本發(fā)明涉及具有降低血中l(wèi)dl膽固醇的作用的稠合雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
已知血清ldl(lowdensitylipoproteincholesterol，低密度脂蛋白膽固醇)膽固醇濃度是冠狀動脈疾病的主要的風(fēng)險(危險)因子，通過使血清ldl膽固醇濃度降低可以減低冠狀動脈疾病的風(fēng)險。為了使血中l(wèi)dl膽固醇濃度降低而廣泛使用他汀類(statins)藥物。但是，已知即使是他汀類藥物也有無法充分控制血中l(wèi)dl膽固醇值的病例，并且若大劑量使用他汀類，則會提高橫紋肌溶解癥的風(fēng)險。從這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，謀求開發(fā)與他汀類的作用機(jī)制不同、并且具有高的有效性和安全性的藥物。例如，通過抑制具有將膽固醇酯經(jīng)由hdl膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到ldl膽固醇或極低密度脂蛋白(vldl)膽固醇等的作用的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cetp)，可使hdl膽固醇增加，因此正在盛行cetp抑制劑的研究。
已知屬于絲氨酸蛋白酶家族的前蛋白轉(zhuǎn)化酶(pcs)的亞型的pcsk9(プロタンパク質(zhì)コンバターゼサブチリシン/ケキシン9型：proproteinconvertasesubtilisin/kexin9)在肝細(xì)胞膜表面上與ldl受體結(jié)合，促進(jìn)ldl受體的細(xì)胞內(nèi)移行，由于ldl受體在細(xì)胞內(nèi)被分解，因此抑制肝臟攝入血中l(wèi)dl膽固醇，其結(jié)果導(dǎo)致血中l(wèi)dl膽固醇升高。因此，期待可以通過抑制pcsk9的產(chǎn)生或抑制pcsk9的pcsk9蛋白機(jī)能，使ldl受體量增加，進(jìn)而使血中l(wèi)dl膽固醇降低。
從這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，進(jìn)行了pcsk9的機(jī)能抑制、產(chǎn)生抑制的相關(guān)研究。例如，報道了：利用針對pcsk9的單克隆抗體來抑制機(jī)能的嘗試、通過rna干擾來抑制pcsk9的產(chǎn)生等(非專利文獻(xiàn)1～3)。還有下述的報道等：黃連素抑制hepg2細(xì)胞中的pcsk9的表達(dá)(非專利文獻(xiàn)4)和作為膜聯(lián)蛋白a2活化劑的5-阿扎胞苷通過促進(jìn)pcsk9與膜聯(lián)蛋白a2的結(jié)合來抑制ldl受體的分解(專利文獻(xiàn)1)。
另一方面，關(guān)于具有苯并噁唑環(huán)的化合物，雖已知各種的藥物用途(專利文獻(xiàn)2～10)，但以往未已知具有pcsk9的產(chǎn)生抑制作用或機(jī)能抑制作用的苯并噁唑化合物。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1：國際公開wo2009/143633；
專利文獻(xiàn)2：專利第4689960號公報；
專利文獻(xiàn)3：特表2007-528387號公報；
專利文獻(xiàn)4：特表2008-510827號公報；
專利文獻(xiàn)5：特表2008-533012號公報；
專利文獻(xiàn)6：專利第5301999號公報；
專利文獻(xiàn)7：特表2009-530381號公報；
專利文獻(xiàn)8：特表2010-530416號公報；
專利文獻(xiàn)9：特表2011-511803號公報；
專利文獻(xiàn)10：國際公開wo2014/37340；
非專利文獻(xiàn)1：proc.natl.acad.sci.usa.,106,pp.9820-9825,2009；
非專利文獻(xiàn)2：j.lipidres.,48,pp.763-767,2007；
非專利文獻(xiàn)3：proc.natl.acad.sci.usa.,105,pp.11915-11920,2008；
非專利文獻(xiàn)4：atherosclerosis,201,pp.266-273,2008。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明所要解決的課題
本發(fā)明的課題在于，本發(fā)明提供：具有降低血中l(wèi)dl膽固醇的作用、作為藥物的有效成分有用的新規(guī)化合物。
更具體而言，本發(fā)明的課題是提供：具有pcsk9的產(chǎn)生抑制作用，具有降低血中l(wèi)dl膽固醇的作用的作為藥物的有效成分有用的新規(guī)化合物。
用于解決課題的手段
本發(fā)明人為了解決上述的課題而進(jìn)行深入研究時，發(fā)現(xiàn)了：由下述的通式(i)表示的化合物或其鹽顯著地抑制pcsk9的表達(dá)，作為具有降低血中l(wèi)dl膽固醇的作用的藥物的有效成分是極其有用的。本發(fā)明是基于上述的知見而完成的。
即，根據(jù)本發(fā)明，提供由下述的通式(i)表示的化合物或其鹽：
[化學(xué)式1]
[式中，r1表示可具有取代基的c1-6烷基、鹵素原子、羥基、硝基、或可具有取代基的氨基；
a表示可具有取代基的亞苯基或可具有取代基的苯并噻唑-二基；
x表示-ch(r3)-、-c(r3)=、-o-、-nh-、-n=、或-s-；
y表示-o-、-nh-、-n=、或-s-；
虛線分別獨(dú)立表示單鍵或雙鍵；
n表示1～3的整數(shù)；
n為1的情形，r2表示可具有取代基的c1-6烷基、可具有取代基的c1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、鹵素原子、或氰基，
n為2的情形，r2表示選自下述的相同或不同的2個基團(tuán)：可具有取代基的c1-6烷基、可具有取代基的c1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的?；?、羰基、可具有取代基的氨基甲?；?、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、可具有取代基的碳環(huán)式基、和可具有取代基的雜環(huán)式基，2個r2彼此鍵合可形成可具有取代基的5～7元的碳環(huán)或可具有取代基的5～7元的雜環(huán)，
n為3的情形，r2表示上述的n為1的情形和上述的n為2的情形中的基團(tuán)的組合；
r3表示氫原子、可具有取代基的c1-6烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的氨基甲酰基、或可具有取代基的氨基，
其中，除外以下的情形：
(1)n為2、x為-o-、且y為-n=的情形，
?r2為甲酰氨基(羧酰氨基)和氟原子的組合的情形，
?5位為氯原子、且6位為氨基的情形，
?5位為氯原子、且7位為硝基的情形，
?r2同時為烷基的情形，
?5位為羥基、且7位為溴原子的情形，
?6位為1,1-二甲基乙基、且7位為羥基的情形，
?5位為甲基、且7位為三氟苯基的情形；
(2)n為2、x為-s-、且y為-n=的情形，
?r2為甲酰氨基和氟原子的組合的情形，
?4位為甲基、且5位為氯原子的情形，
?4位和7位為羥基的情形，
?r2同時為烷基的情形，
?r2同時為鹵素原子的情形；
(3)n為2、且x為-nh-和y為-n=的情形，
?r2為甲酰氨基和氟原子的組合的情形，
?r2為硫代羰基酰氨基和氟原子的組合的情形，
?r2同時為烷基的情形，
?r2同時為烷氧基的情形，
?r2同時為鹵素原子的情形；
(4)n為2、x為-c(r3)=、y為-nh-、r1為三氟甲基、且r3為氫原子的情形，
?r2同時為氟原子的情形，
?5位為溴原子、且7位為氟原子的情形，
?4位為氯原子、且6位或7位為氯原子的情形，
?5位為氯原子、且7位為氟原子的情形，
?5位為氯原子、且7位為氯原子的情形，
?6位為氯原子、且7位為氟原子的情形，
?6位為氯原子、且7位為氯原子的情形；
(5)n為2、x為-c(r3)=、y為-nh-、r1為氯原子、且r3為氫原子的情形，
?r2同時為烷基的情形，
?r2為烷基和鹵素原子的組合的情形，
?4位為氯原子、且6位為氯原子的情形，
?4位為氟原子、且6位為氟原子的情形]。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，提供下述的化合物或其鹽：
上述的通式(i)中，
r1表示c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基和鹵素原子的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、或氨基；
a表示亞苯基或苯并噻唑-二基(其中，該亞苯基或該苯并噻唑-二基可被作為r1以外的取代基的選自c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基和鹵素原子的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、和氨基的1或2以上的基團(tuán)取代)；
x表示-c(r3)=、-o-、-nh-、或-s-；
y表示-o-、-nh-、-n=、或-s-；
虛線分別獨(dú)立表示單鍵或雙鍵；
n表示1～3的整數(shù)；
