專利名稱：對(duì)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中拉伸方向優(yōu)化的方法及裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對(duì)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中優(yōu)化拉伸方向的方法及 裝置，適用于分析配體與受體間的相互作用、配體誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的構(gòu)象 變化、配體和受體的選擇性結(jié)合與最優(yōu)結(jié)合路徑的判定。
背景技術(shù)：
分子動(dòng)力學(xué)模擬(Molecular Dynamics Simulation) (Rahman, A. and F. H. Stillinger (1971). "Molecular dynamics study of liquid water." J Chem Phvs 55(7): 3336-3359)是在研究生物大分子結(jié)構(gòu)和 功能關(guān)系中應(yīng)用最為廣泛的一種計(jì)算模擬方法。分子動(dòng)力學(xué)模擬是用 計(jì)算機(jī)模擬由原子核和電子所構(gòu)成的多粒子體系中原子核的運(yùn)動(dòng)過 程，其中每一個(gè)原子核被視為在全部其他原子核和電子所提供的經(jīng)驗(yàn) 勢(shì)場(chǎng)作用下按牛頓定律運(yùn)動(dòng)，得到體系隨時(shí)間變化的結(jié)構(gòu)信息和計(jì)算 體系的動(dòng)力學(xué)或熱力學(xué)性質(zhì)。盡管計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展使動(dòng)力學(xué)模擬時(shí) 間尺寸得到延伸，最初的模擬只涉及真空里的單個(gè)分子，比如原始的 牛胰島素抑制劑模擬只包含大約500個(gè)原子(McCammon，丄A., B. R. Gelin， et al. (1977). "Dynamics of folded proteins." Nature 267(5612): 585-590)，而今天模擬包含有104—106個(gè)原子的體系是很平常的，并 且，模擬的目標(biāo)正從研究分子和超分子體系向細(xì)胞水平發(fā)展。目前已 經(jīng)開始用分子動(dòng)力學(xué)方法模擬蛋白質(zhì)聚合物等復(fù)雜生物體系，如對(duì)乙 酰膽堿受體(Law, R.丄，R. H. Henchman, et al. (2005). "A gating mechanism proposed from a simulation of a human ot7 nicotinicacetylcholine receptor." Proc Natl Acad Sci U S A 102(19): 6813-6818 )、 ATP合酶(Dittrich, M.， S. Hayashi, et al. (2003). "On the mechanism of ATP hydrolysis in FTATPase." Biophvs J 85(4): 2253-2266)和核糖體等構(gòu)象變化進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬；另一方面，最 初的牛胰島素模擬時(shí)間尺度也只有9.2皮秒(1 ps = 10-12 s ),而現(xiàn)代的模擬時(shí)間尺度都是在10納秒(1 ns = 10-9 s)的數(shù)量級(jí)上(Xu, Y.， F.丄 Barrantes， et al. (2005). "Conformational dynamics of the nicotinic acetylcholine receptor channel: a 35-ns molecular dynamics simulation study." J Am Chem Soc 127(4): 1291-1299),甚至在1998年報(bào)道了對(duì)蛋白質(zhì)折疊途徑的微秒級(jí)(1 = l(T6 s)的分子動(dòng)力學(xué)模 擬(Heymarm， B. and H. GrubmOller (2000). "Dynamic force spectroscopy of molecular adhesion bonds," Phvs Rev Lett 84(26): 6126-6129)。然而盡管計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展使得動(dòng)力學(xué)模擬的時(shí)間尺寸 得到延伸，但是目前計(jì)算動(dòng)力學(xué)模擬的主要挑戰(zhàn)仍然來自時(shí)間尺度的 巨大差異，例如我們所感興趣蛋白質(zhì)的折疊和配體受體相互作用的時(shí) 間范圍從微秒到秒，而我們現(xiàn)在進(jìn)行的模擬時(shí)間主要在納秒范圍。