化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似度，來推測其潛在的作用靶標(biāo)；若給定藥物或化合物與某些活性化合物的相似度高，那么活性化合物的靶標(biāo)也可能是給定藥物或化合物的作用靶標(biāo)。這類基于配體的方法原理簡單且十分有效，但僅局限于化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性高的情況，同時(shí)其無法考慮藥物靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)，很大程度上限制了其應(yīng)用范圍和準(zhǔn)確性?；诮Y(jié)構(gòu)的方法則是計(jì)算藥物與潛在靶標(biāo)在三維結(jié)構(gòu)上的形狀及電性匹配，從而推測藥物可能的作用靶標(biāo)。其中，反向?qū)臃椒ㄊ亲顬槌Ｓ玫幕诮Y(jié)構(gòu)的靶標(biāo)預(yù)測方法，主要利用分子對接方法預(yù)測給定藥物或化合物與靶標(biāo)的相互作用模式及親和力大小，來對藥物靶標(biāo)進(jìn)行排序，從而為藥物確定可能的作用靶標(biāo)。這類方法充分考慮了靶標(biāo)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息，但分子對接方法本身仍存在一些至今尚無有效解決辦法的問題，例如蛋白質(zhì)柔性、打分函數(shù)的精度和溶劑水分子等，這些問題導(dǎo)致反向?qū)臃椒ǖ念A(yù)準(zhǔn)確度較低。近些年，有研究提出了集成藥物靶標(biāo)預(yù)測策略，即集成基于配體和基于受體方法各自優(yōu)勢進(jìn)行藥物靶標(biāo)預(yù)測。這樣的策略一定程度上提高了藥物靶標(biāo)預(yù)測的準(zhǔn)確性?？傊?，目前已有的計(jì)算機(jī)輔助藥物靶標(biāo)預(yù)測方法，雖然均具有一些優(yōu)點(diǎn)，但也存在一些本身難以克服的缺點(diǎn)，導(dǎo)致靶標(biāo)預(yù)測準(zhǔn)確度不高，影響了藥物靶標(biāo)鑒定的成功率。因而，目前還需要發(fā)展新的藥物靶標(biāo)預(yù)測方法，提高靶標(biāo)預(yù)測準(zhǔn)確度，從而為藥物靶標(biāo)鑒定提供有效工具。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：

本發(fā)明的目的是：提供一種新的藥物靶標(biāo)預(yù)測方法。該方法集成了分子對接、蛋白-配體相互作用指紋圖譜方法和蛋白-配體親和力預(yù)測方法進(jìn)行靶標(biāo)預(yù)測，充分考慮所涉及靶標(biāo)的重要結(jié)構(gòu)特征，提高靶標(biāo)預(yù)測的準(zhǔn)確度。

本發(fā)明的基本思路是：收集大量的多樣化的靶標(biāo)與配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，(簡稱：復(fù)合物)，針對每個(gè)復(fù)合物構(gòu)建一個(gè)參考蛋白-配體相互作用指紋圖譜模型，采用分子對接預(yù)測待測藥物與每個(gè)靶標(biāo)的可能結(jié)合模式，據(jù)此建立藥物與靶標(biāo)的相互作用指紋圖譜模型，并計(jì)算這些指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似性以及藥物與靶標(biāo)的親和力，綜合對接打分、指紋譜圖相似性和親和力大小對靶標(biāo)庫的靶標(biāo)進(jìn)行排序，輸出該藥物潛在的靶標(biāo)。這種思路的基本理論是基于：1)靶標(biāo)庫中靶標(biāo)與蛋白-配體相互作用指紋圖譜模型的多樣性和豐富性，這樣可以全面地反映復(fù)合物結(jié)構(gòu)的相互作用特征，使構(gòu)建的靶標(biāo)預(yù)測系統(tǒng)具有普適性和實(shí)用性；2)蛋白-配體相互作用指紋譜圖分析方法，能夠全面考慮每個(gè)靶標(biāo)的最關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征，從而能夠較準(zhǔn)確地對預(yù)測的藥物與靶標(biāo)作用模式并對其進(jìn)行排序，克服了分子對接打分函數(shù)無法對藥物與靶標(biāo)作用模式正確排序的問題；3)采用了一種綜合的指標(biāo)對靶標(biāo)進(jìn)行排序，該指標(biāo)集成了對接打分、指紋譜圖相似性和親和力大小，這樣既可發(fā)揮各個(gè)方法自身的優(yōu)勢，又可克服單個(gè)方法的局限性，從而有利于提高靶標(biāo)預(yù)測的準(zhǔn)確性。