n為1的情形，r2表示c1-6烷基、c1-6烷氧基、氨基、鹵素原子、或氰基，其中，該c1-6烷基、c1-6烷氧基、或氨基可被選自取代基組a{c1-6烷基、?；?該?；杀籧1-6烷基取代)、鹵素原子、氨基和雜環(huán)式基}的1或2以上的基團(tuán)取代，
n為2的情形，r2表示選自下述的相同或不同的2個基團(tuán)：c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被1或2以上的鹵素原子取代)、c1-6烷氧基(其中，該c1-6烷氧基可被選自氨基和碳環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、氨基(其中，該氨基可被選自取代基組b{c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羥基取代的飽和雜環(huán)式基、部分飽和雜環(huán)式基、和芳香族雜環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、碳環(huán)式基(該碳環(huán)式基可被鹵素原子取代)、雜環(huán)式基、和磺?；?該磺?；杀贿x自二甲基氨基、苯基、和環(huán)丙基的1或2以上的基團(tuán)取代)}的1或2以上的基團(tuán)取代)、?；Ⅳ驶?、氨基甲酰基(該?；虬被柞；杀贿x自取代基組c{c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基團(tuán)取代)、c1-6烷氧基、碳環(huán)式基、和雜環(huán)式基}的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、碳環(huán)式基、和雜環(huán)式基(其中，該碳環(huán)式基或雜環(huán)式基可被1或2以上的c1-6烷基取代)，2個r2彼此鍵合可形成5～7元的碳環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)可具有選自n為2的情形r2所表示的上述的取代基的1或2以上的基團(tuán)，
n為3的情形，r2表示上述的n為1的情形和上述的n為2的情形的組合；
r3表示氫原子、c1-6烷基、?；?、氨基甲?；⒒虬被?，該c1-6烷基、?；被柞；?、或氨基可具有選自取代基組d{c1-6烷基(該c1-6烷基可被選自羧基、甲氧基羰基、芐基氨基甲?；⑻辑h(huán)式基、和雜環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、c1-6烷氧基、磺?；?該磺?；杀籧1-6烷基取代)、和碳環(huán)式基(該碳環(huán)式基可被甲氧基苯基取代)、雜環(huán)式基(該雜環(huán)式基可被苯基取代)}的1或2以上的基團(tuán)。
更優(yōu)選：上述的通式(i)中，x為-o-、-s-、或-nh-，且y為-n=；進(jìn)一步優(yōu)選：x為-o-，且y為-n=。另外，還優(yōu)選：x為-c(r3)=，且y為-nh-、-s-、或-o-的情形；進(jìn)一步優(yōu)選：x為-c(r3)=，且y為-nh-。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方案，提供由下述的通式(ia)表示的化合物或其鹽：
[化學(xué)式2]
(r1、a、n、和r2為與上述同義，其中，n為2的情形中除外以下的情形：
?5位為氯原子、且6位為氨基的情形、
?5位為氯原子、且7位為硝基的情形、
?r2同時為烷基的情形、
?5位為羥基、且7位為溴原子的情形、
?6位為1,1-二甲基乙基、且7位為羥基的情形、
?5位為甲基、且7位為三氟苯基的情形)。
上述通式(ia)中，優(yōu)選：
r1表示c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基和鹵素原子的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、或氨基；
a表示亞苯基或苯并噻唑-二基(其中，該亞苯基或該苯并噻唑-二基可被作為r1以外的取代基的選自c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基和鹵素原子的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、和氨基的1或2以上的基團(tuán)取代)；
n表示1～3的整數(shù)；
n為1的情形，r2表示c1-6烷基、c1-6烷氧基、氨基、鹵素原子、或氰基，其中，該c1-6烷基、c1-6烷氧基、或氨基可被選自取代基組a{c1-6烷基、酰基(該?；杀籧1-6烷基取代)、鹵素原子、氨基和雜環(huán)式基}的1或2以上的基團(tuán)取代，
n為2的情形，r2表示選自下述的相同或不同的2個基團(tuán)：c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自1或2以上的鹵素原子取代)、c1-6烷氧基(其中，該c1-6烷氧基可被選自氨基和碳環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、氨基(其中，該氨基可被選自取代基組b{c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羥基取代的飽和雜環(huán)式基、部分飽和雜環(huán)式基、和芳香族雜環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、碳環(huán)式基(該碳環(huán)式基可被鹵素原子取代)、雜環(huán)式基、和磺?；?該磺?；杀贿x自二甲基氨基、苯基、和環(huán)丙基的1或2以上的基團(tuán)取代)}的1或2以上的基團(tuán)取代)、酰基、羰基、氨基甲?；?該?；虬被柞；杀贿x自取代基組c{c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基團(tuán)取代)、c1-6烷氧基、碳環(huán)式基、和雜環(huán)式基}的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、碳環(huán)式基、和雜環(huán)式基(其中，該碳環(huán)式基或該雜環(huán)式基可被1或2以上的c1-6烷基取代)，2個r2彼此鍵合可形成5～7元的碳環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)可具有選自n為2的情形r2所表示的上述的取代基的1或2以上的基團(tuán)，
n為3的情形，r2表示上述的n為1的情形和上述的n為2的情形的組合；
r3表示氫原子、c1-6烷基、?；被柞；?、或氨基，該c1-6烷基、酰基、氨基甲?；⒒虬被删哂羞x自取代基組d{c1-6烷基(該c1-6烷基可被選自羧基、甲氧基羰基、芐基氨基甲?；?、碳環(huán)式基、和雜環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、c1-6烷氧基、磺?；?該磺?；杀籧1-6烷基取代)、和碳環(huán)式基(該碳環(huán)式基可被甲氧基苯基取代)、雜環(huán)式基(該雜環(huán)式基可被苯基取代)}的1或2以上的基團(tuán)。
上述通式(ia)中，進(jìn)一步優(yōu)選：a為亞苯基(其中，該亞苯基可被作為r1以外的取代基的選自c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基和鹵素原子的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、和氨基的1或2以上的基團(tuán)取代)、且r1為氯原子或三氟甲基的情形，特別優(yōu)選：a為無取代的1,4-亞苯基、且r1為三氟甲基的情形。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方案，提供由下述的通式(ib)表示的化合物或其鹽：
[化學(xué)式3]
(r1、a、n、r2、和r3為與上述同義，其中，n為2、r3為氫原子的情形中，除外以下的情形：
(a)r1為三氟甲基的情形，
?r2同時為氟原子的情形，
?5位為溴原子、且7位為氟原子的情形，
?4位為氯原子、且6位或7位為氯原子的情形，
?5位為氯原子、且7位為氟原子的情形，
?5位為氯原子、且7位為氯原子的情形，
?6位為氯原子、且7位為氟原子的情形，
?6位為氯原子、且7位為氯原子的情形，
(b)r1為氯原子的情形，
?r2同時為烷基的情形，
?r2為烷基和鹵素原子的組合的情形，
?4位為氯原子、且6位為氯原子的情形，
?4位為氟原子、且6位為氟原子的情形)。
上述通式(ib)中，進(jìn)一步優(yōu)選：
r1表示c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基和鹵素原子的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、或氨基；
a表示亞苯基或苯并噻唑-二基(其中，該亞苯基或該苯并噻唑-二基可被作為r1以外的取代基的選自c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基和鹵素原子的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、和氨基的1或2以上的基團(tuán)取代)；
n表示1～3的整數(shù)；