為了 在兩者之間架起橋梁，除了從根本上加速計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展之外，發(fā) 展快速算法和建立新的模擬方法也十分必要。拉伸分子動(dòng)力學(xué)方法 (Steered Molecular Dynamics ， SMD) (Grubmijller， H., B. Heymann， et al. (1996). "Ligand binding: molecular mechanics calculation of the streptavidin-biotin rupture force." Scisnc6 271(5251): 997-999; lsralewitz， B., S. Izrailev， et al. (1997). "Binding pathway of retinal to bacterio-opsin: a prediction by7molecular dynamics simulations." Bioohvs J 73(6): 2972-2979)才莫"l以 原子力顯樣t鏡(Atomic Force Microscope, AFM)單分子操作過程，在分 子動(dòng)力學(xué)模擬過程中沿著給定方向施加一外力(或簡(jiǎn)諧勢(shì))于配體或蛋 白質(zhì)某一部分，加速配體解離或結(jié)合(Shen， L,丄Shen, etal. (2003). "Steered molecular dynamics simulation on the binding of NNRTI to HIV畫1 RT." Biophvs J 84(6): 3547-3563; Xu， Y.，丄Shen, et al. (2003). "How does huperzine A enter and leave the binding gorge of acetylcholinesterase Steered molecular dynamics simulations." ^ Am Chem Soc 125(37): 11340-11349; Li， W.， H. Liu, et al. (2005). "Possible pathway(s) of testosterone egress from the active site of cytochrome P450 2B1: a steered molecular dynamics simulation." Drug Metab Disoos 33(7): 910-919; Li， W., H. Uu， et al. (2007). "Possible pathway(s) of metyrapone egress from the active site of cytochrome P450 3A4: a molecular dynamics simulation." Drua Metab Disoos 35(4): 689-96)或蛋白質(zhì)構(gòu)象變化的進(jìn)程。
雖然，眾多拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬應(yīng)用的例子表明，拉伸分子動(dòng)力學(xué) 模擬為動(dòng)態(tài)研究配體小分子和受體生物大分子的結(jié)合或解離過程以及 蛋白質(zhì)的力學(xué)性質(zhì)提供一種有效可靠的方法，但是，任何一種方法都 不可能是完美無缺，拉伸分子動(dòng)力學(xué)中拉伸速度與原子力顯微鏡實(shí)驗(yàn) 相差甚遠(yuǎn)、模擬過程中外力方向固定等這些都需要進(jìn)一步改進(jìn)?，F(xiàn)已 經(jīng)有人嘗試發(fā)展新的動(dòng)力學(xué)模擬方法克服這些不足之處，例如新發(fā)展 的交互式動(dòng)力學(xué)(Interactive Molecular Dynamics, IMD)中，通過分子圖 形的監(jiān)測(cè)，研究者可以在模擬中根據(jù)需要不斷改變外力的方向、大小和 作用點(diǎn)(Rapaport， D. C. (1997). "Interactive molecular dynamics."Phvsica A 240(1-2): 246-254; Rapaport， D. C. (1997). "An introduction to interactive molecular-dynamics simulations." Computers in Phvsics "(4): 337-347; Grayson, P.， E. Tajkhorshid' et al. (2003). "Mechan舊ms of selectivity in channels and enzymes studied with interactive molecular dynamics." Biophvs J 85(1): 36~48)。雖然，新的方法在探索和測(cè)試配體分子可能的解離通道方面 可以起到積極的作用，但是它們不能精細(xì)和連續(xù)地模擬配體誘導(dǎo)受體 構(gòu)象變化等過程，只是依靠研究人員的主觀猜測(cè)和人為控制，僅僅是 整個(gè)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬的一部分，必須結(jié)合傳統(tǒng)的拉伸分子動(dòng)力學(xué) 做進(jìn)一步的細(xì)致地模擬和檢驗(yàn)的工作。這些方法只能起到為拉伸分子 動(dòng)力學(xué)模擬做前期輔助的工作，對(duì)在拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬開始時(shí)拉伸 方向的確定上提供幫助，而并不能替代它。