本發(fā)明的目的是這樣達(dá)到的：

收集大量的多樣化的靶標(biāo)與配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，將這種靶標(biāo)與配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)簡稱為復(fù)合物，針對每個(gè)復(fù)合物構(gòu)建一個(gè)參考蛋白-配體相互作用指紋圖譜模型，采用分子對接預(yù)測給定藥物與每個(gè)靶標(biāo)的可能結(jié)合模式，建立藥物與靶標(biāo)的相互作用指紋圖譜模型，計(jì)算這些指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似性以及藥物與靶標(biāo)的親和力，綜合對接打分、指紋譜圖相似性和親和力大小對靶標(biāo)庫的靶標(biāo)進(jìn)行排序，輸出給定藥物潛在的靶標(biāo)。

預(yù)測按照如下進(jìn)行：

(1)首先收集藥物靶標(biāo)，建立藥物靶標(biāo)信息庫，通過蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，收集所有藥物靶標(biāo)與小分子化合物復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并根據(jù)復(fù)合物結(jié)構(gòu)建立活性位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫；

(2)根據(jù)藥物靶標(biāo)活性位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫，利用自主發(fā)展的蛋白-配體相互作用指紋圖譜方法，分析所有收集的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)中蛋白與小分子化合物的相互作用特征，建立參考相互作用指紋圖譜模型庫；

(3)采用分子對接方法，預(yù)測給定藥物或化合物與所有靶標(biāo)的可能的作用模式，據(jù)此建立藥物與靶標(biāo)的相互作用指紋圖譜模型；

(4)計(jì)算這些指紋圖譜與相互作用指紋圖譜模型的相似性，并根據(jù)相似性值確定藥物與靶標(biāo)的作用模式；

(5)對獲得的作用模式，利用蛋白-配體親和力預(yù)測方法預(yù)測藥物與靶標(biāo)的親和力大小；

(6)根據(jù)對接打分、指紋譜圖相似性和親和力值，計(jì)算綜合評價(jià)指標(biāo)cvalue，并根據(jù)cvalue值對靶標(biāo)庫的所有靶標(biāo)進(jìn)行排序，輸出給定藥物的潛在靶標(biāo)列表。

藥物靶標(biāo)預(yù)測的具體步驟是：

(1)靶標(biāo)信息庫與活性位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建：

從ttd、pubmed、pdbbind、chembl、pdb公共免費(fèi)數(shù)據(jù)庫收集藥物靶標(biāo)的名稱、生物類別、相關(guān)疾病及藥物研發(fā)相關(guān)信息，建立藥物靶標(biāo)信息庫；針對每一個(gè)靶標(biāo)，從蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)pdb數(shù)據(jù)庫中，收集該靶標(biāo)-化合物復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，所有結(jié)構(gòu)的精度高于2.5埃，若同一個(gè)靶標(biāo)存在多個(gè)復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，選擇其中包含不同類別的小分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)；根據(jù)收集的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，利用自主研發(fā)的腳本程序分析每個(gè)復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并自動(dòng)構(gòu)建活性位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫；

(2)參考相互作用指紋圖譜模型庫的構(gòu)建：

根據(jù)收集的蛋白-化合物復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)和活性位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫，利用自主研發(fā)的ifp-analyses軟件，分析每個(gè)復(fù)合物中蛋白質(zhì)-化合物的相互作用，構(gòu)建參考相互作用指紋圖譜模型數(shù)據(jù)庫；