n為1的情形，r2表示c1-6烷基、c1-6烷氧基、氨基、鹵素原子、或氰基，其中，該c1-6烷基、c1-6烷氧基、或氨基可被選自取代基組a{c1-6烷基、?；?該?；杀籧1-6烷基取代)、鹵素原子、氨基和雜環(huán)式基}的1或2以上的基團(tuán)取代，
n為2的情形，r2表示選自下述的相同或不同的2個基團(tuán)：c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被1或2以上的鹵素原子取代)、c1-6烷氧基(其中，該c1-6烷氧基可被選自氨基和碳環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、氨基(其中，該氨基可被選自取代基組b{c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羥基取代的飽和雜環(huán)式基、部分飽和雜環(huán)式基、和芳香族雜環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、碳環(huán)式基(該碳環(huán)式基可被鹵素原子取代)、雜環(huán)式基、和磺酰基(該磺?；杀贿x自二甲基氨基、苯基、和環(huán)丙基的1或2以上的基團(tuán)取代)}的1或2以上的基團(tuán)取代)、?；?、羰基、氨基甲?；?該?；虬被柞；杀贿x自取代基組c{c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基團(tuán)取代)、c1-6烷氧基、碳環(huán)式基、和雜環(huán)式基}的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、碳環(huán)式基、和雜環(huán)式基(其中，該碳環(huán)式基或該雜環(huán)式基可被1或2以上的c1-6烷基取代)，2個r2彼此鍵合可形成5～7元的碳環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)可具有選自n為2的情形r2所表示的上述的取代基的1或2以上的基團(tuán)，
n為3的情形，r2表示上述的n為1的情形和上述的n為2的情形的組合；
r3表示氫原子、c1-6烷基、酰基、氨基甲?；?、或氨基，該c1-6烷基、?；?、氨基甲?；?、或氨基可具有選自取代基組d{c1-6烷基(該c1-6烷基可被選自羧基、甲氧基羰基、芐基氨基甲酰基、碳環(huán)式基、和雜環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、c1-6烷氧基、磺酰基(該磺?；杀籧1-6烷基取代)、和碳環(huán)式基(該碳環(huán)式基可被甲氧基苯基取代)、雜環(huán)式基(該雜環(huán)式基可被苯基取代)}的1或2以上的基團(tuán)。
上述通式(ib)中，進(jìn)一步優(yōu)選：a為亞苯基(其中，該亞苯基可被作為r1以外的取代基的選自c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基和鹵素原子的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、和氨基的1或2以上的基團(tuán)取代)、且r1為氯原子或三氟甲基的情形，特別優(yōu)選：a為無取代的1,4-亞苯基、且r1為氯原子或三氟甲基的情形。
從另一觀點(diǎn)出發(fā)，根據(jù)本發(fā)明，提供包含由下述的通式(i)表示的化合物或其鹽作為有效成分的藥物：
[化學(xué)式4]
[式中，r1表示可具有取代基的c1-6烷基、鹵素原子、羥基、硝基、或氨基；
a表示可具有取代基的亞苯基或可具有取代基的苯并噻唑-二基；
x表示-ch(r3)-、-c(r3)=、-o-、-nh-、-n=、或-s-；
y表示-o-、-nh-、-n=、或-s-；
虛線分別獨(dú)立表示單鍵或雙鍵；
n表示1～3的整數(shù)；
n為1的情形，r2表示選自下述的相同或不同的2個基團(tuán)：可具有取代基的c1-6烷基、可具有取代基的c1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、鹵素原子、或氰基，
n為2的情形，r2表示選自可具有取代基的c1-6烷基、可具有取代基的c1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的酰基、羰基、可具有取代基的氨基甲?；?、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、可具有取代基的碳環(huán)式基、和可具有取代基的雜環(huán)式基，2個r2彼此鍵合可形成可具有取代基的5～7元的碳環(huán)或可具有取代基的5～7元的雜環(huán)，
n為3的情形，r2表示上述的n為1的情形和上述的n為2的情形的基團(tuán)的組合；
r3表示氫原子、可具有取代基的c1-6烷基、可具有取代基的?；?、可具有取代基的氨基甲?；?、或可具有取代基的氨基)。
本發(fā)明的藥物由于具有降低血中l(wèi)dl膽固醇的作用，因此作為用于高ldl膽固醇血癥的治療和/或預(yù)防的藥物有用，可以用于伴有高ldl膽固醇狀態(tài)的動脈硬化或脂質(zhì)代謝異常等的預(yù)防和/或治療。
并且，從另一觀點(diǎn)出發(fā)，根據(jù)本發(fā)明提供：包含由上述通式(i)表示的化合物或其鹽作為有效成分的pcsk9產(chǎn)生抑制劑；和包含由上述通式(i)表示的化合物或其鹽作為有效成分的血中l(wèi)dl膽固醇降低劑。另外，根據(jù)本發(fā)明還提供：由上述通式(i)表示的化合物或其鹽在用于制備上述的藥物中的應(yīng)用；由上述通式(i)表示的化合物或其鹽在用于制備上述的pcsk9產(chǎn)生抑制劑中的應(yīng)用；和由上述通式(i)表示的化合物或其鹽在用于制備上述的血中l(wèi)dl膽固醇降低劑中的應(yīng)用。
另外，進(jìn)一步從另一觀點(diǎn)出發(fā)，根據(jù)本發(fā)明，提供下述的方法：一種預(yù)防和/或治療包含人在內(nèi)的哺乳類動物的高ldl膽固醇血癥的方法，該方法包含對該哺乳類動物給予由上述通式(i)表示的化合物或其鹽的預(yù)防和/或治療有效量的步驟；一種預(yù)防和/或治療包含人在內(nèi)的哺乳類動物的伴有高ldl膽固醇血癥的動脈硬化或脂質(zhì)代謝異常等的方法，該方法包含對該哺乳類動物給予由上述通式(i)表示的化合物或其鹽的預(yù)防和/或治療有效量的步驟；一種使包含人在內(nèi)的哺乳類動物的血中l(wèi)dl膽固醇降低的方法，該方法包含對該哺乳類動物給予由上述通式(i)表示的化合物或其鹽的有效量的步驟；一種抑制包含人在內(nèi)的哺乳類動物中的pcsk9表達(dá)的方法，該方法包含對該哺乳類動物給予由上述通式(i)表示的化合物或其鹽的有效量的步驟。
發(fā)明效果
本發(fā)明的由通式(i)表示的化合物或其鹽通過抑制pcsk9的表達(dá)而具有使血中l(wèi)dl膽固醇降低的作用。因此，包含由通式(i)表示的化合物或其鹽作為有效成分的本發(fā)明的藥物在高ldl膽固醇血癥、以及伴有高ldl膽固醇狀態(tài)的脂質(zhì)代謝異?；騽用}硬化等的預(yù)防和/或治療中有用。
具體實(shí)施方式
本說明書中，烷基的術(shù)語中包含由直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀、或它們的組合構(gòu)成的烷基。關(guān)于具有烷基部分的取代基(烷氧基等)的烷基部分也同樣。鹵素原子包含氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。另外，本說明書中，所謂某官能團(tuán)可具有取代基的情形，是指在其官能團(tuán)的可取代的位置可存在任意個數(shù)的取代基。具有2個以上取代基的情形，它們可相同也可不同。
通式(i)中，r1表示可具有取代基的c1-6烷基、鹵素原子、羥基、硝基、或氨基。c1-6烷基具有取代基的情形，該取代基優(yōu)選選自羥基和鹵素原子，更優(yōu)選被氟原子取代的c1-6烷基。例如作為特別優(yōu)選的例子，可舉出三氟甲基等。作為r1所表示的鹵素原子，優(yōu)選氯原子或氟原子，更優(yōu)選氟原子。作為r1所表示的氨基，可以使用無取代的氨基、以及二烷基氨基、單烷基氨基、或酰氨基等。作為r1，特別優(yōu)選氯原子、氟原子、或三氟甲基等，最優(yōu)選三氟甲基。
a表示可具有取代基的亞苯基或可具有取代基的苯并噻唑-二基。作為亞苯基，優(yōu)選1,4-亞苯基(對亞苯基)，作為苯并噻唑-二基，優(yōu)選2,5-苯并噻唑-二基或2,6-苯并噻唑-二基。該亞苯基或該苯并噻唑-二基雖可具有作為r1以外的取代基的選自c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基和鹵素原子的1或2以上的基團(tuán)取代)、鹵素原子、羥基、硝基、和氨基的1或2以上的基團(tuán)，但優(yōu)選不具有r1以外的取代基的情形。作為a，優(yōu)選亞苯基，更優(yōu)選1,4-亞苯基。a特別優(yōu)選不具有r1以外的取代基的1,4-亞苯基、且r1為三氟甲基的情形。