為了解決在拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中對(duì)初始拉伸方向的猜測(cè)和依 賴，同時(shí)可以更為客觀準(zhǔn)確的找到合理的拉伸方向，盡量降低主觀性 帶來的局限性。我們提出了對(duì)拉伸方向進(jìn)行優(yōu)化的方法，運(yùn)用基于信 息熵的多種群遺傳算法(李純蓮，王希誠(chéng)，et al. (2004)."—種基于信息 熵的多種群遺傳算法."大連理工大學(xué)學(xué)才艮44(4): 549-593 )來優(yōu)化拉伸 方向，實(shí)現(xiàn)精確而有連續(xù)完整的拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬。
細(xì)胞色素P450 3A4是肝臟和小腸中含量最豐富的P450酶，也是 人體內(nèi)最重要的藥物代謝酶之一 (Guengerich， F. P. (1999). "Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism." Annu Rev Pharmacol Toxicol 39: 1-17)。但對(duì)各種亞型的P450的研 究都表明，這種蛋白結(jié)構(gòu)存在多個(gè)可能的解離和結(jié)合通道(Cojocaru, V., P.丄Winn, et al. (2007). "The ins and outs of cytochrome P450s."BBA - Gen Subjects 1770(3): 390-401 ),是一種較為理想的研究拉伸 分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果的對(duì)象。本發(fā)明通過對(duì)P450 3A4與曱吡酮的復(fù)合 物晶體結(jié)構(gòu)(如圖1所示)做拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬的比較和分析，在優(yōu)化 拉伸方向后得到了比使用傳統(tǒng)拉伸動(dòng)力學(xué)模擬更合理的途徑。

發(fā)明內(nèi)容
為更好的實(shí)現(xiàn)拉伸分子動(dòng)力學(xué)的模擬，從而達(dá)到更加合理的模擬 結(jié)果，改變?cè)趥鹘y(tǒng)的拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中拉伸方向一成不變的模式， 通過在模擬過程中優(yōu)化拉伸方向，改善主觀選取的初始拉伸方向?qū)δ?擬結(jié)果帶來的影響。本發(fā)明的目的主要是提供一種優(yōu)化拉伸分子動(dòng)力 學(xué)中拉伸方向的方法，尤其是一種運(yùn)用基于信息熵的多種群遺傳算法 的優(yōu)化方法，可以在傳統(tǒng)的拉伸分子動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)上在三維空間中搜索 和優(yōu)化得到更適合的拉伸方向，通過實(shí)時(shí)調(diào)整拉伸方向進(jìn)而達(dá)到更好 地研究分子構(gòu)象變化一功能的目的。
為實(shí)現(xiàn)該目的，通過模仿自然界的遺傳和進(jìn)化，釆用遺傳算法可 以自適應(yīng)地達(dá)到全局最優(yōu)，靈巧地找到最優(yōu)的拉伸方向。我們?cè)诖嘶?礎(chǔ)上一方面加入信息熵來加快收縮搜索空間，提高計(jì)算效率；另一面， 為了提高在空間取樣的多樣性，避免"早熟"，我們又使用了多種群的 理論。這套基于信息熵的多種群遺傳算法(李純蓮，王希誠(chéng)，et al. (2004). "一種基于信息熵的多種群遺傳算法."大連理工大學(xué)學(xué)報(bào)44(4): 549-593)為我們?cè)诶旆肿觿?dòng)力學(xué)模擬中優(yōu)化拉伸方向提供了良好的 理論保證。具體采用以下步驟
(a)在拉伸模擬的體系中建立優(yōu)化的數(shù)學(xué)模型，考慮優(yōu)化的目標(biāo) 函數(shù)和約束函數(shù)，為得到最優(yōu)化的拉伸方向提供優(yōu)化模型。(b) 采用優(yōu)化算法對(duì)上述模型進(jìn)行優(yōu)化，得到新的拉伸方向r'。(c) 用優(yōu)化后的r'做為拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中的拉伸方向，繼續(xù) 動(dòng)力學(xué)模擬，直至需要開始新的方向調(diào)整，對(duì)方程(l)重新進(jìn)行方向 優(yōu)化，得到最優(yōu)方向r。如此循環(huán)，直至拉伸模擬結(jié)束，整個(gè)過程就 可以得到 一條優(yōu)化拉伸方向后的運(yùn)動(dòng)軌跡，為配體的結(jié)合/解離等研究 提供更可靠性息和更合理的途徑。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式主要包括以下步驟l)考慮如下優(yōu)化模型式中Ix7(r)-xJ(r)l表示配體在新的拉伸方向?yàn)閞'的作用下，經(jīng) 過一定的時(shí)間步后配體分子的移動(dòng)距離；新的4立伸方向r'是初始拉伸 方向一和進(jìn)動(dòng)角0與章動(dòng)角^的函數(shù)，其中，為保證沿原來方向一的 正半空間搜索，章動(dòng)角^