(3)給定藥物與靶標(biāo)的相互作用指紋圖譜模型的計(jì)算：

采用分子對接方法預(yù)測給定藥物或化合物與靶標(biāo)庫中所有靶標(biāo)的相互作用模式，給定藥物與每個(gè)靶標(biāo)將生成10個(gè)可能的相互作用模式；針對每一種作用模式，按照參考相互作用指紋圖譜的計(jì)算方法，計(jì)算每一種作用模式下給定藥物與靶標(biāo)相互作用指紋圖譜模型，同樣存儲為.ifp格式文件。

(4)給定藥物的預(yù)測的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似度計(jì)算：

對給定藥物與每一個(gè)靶標(biāo)的10個(gè)預(yù)測的相互作用模式，逐一計(jì)算其對應(yīng)的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似度，相似度按照以下公式(i)進(jìn)行計(jì)算：

公式(i)中ifpscore是給定藥物的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜的相似性值；di是給定藥物的相互作用指紋圖譜中賦值為“1”的總數(shù)目；ri是參考相互作用指紋圖譜中賦值為“1”的總數(shù)目；ci是給定藥物的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜中賦值均為“1”的總數(shù)目；wi是對應(yīng)指紋圖譜中每一種相互作用類別的權(quán)重；

(5)給定藥物與靶標(biāo)親和力預(yù)測：

對于每個(gè)靶標(biāo)，根據(jù)以上計(jì)算獲得的指紋圖譜相似度，輸出相似度最高時(shí)對應(yīng)的藥物與靶標(biāo)的作用模式；對這樣的藥物與靶標(biāo)的作用模式，采用id-score程序進(jìn)行親和力預(yù)測，輸出親和力預(yù)測值idscore；

(6)靶標(biāo)的綜合排序：

根據(jù)分子對接打分、指紋譜圖相似度和親和力預(yù)測值計(jì)算綜合指標(biāo)cvalue，并根據(jù)cvalue對靶標(biāo)進(jìn)行排序，cvalue按照公式(ii)進(jìn)行計(jì)算；

公式(ii)中：ifpscore為指紋圖譜相似性值，dscore為分子對接打分值，idscore為親和力預(yù)測值；μ1表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的指紋圖譜相似性值平均值，μ2表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的分子對接打分值平均值，μ3表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的親和力預(yù)測值平均值；σ1表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的指紋圖譜相似性值的標(biāo)準(zhǔn)方差值，σ2表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的分子對接打分值標(biāo)準(zhǔn)方差值，σ3表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的親和力預(yù)測值的標(biāo)準(zhǔn)方差值；w1表示指紋圖譜相似性值的權(quán)重，w2表示分子對接打分值的權(quán)重，w3表示親和力預(yù)測值的權(quán)重。

所述在步驟(1)根據(jù)收集的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，利用自主研發(fā)的腳本程序自動(dòng)構(gòu)建活性位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫，其流程是：首先，自動(dòng)識別復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)中的小分子化合物，將小分子化合物的坐標(biāo)中心選為活性位點(diǎn)中心；然后，以小分子化合物的長、寬和高，分別加上6埃的距離為活性位點(diǎn)的大??；選擇活性位點(diǎn)范圍內(nèi)所有蛋白質(zhì)殘基為活性位點(diǎn)，將中心坐標(biāo)、活性位點(diǎn)方格大小及所有殘基數(shù)據(jù)，存儲為活性位點(diǎn)文件，格式為.conf。