x表示-ch(r3)-、-c(r3)=、-o-、-nh-、-n=、或-s-，y表示-o-、-nh-、-n=、或-s-，虛線分別獨(dú)立表示單鍵或雙鍵。優(yōu)選：x表示-c(r3)=、-o-、-nh-、或-s-，y表示-o-、-nh-、-n=、或-s-。更優(yōu)選：上述的通式(i)中，x為-o-、-s-、或-nh-，且y為-n=；進(jìn)一步優(yōu)選：x為-o-，且y為-n=的通式(ia)的情形。另外，還優(yōu)選：x為-c(r3)=，且y為-nh-、-s-、或-o-的情形；進(jìn)一步優(yōu)選：x為-c(r3)=，且y為-nh-的通式(ib)的情形。
n表示1～3的整數(shù)。n為1、2、或3的情形是指在各自的環(huán)上1個、2個、或3個r2存在于任意位置，2個或3個r2存在的情形，它們可相同也可不同。
n為1的情形，r2表示氫原子、可具有取代基的c1-6烷基、可具有取代基的c1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、鹵素原子、或氰基。r2所表示的c1-6烷基、c1-6烷氧基、或氨基具有取代基的情形，例如可被選自取代基組a{c1-6烷基、?；?該酰基可被c1-6烷基取代)、和雜環(huán)式基}的1或2以上的基團(tuán)取代。
本說明書中，作為酰基，可為烷基羰基或芳基羰基的任一者，例如可以使用：乙?；⒈；鹊耐榛驶虮郊柞；鹊姆蓟驶?。烷基羰基的烷基部分可存在1個或2個以上例如氟原子等的任意取代基。例如還可以使用三氟乙?；?。另外，苯甲?；鹊姆蓟驶姆蓟h(huán)上可存在1個或2個以上烷基、烷氧基、氨基、或鹵素原子等的任意取代基。例如還可以使用：4-甲氧基苯甲?；?、4-氨基苯甲?；?、或4-三氟甲基苯甲?；?。
本說明書中，作為雜環(huán)式基，可以使用飽和雜環(huán)式基、部分飽和雜環(huán)式基、或芳香族雜環(huán)式基。作為飽和雜環(huán)式基，例如優(yōu)選含有1～3個選自氮原子、氧原子、和硫原子的雜原子的5～7元的飽和雜環(huán)式基或部分飽和雜環(huán)式基，更具體而言，可舉出：吡咯烷子基(pyrrolidino)、2-吡咯烷酮基、2,5-吡咯烷二酮基、呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧硫雜環(huán)戊基(oxathiolanyl)、哌啶子基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉代基、3-嗎啉酮基、吖庚因基(azepinyl)、噁庚因基(oxepinyl)、二吖庚因基、或異吲哚基-1,3-(2h)-二酮基等，但不限于這些。這些之中，優(yōu)選吡咯烷子基、2-吡咯烷酮基、2,5-吡咯烷二酮基、呋喃基、哌嗪基、嗎啉代基、或3-嗎啉酮基等。作為芳香族雜環(huán)式基，例如優(yōu)選含有1～2個選自氮原子、氧原子、和硫原子的雜原子的單環(huán)式或多環(huán)式的芳香族雜環(huán)式基。多環(huán)式的芳香族雜環(huán)式基的情形，優(yōu)選各環(huán)為5或6元環(huán)。更具體而言，可舉出：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、或喹唑啉基等，但不限于這些。這些之中，優(yōu)選吡啶基、吡嗪基、或異噁唑基。作為部分飽和雜環(huán)式基，可以使用上述的芳香族雜環(huán)式基為部分飽和的基團(tuán)。例如可舉出：二氫吡啶基、四氫喹啉基等，但不限于這些。
n為1的情形，作為r2，優(yōu)選可舉出：氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、氯原子、氟原子、氰基、氨基甲基、單甲基氨基甲基、三氟甲基、甲氧基、四氫呋喃基甲氧基等，但不限于這些。n為1的情形，作為通式(ia)中的r2，優(yōu)選可舉出：氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、氯原子、氟原子、氰基、氨基甲基、單甲基氨基甲基、三氟甲基、甲氧基、四氫呋喃基甲氧基等，n為1的情形，作為通式(ib)中的r2，優(yōu)選可舉出：氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基等。
n為2的情形，r2表示選自下述的相同或不同的2個基團(tuán)：可具有取代基的c1-6烷基、可具有取代基的c1-6烷氧基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的酰基、羰基、可具有取代基的氨基甲?；?、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、可具有取代基的碳環(huán)式基、和可具有取代基的雜環(huán)式基。
更具體而言，n為2的情形，r2所表示的c1-6烷基可被1或2以上的鹵素原子取代，c1-6烷氧基可被選自氨基和碳環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代。r2所表示的氨基可被選自取代基組b{c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基、氨基、苯基、乙酰氨基、乙酰氧基、可被羥基取代的飽和雜環(huán)式基、部分飽和雜環(huán)式基、和芳香族雜環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、碳環(huán)式基(該碳環(huán)式基可被鹵素原子取代)、雜環(huán)式基、和磺?；?該磺?；杀贿x自二甲基氨基、苯基、和環(huán)丙基的1或2以上的基團(tuán)取代)}的1或2以上的基團(tuán)取代。酰基或氨基甲?；杀贿x自取代基組c{c1-6烷基(其中，該c1-6烷基可被選自羥基、氨基、羧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基的1或2以上的基團(tuán)取代)、c1-6烷氧基、碳環(huán)式基、和雜環(huán)式基}的1或2以上的基團(tuán)取代。碳環(huán)式基或雜環(huán)式基可被1或2以上的c1-6烷基取代。
本說明書中，作為碳環(huán)式基，可以使用飽和碳環(huán)式基、部分飽和碳環(huán)式基、或芳香族碳環(huán)式基。作為飽和碳環(huán)式基，例如可舉出c3-8環(huán)烷基，更具體而言，優(yōu)選環(huán)丙基或環(huán)戊基。作為芳香族碳環(huán)式基，可舉出：碳原子數(shù)為6～20個的單環(huán)式或多環(huán)式的芳香族碳環(huán)式基，更具體而言，例如可舉出：苯基、1-茚基、1-萘基、2-萘基、2-蒽基、或1-二氫苊基(acenaphthenyl)等，這些之中，優(yōu)選苯基。作為部分飽和碳環(huán)式基，可以使用上述的芳香族碳環(huán)式基為部分飽和的基團(tuán)。例如可以使用二氫苯基、四氫萘基等，但不限于這些。
n為2的情形，2個r2彼此鍵合可形成5～7元的碳環(huán)或雜環(huán)。2個r2彼此鍵合而形成的5～7元的碳環(huán)或雜環(huán)可為部分飽和環(huán)或芳香族環(huán)的任一者。2個r2彼此鍵合形成5～7元的碳環(huán)或雜環(huán)的情形，由2個r2形成的環(huán)，形成2個r2所取代的苯環(huán)和稠環(huán)。作為由2個r2形成的碳環(huán)，可舉出：苯環(huán)、二氫苯環(huán)、四氫苯環(huán)等，作為由2個r形成的雜環(huán)，例如優(yōu)選：形成含有1～3個選自氮原子、氧原子、和硫原子的雜原子的5～7元的部分飽和雜環(huán)或芳香族雜環(huán)?？膳e出：噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡喃環(huán)、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、異噻唑環(huán)、異噁唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、或噠嗪環(huán)、或它們的部分飽和的環(huán)。n為2的情形，2個r2彼此鍵合而形成的5～7元的碳環(huán)或雜環(huán)的優(yōu)選例子如下所示，但不限于這些。
[化學(xué)式5]
在2個r2彼此鍵合而形成的5～7元的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)上，可存在n為2的情形作為r2已說明的選自上述的取代基的1或2以上的基團(tuán)。更具體而言，由2個r2形成的碳環(huán)或雜環(huán)例如可被選自c1-6烷基(該c1-6烷基可被選自羥基、甲基氨基、和二甲基氨基的1或2以上的基團(tuán)取代)、乙?；?、羰基(該羰基可被烷氧基取代)、氨基(該氨基可被c1-6烷基取代)、苯基(該苯基可被鹵素原子取代)、和雜環(huán)基(哌啶基或嗎啉基等)的1或2以上的基團(tuán)取代。作為r2彼此鍵合而形成的5～7元的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)上的取代基，更具體而言，可舉出：甲基、乙基、異丙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、(乙基)(甲基)氨基、甲氧基、苯基、對氯苯基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥甲基、嗎啉代基、吡咯烷子基、哌啶子基或氧代基等，但不限于這些。