(參見圖2)。2)采用遺傳算法優(yōu)化上述問題。 一方面，整個(gè)模擬的系統(tǒng)是由 104-105個(gè)粒子(包括溶劑分子)組成，要考慮的自由度數(shù)目太多；另一方 面，由于在分子力場(chǎng)里既有共價(jià)鍵作用的鍵收縮振動(dòng)勢(shì)能、鍵彎曲振 動(dòng)勢(shì)能、二面角扭曲勢(shì)能等，又有非共價(jià)-建作用的靜電勢(shì)能和范德華 勢(shì)能等，要考慮的函數(shù)形式太繁雜，所以在如此復(fù)雜的條件下用數(shù)值 最優(yōu)化方法很難求解，遺傳算法(Genetic Algorithm, GA)做為一種非數(shù) 值算法，通過模仿自然界的遺傳和進(jìn)化，可以自適應(yīng)地達(dá)到全局最優(yōu)， 靈巧地找到最優(yōu)的拉伸方向。max F(x)=《(r)-《(r)一 ；r S ^ S ;r3) 為確保遺傳進(jìn)化的多樣性采用多種群策略。對(duì)于多種群遺傳算 法，要產(chǎn)生任意M個(gè)有相同搜索空間(即初始設(shè)計(jì)空間)的種群Z)(O)， 并求解如下優(yōu)化問題<formula>formula see original document page 12</formula> (2)4) 為了加速空間的收縮，增加信息熵可以，提高搜索最優(yōu)解的效率。 由信息熵原理，問題(2)可以轉(zhuǎn)換為一個(gè)帶有信息熵的優(yōu)化模型<formula>formula see original document page 12</formula>(3)戶， 定義為問題(2)的最優(yōu)解發(fā)生 在第y種群的概率。5) 將多目標(biāo)優(yōu)化問題轉(zhuǎn)化為單目標(biāo)問題。用解多目標(biāo)優(yōu)化問題的加 權(quán)系數(shù)法，可以把問題(3)轉(zhuǎn)換成如下單目標(biāo)問題<formula>formula see original document page 12</formula>其中a和l-a都是權(quán)系數(shù)。6) 采用最優(yōu)保留策略，使算法可以更為有效地逼近全局最優(yōu)解。當(dāng) 最優(yōu)種群的搜索空間已經(jīng)縮減到一個(gè)很小的區(qū)間(給定的精度)時(shí)，中止 整個(gè)遺傳過程，即通過上述方法，我們就對(duì)拉伸方向運(yùn)用了基于信息熵的多種群遺 傳算法的優(yōu)化，為后續(xù)的拉伸模擬提供了更合理的方向。另外，本發(fā)明還涉及應(yīng)用本發(fā)明上述方法，對(duì)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模 擬中的拉伸方向進(jìn)行優(yōu)化的裝置。即， 一種對(duì)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中的拉伸方向進(jìn)行優(yōu)化的裝置，主要包括(a) 對(duì)模擬體系建立數(shù)學(xué)優(yōu)化模型，進(jìn)行數(shù)學(xué)優(yōu)化的裝置；(b) 運(yùn)用非數(shù)值的優(yōu)化算法對(duì)上述優(yōu)化模型進(jìn)行優(yōu)化，獲取新的 拉伸方向r'的裝置；(c) 用所得優(yōu)化后的r'做為拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中的拉伸方向， 繼續(xù)動(dòng)力學(xué)模擬，直至需要開始新的方向調(diào)整，重新進(jìn)行方向優(yōu)化， 得到最優(yōu)方向r。直至拉伸模擬結(jié)束為止進(jìn)行循環(huán)的裝置。本發(fā)明的所述裝置，優(yōu)選為其特征在于所述進(jìn)行數(shù)學(xué)優(yōu)化的裝 置以如下式(1 )的模型進(jìn)行優(yōu)化<formula>formula see original document page 13</formula>式中，||x7(r)-xj(r)l表示配體在新的拉伸方向?yàn)閞'的作用下，經(jīng) 過一定的時(shí)間步后配體分子的移動(dòng)距離；而新的拉伸方向r'是初始拉 伸方向 一和進(jìn)動(dòng)角0與章動(dòng)角0的函數(shù)。本發(fā)明的所述裝置，優(yōu)選為其特征在于所述獲取新的拉伸方向 r'的裝置所使用的非數(shù)值的優(yōu)化算法為遺傳算法。