所述在步驟(2)參考相互作用指紋圖譜模型庫的構(gòu)建中，構(gòu)建參考相互作用指紋圖譜模型數(shù)據(jù)庫，其流程是：首先，利用ifp-analyses分析8種蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)殘基與化合物的相互作用，包括氫鍵供體、氫鍵受體、正電中心、負(fù)電中心、面對面π-π相互作用、面對邊π-π相互作用、疏水相互作用和配體-金屬離子相互作用，若存在以上任意一種相互作用，對應(yīng)殘基被賦值為1，若沒有相互作用，則賦值為0；然后，正電中心、負(fù)電中心和配體-金屬離子相互作用設(shè)定加權(quán)值為2，氫鍵供體、氫鍵受體、面對面π-π相互作用、面對邊π-π相互作用和疏水相互作用設(shè)定加權(quán)值為1，其中活性位點(diǎn)殘基-相互作用賦值-權(quán)重共同構(gòu)成了相互作用指紋圖譜；利用以上步驟，對每個(gè)靶標(biāo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，構(gòu)建參考相互作用指紋圖譜模型，將其存儲為.ifp格式文件。

本發(fā)明的積極效果是：建立豐富而多樣的藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建基于相互作用指紋圖譜的靶標(biāo)預(yù)測方法，采用集成分子對接打分、指紋譜圖相似度和親和力預(yù)測值對靶標(biāo)庫靶標(biāo)進(jìn)行綜合排序。本發(fā)明的靶標(biāo)預(yù)測方法，一方面采用了相互作用指紋圖譜方法進(jìn)行藥物與靶標(biāo)相互作用模式進(jìn)行排序和預(yù)測，能夠克服分子對接對藥物與靶標(biāo)相互作用模式預(yù)測成功率較低的缺點(diǎn)；另一方面采用了綜合指標(biāo)cvalue對靶標(biāo)進(jìn)行排序，整合了相互作用指紋圖譜、分子對接和親和力預(yù)測方法，能夠從不同角度評價(jià)藥物與靶標(biāo)的相互作用，發(fā)揮各個(gè)方法的優(yōu)勢，從而從根本上提高藥物靶標(biāo)的預(yù)測準(zhǔn)確率。

附圖說明

圖1是本基于蛋白-配體相互作用指紋圖譜的靶標(biāo)預(yù)測方法工作流程圖。

圖2是本發(fā)明構(gòu)建的靶標(biāo)庫的分布情況。

圖3是本發(fā)明實(shí)施例中相互作用指紋圖譜示例。

具體實(shí)施方式

附圖1描述了基于蛋白-配體相互作用指紋圖譜的靶標(biāo)預(yù)測方法。輸入的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)式，該結(jié)構(gòu)式為優(yōu)化后的三維結(jié)構(gòu)。根據(jù)靶標(biāo)庫的靶標(biāo)列表，使用構(gòu)建的程序分別依次調(diào)用靶標(biāo)信息，調(diào)用分子對接程序?qū)⑤斎氲乃幬锶S結(jié)構(gòu)與靶標(biāo)ti活性位點(diǎn)進(jìn)行對接模擬，生成藥物分子與靶標(biāo)ti的分子對接構(gòu)象，本實(shí)施例為10個(gè)構(gòu)象。調(diào)用構(gòu)建的程序?qū)Ψ肿訉訕?gòu)象進(jìn)行指紋圖譜分析，生成靶標(biāo)ti的每個(gè)對接構(gòu)象對應(yīng)的相互作用指紋圖譜，計(jì)算靶標(biāo)ti的所有對接構(gòu)象的相互作用指紋圖譜與指紋圖譜庫里面的參考相互作用指紋圖譜的相似度，輸出相似度最高的靶標(biāo)ti的對接構(gòu)象。此時(shí)已獲得了該對接構(gòu)象的對接打分值和指紋圖譜相似值，對該構(gòu)象與靶標(biāo)ti的親和力進(jìn)行預(yù)測，輸出該構(gòu)象的親和力預(yù)測值，由靶標(biāo)ti的指紋圖譜相似度、對接打分值和親和力預(yù)測值，計(jì)算靶標(biāo)ti的綜合指標(biāo)cvalue，按照上述流程計(jì)算給定藥物與靶標(biāo)庫中所有靶標(biāo)的綜合指標(biāo)cvalue，并按照cvalue對所有靶標(biāo)進(jìn)行排序，最終給出輸入藥物的潛在作用靶標(biāo)列表。實(shí)現(xiàn)該流程的具體步驟是：