作為n為2的情形的2個r2的組合，例如可舉出：2個烷基的組合、2個鹵素原子的組合(例如2個氟原子的組合、氟原子與氯原子的組合、2個氯原子的組合等)、鹵素原子與三氟甲基的組合、鹵素原子與氰基的組合、鹵素原子與氨基(氨基可具有取代基)的組合、三氟甲基與氨基(氨基可具有取代基)的組合、鹵素原子與硝基的組合、鹵素原子與烷氧基(烷氧基可具有取代基)的組合、2個三氟甲基的組合、鹵素原子與羥基的組合、三氟甲基與羥基的組合、鹵素原子與烷基的組合、三氟甲基與氰基的組合、氰基與甲氧基(甲氧基可具有取代基)的組合、氰基與氨基(氨基可具有取代基)的組合、三氟甲基與c1-6烷基的組合、三氟甲基與烷氧基(烷氧基可具有取代基)的組合、三氟甲基與飽和雜環(huán)式基(飽和雜環(huán)式基可具有取代基)的組合、鹵素原子與飽和雜環(huán)式基(飽和雜環(huán)式基可具有取代基)的組合等，但不限于這些。
n為2的情形，作為式(ia)中的2個r2的組合，可舉出：2個鹵素原子的組合、鹵素原子與三氟甲基的組合、鹵素原子與氰基的組合、鹵素原子與氨基(氨基可具有取代基)的組合、三氟甲基與氨基(氨基可具有取代基)的組合、鹵素原子與硝基的組合、鹵素原子與烷氧基(烷氧基可具有取代基)的組合、2個三氟甲基的組合、鹵素原子與羥基的組合、三氟甲基與羥基的組合、鹵素原子與烷基的組合、三氟甲基與氰基的組合、氰基與甲氧基(甲氧基可具有取代基)的組合、氰基與氨基(氨基可具有取代基)的組合、三氟甲基與c1-6烷基的組合、三氟甲基與烷氧基(烷氧基可具有取代基)的組合、三氟甲基與飽和雜環(huán)式基(飽和雜環(huán)式基可具有取代基)的組合、鹵素原子與飽和雜環(huán)式基(飽和雜環(huán)式基可具有取代基)的組合等，但不限于這些。n為2的情形，作為式(ib)中的2個r2的組合，可舉出：2個烷基的組合、2個鹵素原子的組合、鹵素原子與烷氧基(烷氧基可具有取代基)的組合，但不限于這些。
n為3的情形，r2表示對上述的n為1的情形(其中，r2除外為氫原子的情形)說明的r2和在上述的n為2的情形中說明的r2的任意組合。例如可示例：3個鹵素原子的組合(例如2個氟原子與1個氯原子的組合等)、鹵素原子與氨基(氨基可具有取代基)的組合、鹵素原子與氰基與氨基(氨基可具有取代基)的組合、鹵素原子與氰基與烷氧基(烷氧基可具有取代基)的組合等，但不限于這些。
r3表示氫原子、可具有取代基的c1-6烷基、可具有取代基的?；⒖删哂腥〈陌被柞；?、或可具有取代基的氨基。該c1-6烷基、?；?、氨基甲?；?、或氨基可具有選自取代基組d{c1-6烷基(該c1-6烷基可被選自羧基、甲氧基羰基、芐基氨基甲?；⑻辑h(huán)式基、和雜環(huán)式基的1或2以上的基團(tuán)取代)、c1-6烷氧基、磺?；?該磺?；杀籧1-6烷基取代)、和碳環(huán)式基(該碳環(huán)式基可被甲氧基苯基取代)、雜環(huán)式基(該雜環(huán)式基可被苯基取代)}的1或2以上的基團(tuán)。例如，作為r3，可舉出：苯基取代的c1-6烷基(苯乙基、芐基等)、?；〈陌被?、磺基取代的氨基等，作為可取代該氨基的?；?，可舉出：可具有取代基的(鏈)烷?；?、可具有取代基的雜環(huán)式基取代的羰基、可具有取代基的氨基取代的羰基、或可具有取代基的苯甲?；?，但不限于這些。
由通式(i)表示的化合物根據(jù)取代基的種類具有形成酸加成鹽或堿加成鹽的情形。作為酸加成鹽，例如可舉出：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等的無機(jī)酸鹽(礦酸鹽)；甲磺酸鹽(メシル酸塩，mesilate)、對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽等的有機(jī)酸鹽，但不限于這些。
由通式(i)表示的本發(fā)明的化合物或其鹽具有形成水合物或溶劑合物的情形，這些物質(zhì)也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為構(gòu)成溶劑合物的溶劑，例如可舉出：乙醇、己烷、或乙酸乙酯等，但不限于這些。另外，由通式(i)表示的化合物或其鹽、或它們的水合物或溶劑合物具有作為結(jié)晶物質(zhì)提供的情形，當(dāng)然所有的結(jié)晶形也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。并且，由通式(i)表示的本發(fā)明的化合物具有作為基于不對稱碳或雙鍵的立體異構(gòu)體存在的情形，除了純粹形態(tài)的光學(xué)活性體或非對映異構(gòu)體等的異構(gòu)體之外、任意異構(gòu)體的混合物或外消旋體等包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物之中，具有苯并噁唑骨架的化合物例如可通過下述的a～c法進(jìn)行制備，但制備方法不限于這些。
[化學(xué)式6]
通過將2-鹵素(氟、溴、碘)取代苯胺體(1)和取代苯甲酰氯(2)在例如1,3-二甲基咪唑啉酮中加熱攪拌，可以獲得酰胺體(3)。作為反應(yīng)溶劑，除了1,3-二甲基咪唑啉酮之外、還可以使用氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、苯、或吡啶等。將所得酰胺體(3)按照prasenjit等人的方法(j.org.chem.,74,8719,2009)，在二甲基亞砜中加入催化劑量的氧化銅(納米顆粒)和過剩量的碳酸鉀，進(jìn)行加熱攪拌，由此可獲得目標(biāo)的苯并噁唑體(4)。作為反應(yīng)溶劑還可以使用n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、或1,4-二噁烷等代替二甲基亞砜。另外，將酰胺體(3)按照julien等人的方法(org.lett.,10(13),2665,2008)，在n,n-二甲基甲酰胺中在催化劑量的氯化鐵、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(tmhd)、和過剩量的碳酸銫存在下，進(jìn)行加熱攪拌，由此也可獲得目標(biāo)物(4)。
[化學(xué)式7]
按照chang等人的方法(us2003/0148387)，將2-氨基苯酚體(5)和取代苯甲醛(6)在甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、或1,4-二噁烷等的溶劑中加熱攪拌之后，根據(jù)需要添加溶劑，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq)，在室溫下攪拌，由此可獲得目標(biāo)的苯并噁唑體(4)。作為與上述同樣的反應(yīng)，也可在下述的條件下進(jìn)行反應(yīng)：在氯苯中以n,n-二甲基甲酰胺和碘的組合形式進(jìn)行加熱攪拌，或者在乙醇中加熱攪拌之后向n,n-二甲基甲酰胺中加入氰化鈉在室溫下進(jìn)行攪拌。
[化學(xué)式8]
將苯并噁唑-2-無取代體(7)和碘取代雜環(huán)(8)在1,4-二噁烷中、在氯化鎳、1,10-菲咯啉和叔丁醇鋰的存在下加熱攪拌，由此可獲得目標(biāo)物的2位取代苯并噁唑體(9)。本反應(yīng)中，作為反應(yīng)溶劑可使用二甲氧基乙烷、甲苯或n,n-二甲基甲酰胺等代替1,4-二噁烷，作為金屬催化劑可使用雙(1,5-環(huán)辛二烯)鎳(0)、乙酸鎳·4水合物等代替氯化鎳，作為配體可使用1,2-雙(二苯基膦)乙烷、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,4-雙(二苯基膦)丁烷、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、或xantphos(4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽)等代替1,10-菲咯啉。作為堿也可使用叔丁醇鋇或叔丁醇鎂等代替叔丁醇鋰。
具有吲哚骨架的化合物可利用例如以下的d法或e法進(jìn)行制備。
[化學(xué)式9]
按照alam等人的fischer吲哚合成法(us2011/0071150)，通過在乙醇中加入肼體(10)和苯乙酮體(12)在室溫下攪拌獲得腙(12)之后，可在使用多聚磷酸等的酸性條件下加熱攪拌變換成吲哚體(13)。本反應(yīng)中，作為反應(yīng)溶劑可使用甲醇或乙酸-水混合液等代替乙醇，作為酸也可使用乙酸、鹽酸、甲磺酸、或?qū)妆交撬岬却娑嗑哿姿帷?/p>
[化學(xué)式10]
按照kaufmann等人的方法(bioorg.med.chem.,15(15),5122,2007)，將苯胺體(14)和苯甲酰甲基溴體(15)在二甲苯和n,n-二甲基苯胺的混合物中加熱攪拌，由此可獲得目標(biāo)的吲哚體(13)。本反應(yīng)中，作為反應(yīng)溶劑也可使用n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺等代替二甲苯和n,n-二甲基苯胺的混合物。
官能團(tuán)的變換雖可按照常規(guī)方法進(jìn)行，但也可如下進(jìn)行：例如，苯環(huán)或雜環(huán)的氯化、溴化或碘化，可在n,n-二甲基甲酰胺等溶劑中加入等量～過剩量的n-氯代琥珀酰亞胺、n-碘代琥珀酰亞胺或n-碘代琥珀酰亞胺，在室溫或根據(jù)需要進(jìn)行加熱攪拌。本反應(yīng)中，作為反應(yīng)溶劑可使用二氯甲烷或乙酸等代替n,n-二甲基甲酰胺，也可使用溴代替n-碘代琥珀酰亞胺。