200810035890.4說明書第9/15頁(yè)本發(fā)明的所述裝置，優(yōu)選為其特征在于所述遺傳算法中采用多 種群優(yōu)化、信息熵的優(yōu)化、加權(quán)系數(shù)法優(yōu)化和最優(yōu)保留優(yōu)化。本發(fā)明的所述裝置，優(yōu)選為其特征在于所述多種群優(yōu)化的模型為下式(2):<formula>formula see original document page 14</formula>(2)其中尸/x)表示適應(yīng)值函數(shù)在第7'種群的最優(yōu)值；所述信息熵的優(yōu)化模型為下式(3):<formula>formula see original document page 14</formula>式中，H是信息熵；1，2，...，M)定義為問題(2)的最優(yōu)解發(fā)生 在第y種群的概率；所述信息熵的加權(quán)系數(shù)法優(yōu)化模型為下式(4):<formula>formula see original document page 14</formula>其中，a和l-a都是權(quán)系數(shù)。綜上所述，本發(fā)明包括首先，初始選取的拉伸方向做判斷，只有 當(dāng)拉力達(dá)到一定的閾值時(shí)，開始對(duì)方向進(jìn)行優(yōu)化；然后，根據(jù)基于信 息熵的多種群遺傳算法，對(duì)拉伸方向在三維空間內(nèi)進(jìn)行搜索和優(yōu)化，得到新的優(yōu)化后的拉伸方向；最后，循環(huán)前面兩個(gè)步驟，直至拉伸模 擬結(jié)束。通過對(duì)拉伸方向的優(yōu)化，在拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬過程中搜索 合理的拉伸方向，改善傳統(tǒng)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬過程中拉伸方向單一 不變的模式，尋找更加合適的路徑和方式。本發(fā)明中發(fā)明者基于信息熵的多種群遺傳算法，在傳統(tǒng)的拉伸分 子動(dòng)力學(xué)模擬的方法上，發(fā)展了對(duì)原來一成不變的拉伸方向的優(yōu)化的 方法。在優(yōu)化的過程中，運(yùn)用的遺傳算法利用多種群策略和基于信息 熵的空間收縮技術(shù)，并釆用了最優(yōu)保留策略。其中，多種群策略可以 確保遺傳進(jìn)化的多樣性；而信息熵可以增加進(jìn)化的目的性，加速空間 的收縮，提高搜索最優(yōu)解的效率。我們的方法應(yīng)用于研究曱吡酮分子 從細(xì)胞色素P450 3A4中解離的模擬中，根據(jù)和傳統(tǒng)的拉伸分子動(dòng)力學(xué) 模擬結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)通過優(yōu)化拉伸方向?qū)Ω纳平怆x途徑的模擬有很好 的效果，對(duì)改進(jìn)傳統(tǒng)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬的結(jié)果具有重要意義和良好 的應(yīng)用前景。


圖1為曱吡酮-P450 3A4復(fù)合物結(jié)構(gòu)模型。其中黑色球狀模型為曱 吡酮分子，淺灰色網(wǎng)狀部分為螯合在蛋白內(nèi)的亞鐵血紅素。圖2為在初始拉伸方向r的正半空間，拉伸方向r經(jīng)過進(jìn)動(dòng)角令 和章動(dòng)角e兩次變換后得到新的矢量方向r"的示意圖。圖3為相同的系統(tǒng)和條件下，優(yōu)化拉伸方向后得到的Channel 3' 的拉伸方向(灰色)和原始的Channel 1 (深灰)以及Channel 3 (淺灰) 的拉伸方向的示意圖。圖4為相同的系統(tǒng)和條件下，優(yōu)化拉伸方向后得到的Channel 3' 的解離軌跡(灰色)和原始的Channel 1 (深灰)以及Channel 3 (淺灰) 的解離軌跡的示意圖。
具體實(shí)施方式
基于信息熵的多種群遺傳算法優(yōu)化拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中拉伸方 向的方法的建立主要涉及六個(gè)步驟1)建立優(yōu)化模型醒F(x) = |《(r)-《(r)|(l)O他工 2式中||x;;『(r)-x)J(r)l表示配體在新的拉伸方向?yàn)閞'的作用下，經(jīng) 過一定的時(shí)間步后配體分子的移動(dòng)距離；新的拉伸方向r'是初始拉伸 方向一和進(jìn)動(dòng)角0與章動(dòng)角^的函數(shù)，其中，為保證沿原來方向一的 正半空間搜索，章動(dòng)角0e[O，2/7i](參見圖2)。2)采用遺傳算法優(yōu)化上述問題。對(duì)于已有的優(yōu)化模型，需要考慮采用什么優(yōu)化算法。 