(1)靶標(biāo)信息庫與活性位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建：

參見附圖2。從ttd、pubmed、pdbbind、chembl、pdb等公共免費(fèi)數(shù)據(jù)庫收集藥物靶標(biāo)的名稱、生物類別、相關(guān)疾病及藥物研發(fā)相關(guān)信息，建立藥物靶標(biāo)信息庫，該靶標(biāo)庫共涉及2842個(gè)藥物靶標(biāo)，覆蓋了10個(gè)不同的生物類別，包括酶(enzymes)、調(diào)節(jié)因子(factorsandregulators)、結(jié)合蛋白(bindingproteins)、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transportproteins)、受體(receptors)、信號蛋白(signalingproteins)、結(jié)構(gòu)蛋白(structuralproteins)、病毒蛋白(viralproteins)、離子通道(ionchannels)和其它。針對每一個(gè)靶標(biāo)，從蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)pdb數(shù)據(jù)庫中，收集該靶標(biāo)-化合物復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，所有結(jié)構(gòu)的精度高于2.5埃，若同一個(gè)靶標(biāo)存在多個(gè)復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，選擇其中包含不同類別的小分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)，要求復(fù)合物中小分子化合物具有類藥性，類藥性小分子的條件包括：1)非離子型小分子；2)氫鍵供體數(shù)目不超過5個(gè)；3)氫鍵受體數(shù)目不超過10個(gè)；4)分子量小于600道爾頓；5)正電或負(fù)電中心不超過5個(gè)；6)硫原子不超過1個(gè)。根據(jù)收集的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，利用自主研發(fā)的腳本程序自動(dòng)構(gòu)建活性位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫，其流程是：首先，自動(dòng)識別復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)中的小分子化合物，將小分子化合物的坐標(biāo)中心選為活性位點(diǎn)中心；然后，以小分子化合物的長、寬和高，分別加上6埃的距離為活性位點(diǎn)的大?。贿x擇活性位點(diǎn)范圍內(nèi)所有蛋白質(zhì)殘基為活性位點(diǎn)，將中心坐標(biāo)、活性位點(diǎn)方格大小及所有殘基數(shù)據(jù)，存儲為活性位點(diǎn)文件，即.conf格式。

(2)參考相互作用指紋圖譜模型庫的構(gòu)建：

根據(jù)上述收集的蛋白-化合物復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)和活性位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫，利用自主研發(fā)的ifp-analyses軟件，分析每個(gè)復(fù)合物中蛋白質(zhì)-化合物的相互作用，構(gòu)建參考相互作用指紋圖譜模型數(shù)據(jù)庫，其流程是：1)利用ifp-analyses分析8種蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)殘基與化合物的相互作用，包括氫鍵供體(d)、氫鍵受體(h)、正電中心(p)、負(fù)電中心(n)、面對面π-π相互作用(f)、面對邊π-π相互作用(e)、疏水相互作用(h)和配體-金屬離子相互作用(m)等；2)若活性位點(diǎn)殘基與復(fù)合物結(jié)構(gòu)中的小分子存在上任意一種相互作用，該殘基的對應(yīng)相互作用類型被賦值為1，若沒有相互作用，則賦值為0，按照該方式依次循環(huán)活性位點(diǎn)所有殘基；3)針對正電中心、負(fù)電中心和配體-金屬離子相互作用類別設(shè)定加權(quán)值為2，氫鍵供體、氫鍵受體、面對面π-π相互作用、面對邊π-π相互作用和疏水相互作用設(shè)定加權(quán)值為1，這樣的活性位點(diǎn)殘基-相互作用賦值-權(quán)重共同構(gòu)成了相互作用指紋圖譜；4)利用以上步驟，對靶標(biāo)庫每個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，構(gòu)建對應(yīng)的相互作用指紋圖譜(被稱為參考相互作用指紋圖譜)，將其存儲為.ifp格式文件。附圖3中右圖是生成的一個(gè)相互作用指紋圖譜，代表左圖中的復(fù)合物活性位點(diǎn)殘基asn51提供氫鍵受體、met98提供疏水基團(tuán)、leu103提供氫鍵受體、leu107提供疏水基團(tuán)、phe138提供面對面π-π相互作用和疏水相互作用、tyr139提供氫鍵供體和疏水相互作用、trp162提供面對邊π-π相互作用和疏水相互作用以及thr184提供氫鍵供體。