三氟甲基的導(dǎo)入可如下進(jìn)行：按照eusterwiemann等人的方法(j.org.chem.,77,5461,2012)，在n,n-二甲基甲酰胺中，向溴或碘取代芳香環(huán)中加入2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯(mdfa)和碘化銅，進(jìn)行加熱攪拌。本反應(yīng)中，作為反應(yīng)試劑也可使用(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)銅(i)或三甲基(三氟甲基)硅烷、氟化銀和銅的3種組合試劑等代替2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯(mdfa)和碘化銅的組合。
氰基的導(dǎo)入可如下進(jìn)行：在n-甲基吡咯烷酮中，向溴或碘取代芳香環(huán)中加入過剩量的氰化銅，進(jìn)行加熱攪拌。另外，按照weissmann等人的方法(us2006/0106223)，在n,n-二甲基乙酰胺中，向溴取代芳香環(huán)中加入1/2等量的亞鐵氰化鉀、催化劑量的乙酸鈀和等量的碳酸鈉，進(jìn)行加熱攪拌，由此也可獲得目標(biāo)的氰基體。本反應(yīng)中，作為催化劑也可使用鈀等代替乙酸鈀，作為堿也可使用碳酸銫等代替碳酸鈉。另外，作為與上述同樣的反應(yīng)，也可在n,n-二甲基甲酰胺中加入氰化鈉和氧化銅，在加熱攪拌的反應(yīng)條件下實(shí)施。
如下述的實(shí)施例中具體所示，本發(fā)明的藥物具有抑制pcsk9表達(dá)的作用，根據(jù)其作用，具有降低血中l(wèi)dl膽固醇的作用。因此，包含由通式(i)表示的化合物或其鹽作為有效成分的本發(fā)明的藥物可用作用于預(yù)防和/或治療高ldl膽固醇血癥的藥物。另外，作為用于預(yù)防和/或治療伴隨高ldl膽固醇狀態(tài)的或高ldl膽固醇狀態(tài)所引起的脂質(zhì)代謝異常、動脈硬化、心肌梗死、腦梗死或高血壓等的藥物也有效。
作為本發(fā)明的藥物，可給予作為有效成分的由上述通式(i)表示的化合物或生理學(xué)上接受的其鹽，但可優(yōu)選通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法調(diào)制口服用或胃腸外用的藥物組合物進(jìn)行給藥。作為適于口服給藥的藥物用組合物，例如可舉出：片劑、散劑、膠囊劑、細(xì)粒劑、液劑、顆粒劑、和糖漿劑等，作為適于胃腸外給藥的藥物組合物，例如可舉出：靜脈內(nèi)注射劑或肌肉內(nèi)注射劑等的注射劑、點(diǎn)滴劑、吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑、經(jīng)皮吸收劑、經(jīng)粘膜吸收劑等，但不限于這些。
上述的藥物組合物可使用在本領(lǐng)域中調(diào)制藥物組合物所通用的制劑用添加物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行制備。制劑用添加物沒有特別限定，可根據(jù)藥物組合物的形態(tài)或緩釋性的賦予等的目的適當(dāng)選擇。例如可舉出：賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩沖劑、保存劑、矯味劑、香料、被膜劑、稀釋劑等，但不限于這些。
本發(fā)明的藥物的給藥量沒有特別限定，根據(jù)應(yīng)預(yù)防或治療的疾病的種類、預(yù)防或治療的目的、有效成分的種類、患者的體重或年齡、癥狀、給藥途徑等可適當(dāng)選擇，例如，口服給藥的情形，作為成人每天有效成分的重量，可在0.01～500mg左右的范圍使用。當(dāng)然給藥量本領(lǐng)域技術(shù)人員可適當(dāng)選擇，不限于上述的范圍。
實(shí)施例
以下，利用實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步具體地說明，但本發(fā)明的范圍不限于下述的實(shí)施例。
例1：6-氯-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式11]
a)4-氯-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺
向2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(5.01g,27.97mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入n-氯代琥珀酰亞胺(4.11g,30.76mmol)，在室溫下攪拌了1天。向反應(yīng)溶液中加入10%硫代硫酸鈉溶液，用二乙基醚萃取，用無水硫酸鎂干燥后，餾去了溶劑。將殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(3.32g,收率56%)。
b)n-(4-氯-2-氟-3-三氟甲基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向a)中所得化合物(3.27g,15.33mmol)的1,3-二甲基咪唑啉酮(16ml)溶液中加入對(三氟甲基)苯甲酰氯(2.74ml,18.39mmol)，在130℃下攪拌了3小時。放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥后，餾去了溶劑。將殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(5.27g,收率89%)的結(jié)晶。
c)6-氯-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向b)中所得化合物(5.25g,13.61mmol)的二甲基亞砜(15ml)溶液中加入碳酸鉀(2.82g,20.42mmol)、氧化銅(54mg,0.68mmol)，在110℃下攪拌了16小時。放冷后加入二氯甲烷，用celite(硅藻土)進(jìn)行了過濾。餾去溶劑，將所得結(jié)晶利用二氯甲烷和甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，獲得了標(biāo)題化合物(2.74g,收率55%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：130.0℃
例2：7-氟-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式12]
a)n-(2,3-二氟-4-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將2,3-二氟-4-碘苯胺(2.55g,10.00mmol)作為原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮溶液(10ml)和對(三氟甲基)苯甲酰氯(1.79ml,12.00mmol)，利用與實(shí)施例1b)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(4.27g,收率100%)的結(jié)晶。
b)7-氟-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將a)中所得化合物(1.16g,2.71mmol)作為原料，使用二甲基亞砜(4ml)、碳酸鉀(562mg,4.07mmol)和氧化銅(11mg,0.14mmol)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(175mg,收率16%)的結(jié)晶。
例3：7-氟-6-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例2中所得化合物(122mg,0.30mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(2ml)中加入碘化銅(17mg,0.09mmol)、氟磺?；宜峒柞?0.11ml,0.90mmol)，在100℃下攪拌了23小時。放冷后加入二氯甲烷，用celite過濾后，餾去了溶劑。將殘留物利用硅膠柱層析純化，將所得結(jié)晶用甲醇洗滌，獲得了標(biāo)題化合物(75mg,收率72%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：107.3℃
例4：4-氯-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式13]
a)a：6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯胺，b：2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯胺
向2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(4.80g,20.00mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(35ml)中加入n-氯代琥珀酰亞胺(2.67g,20.00mmol)，在60℃下攪拌了2天。加入水，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥后，餾去了溶劑。將殘留物利用硅膠柱層析純化，分別獲得了標(biāo)題化合物a(3.74g,收率68%)和標(biāo)題化合物b(0.717g,收率13%)。