一方面，整 個(gè)模擬的系統(tǒng)是由104-105個(gè)粒子(包括溶劑分子)組成，要考慮的自由 度數(shù)目太多；另一方面，由于在分子力場(chǎng)里既有共價(jià)鍵作用的鍵收縮 振動(dòng)勢(shì)能、鍵彎曲振動(dòng)勢(shì)能、二面角扭曲勢(shì)能等，又有非共價(jià)鍵作用 的靜電勢(shì)能和范德華勢(shì)能等，要考慮的函數(shù)形式太繁雜，所以在如此復(fù)雜的條件下用數(shù)值最優(yōu)化方法很難求解，遺傳算法做為一種非數(shù)值 算法，通過模仿自然界的遺傳和進(jìn)化，可以自適應(yīng)地達(dá)到全局最優(yōu)， 靈巧地找到最優(yōu)的拉伸方向。3) 為確保遺傳進(jìn)化的多樣性采用多種群策略。為求解如下優(yōu)化問題<formula>formula see original document page 17</formula> (2)其中巧(x)表示適應(yīng)值函數(shù)在第y種群的最優(yōu)值。對(duì)于多種群遺傳 算法，要產(chǎn)生任意M個(gè)有相同搜索空間(即初始設(shè)計(jì)空間)的種群D(O)， 由設(shè)計(jì)變量尺寸約束限定。這M個(gè)種群各自獨(dú)立進(jìn)行遺傳操作，由于 遺傳演化的隨機(jī)性，它們?cè)诿看M(jìn)化中的結(jié)果不盡相同，但是它們將 反應(yīng)出有助于判斷最好解得信息，隨著逐代演化的進(jìn)行，設(shè)計(jì)將逼近 最優(yōu)解。運(yùn)用這種多種群的策略，不僅在遺傳算法中保證了多樣性， 有利于找到全局最優(yōu)解，避免過早收斂；而且，具備了粗粒度并行算 法的思想。4) 為了加速空間的收縮，增加信息熵可以，提高搜索最優(yōu)解的效率。由信息熵原理，問題(2)可以轉(zhuǎn)換為一個(gè)帶有信息熵的優(yōu)化模型<formula>formula see original document page 17</formula> (3)式中//是信息熵；乃(/、 1,2,…，均定義為問題(2)的最優(yōu)解發(fā)生在 第j'種群的概率。5) 將多目標(biāo)優(yōu)化問題轉(zhuǎn)化為單目標(biāo)問題。用解多目標(biāo)優(yōu)化問題的加權(quán)系數(shù)法，可以把問題(3)轉(zhuǎn)換成如下單 目標(biāo)問題<formula>formula see original document page 18</formula>(4)其中a和1 - a都是權(quán)系數(shù)。問題(4)的解乃可以很容易的得到<formula>formula see original document page 18</formula>(5)式中"(l-")/" (6) ^為擬權(quán)系數(shù)。式(l-乃)就是改進(jìn)遺傳算法中的空間收縮系數(shù)。當(dāng)最優(yōu)解落在第y個(gè)種群中，那么(1-/7/) = 0成立，它的搜索空間不再收縮。6) 采用最優(yōu)保留策略，使算法可以更為有效地逼近全局最優(yōu)解。 初始搜索空間既為設(shè)計(jì)空間D(O),在遺傳迭代時(shí)，每個(gè)種群的搜索空間根據(jù)下面的公式進(jìn)行收縮。<formula>formula see original document page 19</formula>其中&(/0和&(/O分別是設(shè)計(jì)變量/在第《代的取值上界和下界； <(尺)是在第/個(gè)種群中最優(yōu)個(gè)體的設(shè)計(jì)變量/的值。我們使用本實(shí)驗(yàn)室已發(fā)表的文獻(xiàn)(Li， W., H. Liu， et al. (2007). "Possible pathway(s) of metyrapone egress from the active site of cytochrome P450 3A4: a molecular dynamics simulation." Drug Metab Disoos 35(4): 689-96)中的曱吡酮從細(xì)胞色素P450 3A4中解離的體系，運(yùn)用本發(fā)明和傳統(tǒng)拉伸分子動(dòng)力學(xué)的結(jié)果做了比較。在上述 文獻(xiàn)中， 一共提出了 3個(gè)可能的拉伸方向，分別對(duì)應(yīng)3個(gè)可能存在的 不同解離通道，記為Channel 1， Channel 2和Channel3。其中沿方向2 拉伸模擬失敗，說明Channel 2不存在，剩下的兩個(gè)方向都解離模擬成 功，不過經(jīng)過分析和對(duì)比，Channel 1明顯要優(yōu)于Channel 3。我們分別選用不合理的方向3和失敗的方向2做為起始方向，進(jìn) 行拉伸模擬和方向優(yōu)化，分別得到兩條拉伸方向優(yōu)化后的運(yùn)動(dòng)軌跡， 分別記為Channel3'和Channel 2'。如圖3(拉伸方向示意圖)和圖4(解 離軌跡示意圖)所示，雖然初始時(shí)刻，Channel 3'和Channel 3的方向 相同，可是4艮快經(jīng)過基于信息熵的多種群遺傳算法的優(yōu)化后，它的方 向大幅轉(zhuǎn)向Channel 1，其后根據(jù)圖3可以看出，Channel 3'的拉伸方向 經(jīng)過多次優(yōu)化后(其方向顯示為折線)，仍然整體上和Channel 1的拉 伸方向大致保持平行。