(3)給定藥物與靶標(biāo)的相互作用指紋圖譜模型的計(jì)算：

采用分子對接方法預(yù)測給定藥物或化合物與靶標(biāo)庫中所有靶標(biāo)的相互作用模式，給定藥物與每個(gè)靶標(biāo)將生成10個(gè)可能的對接構(gòu)象，每個(gè)對接構(gòu)象對應(yīng)一個(gè)對接打分值dscore；針對每一種對接構(gòu)象，按照參考相互作用指紋圖譜的計(jì)算方法，計(jì)算對應(yīng)的相互作用指紋圖譜模型，該指紋圖譜模型稱為對接構(gòu)象相互作用指紋圖譜，同樣存儲為.ifp格式文件。

(4)給定藥物的對接構(gòu)象相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似度計(jì)算：

對給定藥物與每一個(gè)靶標(biāo)的10個(gè)對接構(gòu)象，逐一計(jì)算其對應(yīng)的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似度ifpscore，相似度按照以下公式(i)進(jìn)行計(jì)算：

公式(i)中ifpscore是給定藥物的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜的相似性值；di是給定藥物的相互作用指紋圖譜中賦值為“1”的總數(shù)目；ri是參考相互作用指紋圖譜中賦值為“1”的總數(shù)目；ci是給定藥物的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜中賦值均為“1”的總數(shù)目；wi是對應(yīng)指紋圖譜中每一種相互作用類別的權(quán)重。

(5)給定藥物與靶標(biāo)親和力預(yù)測：

對于每個(gè)靶標(biāo)，根據(jù)以上計(jì)算獲得的指紋圖譜相似度，輸出相似度最高時(shí)對應(yīng)的藥物與靶標(biāo)的對接構(gòu)象；對該對接構(gòu)象，采用id-score程序進(jìn)行親和力預(yù)測，輸出親和力預(yù)測值idscore。

(6)靶標(biāo)的綜合排序：

根據(jù)分子對接打分、指紋譜圖相似度和親和力預(yù)測值計(jì)算綜合指標(biāo)cvalue，并根據(jù)cvalue對靶標(biāo)進(jìn)行排序，cvalue按照公式(ii)進(jìn)行計(jì)算；

公式(ii)中：ifpscore為指紋圖譜相似性值，dscore為分子對接打分值，idscore為親和力預(yù)測值；μ1表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的指紋圖譜相似性值平均值，μ2表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的分子對接打分值平均值，μ3表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的親和力預(yù)測值平均值；σ1表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的指紋圖譜相似性值的標(biāo)準(zhǔn)方差值，σ2表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的分子對接打分值標(biāo)準(zhǔn)方差值，σ3表示所有靶標(biāo)對應(yīng)的親和力預(yù)測值的標(biāo)準(zhǔn)方差值；w1表示指紋圖譜相似性值的權(quán)重，w2表示分子對接打分值的權(quán)重，w3表示親和力預(yù)測值的權(quán)重。

通過以上步驟，對于給定的藥物，該基于蛋白-配體指紋圖譜的靶標(biāo)預(yù)測方法將根據(jù)綜合指標(biāo)cvalue對靶標(biāo)庫所有靶標(biāo)進(jìn)行綜合排序，輸出排名前300名的靶標(biāo)作為該藥物的潛在作用靶標(biāo)。相信這樣的方法將為藥物靶標(biāo)鑒定提供有力工具，提高藥物靶標(biāo)鑒定的效率。本實(shí)施例的相互作用指紋圖譜如附圖3所示。