a：6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯胺
b：2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯胺
b)n-[6-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將a)中所得化合物a(3.64g,13.25mmol)作為原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(15ml)和對(三氟甲基)苯甲酰氯(2.37ml,15.90mmol)，利用與例1b)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(2.01g,收率34%)的結(jié)晶。
c)4-氯-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將b)中所得化合物(1.98g,4.44mmol)作為原料，使用二甲基亞砜溶液(5ml)、碳酸鉀(920mg,6.66mmol)和氧化銅(18mg,0.22mmol)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(477mg,收率29%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：118.4℃
例5：6-氯-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
a)n-[2-溴-4-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將例4a中所得化合物b(675mg,2.46mmol)作為原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(4ml)和對(三氟甲基)苯甲酰氯(0.44ml,2.95mmol)，利用與例1b)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(1.04g,收率94%)的結(jié)晶。
b)6-氯-5-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將a)中所得化合物(1.01g,2.27mmol)作為原料，使用二甲基亞砜(6ml)、碳酸鉀(470mg,3.40mmol)和氧化銅(9.0mg,0.11mmol)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(81mg,收率10%)的結(jié)晶。
例6：7-氯-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式14]
a)a：3-氯-2-氟-4-碘苯胺，b：3-氯-2-氟-6-碘苯胺
向3-氯-2-氟苯胺(13.10g,90.0mmol)的二氯甲烷溶液(300ml)中加入n-碘代琥珀酰亞胺(21.26g,94.5mmol)，在室溫下攪拌了4天。反應(yīng)后加入乙酸乙酯(40ml)和己烷(200ml)，過濾分離了不溶物。所得濾液利用硅膠柱層析純化，分別獲得了標(biāo)題化合物a(15.43g,收率63%)和標(biāo)題化合物b(2.76g,收率10%)。
a：3-氯-2-氟-4-碘苯胺
b：3-氯-2-氟-6-碘苯胺
b)n-(3-氯-2-氟-4-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將a)中所得化合物a(8.14g,30.0mmol)作為原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(30ml)和對(三氟甲基)苯甲酰氯(5.36ml,36.0mmol)，利用與例1b)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(9.73g,收率73%)的結(jié)晶。
c)7-氯-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將b)中所得化合物(4.17g,9.41mmol)作為原料，使用二甲基亞砜(10ml)、碳酸鉀(1.95g,14.11mmol)和氧化銅(37mg,0.47mmol)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(1.87g,收率63%)的結(jié)晶。
例7：7-氯-6-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將例6中所得化合物(2.12g,5.00mmol)作為原料，使用n,n-二甲基甲酰胺(25ml)、碘化銅(286mg,1.50mmol)和氟磺?；宜峒柞?1.91ml,15.00mmol)，利用與例3同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(1.75g,收率95%)的結(jié)晶。
例8：7-氯-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
a)n-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將例6a)中所得化合物b(1.04g,3.84mmol)作為原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(5ml)和對(三氟甲基)苯甲酰氯(0.69ml,4.61mmol)，利用與例1b)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(833mg,收率49%)的結(jié)晶。
b)7-氯-4-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將a)中所得化合物(798mg,1.80mmol)作為原料，使用二甲基亞砜(3ml)、碳酸鉀(373mg,2.70mmol)和氧化銅(14mg,0.18mmol)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(154mg,收率20%)的結(jié)晶。
c)7-氯-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將b)中所得化合物(69mg,0.16mmol)作為原料，使用n,n-二甲基甲酰胺(2ml)、碘化銅(9mg,0.05mmol)和氟磺?；宜峒柞?0.06ml,0.49mmol)，利用與例3同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(45mg,收率75%)的結(jié)晶。
例9：7-氯-6-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式15]
將例6中所得化合物(605mg,1.43mmol)和氰化銅(256mg,2.86mmol)的n-甲基吡咯烷酮(3ml)混合液在120℃下加熱攪拌1.5小時、在140℃下加熱攪拌2小時。放冷后，加入氨水，通過celite，除去了不溶物。進(jìn)行氯仿萃取，將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。將有機(jī)層濃縮后，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(200mg,收率43%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：244-248℃
例10：4-氯-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式16]
a)2-氯-4,6-二碘苯胺
冰冷下，向2-氯-4-碘苯胺(5.06g,19.95mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入n-碘代琥珀酰亞胺(4.52g,20.10mmol)，攪拌1.5小時，其后在室溫下攪拌了4天。進(jìn)一步在50℃下加熱攪拌，加入n-碘代琥珀酰亞胺(119mg,0.53mmol)，在50℃下攪拌了一夜。放冷后，進(jìn)一步加入n-碘代琥珀酰亞胺(2.26g,10.03mmol)，在室溫下攪拌了8天。向反應(yīng)溶液中加入水，將析出物過濾，水洗后進(jìn)行了干燥。將所得結(jié)晶溶解于乙酸乙酯中，將有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。將有機(jī)層濃縮后，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(4.86g,收率64%)的結(jié)晶。
b)2-氯-4,6-二碘-1-(4-三氟甲基)苯甲酰氨基苯
向a)中所得化合物(3.82g,10.06mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入4-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.09g,10.01mmol)，在室溫下加熱回流了2小時。放冷至室溫為止，加入了水。將析出物過濾分離，水洗后進(jìn)行了干燥。利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(3.82g,收率69%)的結(jié)晶。