由解離軌跡圖可以更加明顯地看出，Channel 3' 和Channel 1基本一致。此外，由原本失敗的方向2，經(jīng)過不斷優(yōu)化調(diào) 整，也找到了一個(gè)出口 ，并且和綜述性文獻(xiàn)(Cojocaru， V., P.丄Winn， etal. (2007). "The ins and outs of cytochrome P450s." BBA - Gen Subjects 1770(3): 390-401)所列出的一可能的出口中的一個(gè)是相同的。本發(fā)明中我們?cè)谑褂肎romacs程序包 (Berendsen, H.丄C.， D. van der Spoel， et al. (1995). "GROMACS: a message-passing parallel molecular dynamics implementation." Comput Phvs Commun 91"-3): 43-56)，對(duì)拉伸動(dòng)力學(xué)模擬的體系與參數(shù)和原始文 獻(xiàn)(U， W., H. IJu, et al. (2007). "Possible pathway(s) of metyrapone egress from the active site of cytochrome P450 3A4: a molecular dynamics simulation." Drug Metab Disuos 35(4): 689-696)完全一樣； 在用遺傳算法進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，相關(guān)參數(shù)選取如下交叉率取為0.2-0.6, 優(yōu)選取0.4，變異率為0.05-0.2，優(yōu)選取O.l,種群數(shù)取為2-16，優(yōu)選取 4，其中每個(gè)種群有4-16個(gè)，優(yōu)選8個(gè)個(gè)體。以上對(duì)本發(fā)明的在模擬曱吡酮從細(xì)胞色素P450 3A4中解離的當(dāng)前 優(yōu)選的實(shí)施方式進(jìn)行了說明。本發(fā)明不僅僅局限于以上實(shí)施例，我們 認(rèn)為考察本文提出的對(duì)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中拉伸方向的優(yōu)化的方法 后將會(huì)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員提示其他的修改、變形和改變。因此，所有這些修改、變形和改變均認(rèn)為落入由所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的 保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種對(duì)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中拉伸方向優(yōu)化的方法，主要包括以下步驟(a)對(duì)模擬體系建立數(shù)學(xué)優(yōu)化模型的步驟；(b)運(yùn)用非數(shù)值的優(yōu)化算法對(duì)上述優(yōu)化模型進(jìn)行優(yōu)化，得到新的拉伸方向rt的步驟；(c)用所得優(yōu)化后的rt做為拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中的拉伸方向，繼續(xù)動(dòng)力學(xué)模擬，直至需要開始新的方向調(diào)整，重新進(jìn)行方向優(yōu)化，得到最優(yōu)方向rt′，如此循環(huán)，直至拉伸模擬結(jié)束的步驟。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述數(shù)學(xué)優(yōu)化模型 為如下式(1 )' 式中，|x7(r)-xg(r)l表示配體在新的拉伸方向?yàn)閞f的作用下，經(jīng) 過一定的時(shí)間步后配體分子的移動(dòng)距離；而新的拉伸方向r'是初始拉 伸方向,和進(jìn)動(dòng)角0與章動(dòng)角^的函數(shù)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述非數(shù)值的優(yōu)化 算法為遺傳算法。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述遺傳算法中采 用多種群優(yōu)化、信息熵的優(yōu)化、加權(quán)系數(shù)法優(yōu)化和最優(yōu)保留優(yōu)化。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于max F(x沖7(r)-《(r: 一；r S - ^ ;r所述多種群優(yōu)化的模型為下式(2):min —F乂x)，y' = 1，2，.，"M ……(2)其中F/x)表示適應(yīng)值函數(shù)在第y種群的最優(yōu)值； 所述信息熵的優(yōu)化;f莫型為下式(3):min - Z/^F(x)戶iA ……(3)min戶i戶i式中，/f是信息熵；乃(/= 1,2,...，M)定義為問題(2)的最優(yōu)解發(fā)生 在第y種群的概率；所述信息熵的加權(quán)系數(shù)法優(yōu)化模型為下式(4):min -(卜"g^F(x)-"J^ln;^)=i 乂=1其中，a和l-a都是權(quán)系數(shù)。
6、 一種對(duì)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中的拉伸方向進(jìn)行優(yōu)化的裝置，主 要包括(a) 對(duì)模擬體系建立數(shù)學(xué)優(yōu)化模型，進(jìn)行數(shù)學(xué)優(yōu)化的裝置；(b) 運(yùn)用非數(shù)值的優(yōu)化算法對(duì)上述優(yōu)化模型進(jìn)行優(yōu)化，獲取新的 拉伸方向r'的裝置；(c)用所得優(yōu)化后的rM故為拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬中的拉伸方向， 繼續(xù)動(dòng)力學(xué)模擬，直至需要開始新的方向調(diào)整，重新進(jìn)行方向優(yōu)化， 得到最優(yōu)方向直至拉伸模擬結(jié)束為止進(jìn)行循環(huán)的裝置。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其特征在于所述進(jìn)行數(shù)學(xué)優(yōu)化的裝置以如下式(1 )的模型進(jìn)行優(yōu)化max F(X)-|《(r)-《'(r)!-……(1 ). 2式中，Ix;;『(r)-xJ(r)l表示配體在新的拉伸方向?yàn)閞'的作用下，經(jīng) 過一定的時(shí)間步后配體分子的移動(dòng)距離；而新的拉伸方向r'是初始拉 伸方向,和進(jìn)動(dòng)角^與章動(dòng)角0的函數(shù)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其特征在于所述獲取新的拉伸 方向r'的裝置所使用的非數(shù)值的優(yōu)化算法為遺傳算法。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置，其特征在于所述遺傳算法中采 用多種群優(yōu)化、信息熵的優(yōu)化、加權(quán)系數(shù)法優(yōu)化和最優(yōu)保留優(yōu)化。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其特征在于 所述多種群優(yōu)化的模型為下式(2):min — 巧(x)J = 1 ，2，…,M ……(2)其中F/x)表示適應(yīng)值函數(shù)在第_/種群的最優(yōu)值； 所述信息熵的優(yōu)化;漠型為下式(3):<formula>formula see original document page 5</formula>式中，//是信息熵；乃.(/= 1，2,..., M)定義為問題(2)的最優(yōu)解發(fā)生在第y種群的概率；所述信息熵的加權(quán)系數(shù)法優(yōu)化模型為下式(4):<formula>formula see original document page 5</formula>(4)其中，a和l-"都是權(quán)系數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過對(duì)拉伸分子動(dòng)力學(xué)中拉伸方向進(jìn)行優(yōu)化的方法，對(duì)我們分析配體與受體間的相互作用、配體誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化、配體和受體的選擇性結(jié)合與最優(yōu)結(jié)合路徑的判定，都提供了支持。首先，初始選取的拉伸方向做判斷，只有當(dāng)拉力達(dá)到一定的閾值時(shí)，開始對(duì)方向進(jìn)行優(yōu)化；然后，根據(jù)基于信息熵的多種群遺傳算法，對(duì)拉伸方向在三維空間內(nèi)進(jìn)行搜索和優(yōu)化，得到新的優(yōu)化后的拉伸方向；最后，循環(huán)前面兩個(gè)步驟，直至拉伸模擬結(jié)束。通過對(duì)拉伸方向的優(yōu)化，在拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬過程中搜索合理的拉伸方向，改善傳統(tǒng)拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬過程中拉伸方向單一不變的模式，尋找更加合適的路徑和方式。
文檔編號(hào)G06F19/00GK101251866SQ200810035890
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2008年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月10日
發(fā)明者劉信力, 王希誠(chéng), 蔣華良 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所;大連理工大學(xué)