c)4-氯-6-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將b)中所得化合物(549mg,1.00mmol)作為原料，使用氧化銅(13mg,0.17mmol)、碳酸鉀(215mg,1.56mmol)和二甲基亞砜(3ml)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(276mg,收率65%)的結(jié)晶。
例11：4-氯-6-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將例10中所得化合物(623mg,1.47mmol)作為原料，使用氰化銅(266mg,2.96mmol)和n-甲基吡咯烷酮(3ml)，利用與例9同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(242mg,收率51%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：186-187℃
例12：5,7-二氯-6-氟－2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式17]
a)n-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將3,5-二氯-2,4-二氟苯胺(990mg,5.00mmol)作為原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(5ml)和對(三氟甲基)苯甲酰氯(0.89ml,6.00mmol)，利用與例1b)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(1.33g,收率72%)的結(jié)晶。
b)5,7-二氯-6-氟-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將a)中所得化合物(1.31g,3.54mmol)作為原料，使用二甲基亞砜(4ml)、碳酸鉀(735mg,5.32mmol)和氧化銅(14mg,0.18mmol)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(345mg,收率28%)的結(jié)晶。
例13：6-溴-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式18]
a)4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺
向2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(1.79g,10.0mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(7ml)中加入n-碘代琥珀酰亞胺(1.78g,10.0mmol)，在室溫下攪拌了2小時。加入10%硫代硫酸鈉溶液，用二乙基醚萃取，用無水硫酸鎂干燥后，餾去了溶劑。將殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了油狀的標(biāo)題化合物(2.36g,收率91%)。
b)n-[4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將a)中所得化合物(7.48g,28.98mmol)作為原料，使用1,3-二甲基咪唑啉酮(30ml)和對(三氟甲基)苯甲酰氯(5.18ml,34.77mmol)，利用與例1b)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(12.15g,收率97%)的結(jié)晶。
c)6-溴-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將b)中所得化合物(4.30g,10.0mmol)作為原料，使用二甲基亞砜(12ml)、碳酸鉀(2.07g,15.0mmol)和氧化銅(40mg,0.50mmol)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(2.24g,收率55%)的結(jié)晶。
例14：6-環(huán)丙基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例13中所得化合物(205mg,0.50mmol)的1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)的懸浮液中加入碳酸鉀(76mg,0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg,0.025mmol)和環(huán)丙基硼酸(47mg,0.55mmol)，加熱回流了一夜。進(jìn)一步追加環(huán)丙基硼酸(94mg,1.10mmol)，加熱回流了一夜。放冷后加入二氯甲烷，用celite進(jìn)行過濾，用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。餾去溶劑后，將殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(110mg,收率59%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：110.1℃
例15：6-氨基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式19]
a)6-芐基氨基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例13中所得化合物(6.15g,15.0mmol)的1,4-二噁烷(60ml)溶液中加入乙酸鈀(168mg,0.75mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(868mg,1.50mmol)、碳酸銫(5.86g,18.0mmol)和芐胺(8.20ml,75.0mmol)，加熱回流了一夜。放冷后加入二氯甲烷，用celite進(jìn)行過濾后，用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。餾去溶劑后，將殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(6.08g,收率93%)的結(jié)晶。
b)6-氨基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向a)中所得化合物(6.08g,13.9mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入氫氧化鈀(265mg)，在氫氣氛下、室溫下攪拌了一夜。用celite進(jìn)行過濾，餾去溶劑后，將殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(4.75g,收率98%)的結(jié)晶。
例16：6-乙酰胺-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例15中所得化合物(208mg,0.60mmol)的1,3-二甲基咪唑啉酮(2ml)溶液中加入乙酰氯(0.06ml,0.90mmol)，在50℃下攪拌了4小時。放冷后，加入水，用二氯甲烷進(jìn)行了萃取。用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將所得結(jié)晶用二乙基醚洗滌，由此獲得了標(biāo)題化合物(202mg,收率87%)的結(jié)晶。
例17：6-(3-甲氧基羰基丙酰胺)-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式20]
使用例15中所得化合物(1.38g,4.00mmol)、1,3-二甲基咪唑啉酮(6ml)和4-氯-4-氧代丁酸甲酯(0.74ml,6.00mmol)，利用與例16同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(1.30g,收率70%)的結(jié)晶。
例18：6-(3-羰基丙酰胺)-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例17中所得化合物(1.20g,2.60mmol)的甲醇(12ml)懸浮液中加入2n氫氧化鈉溶液(1.95ml,3.90mmol)，在50℃下攪拌了1小時。反應(yīng)后，用1n鹽酸中和，濾取已析出的結(jié)晶，用二異丙基醚洗滌，由此獲得了化合物(1.04g,收率90%)的結(jié)晶。
例19：6-氰基-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式21]
向例13中所得化合物(82mg,.20mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(2ml)溶液中加入碳酸鈉(21mg,0.20mmol)、乙酸鈀(5mg,0.02mmol)和亞鐵氰化鉀(42mg,0.10mmol)，在80℃下攪拌了16小時。放冷后，加入二氯甲烷，用celite進(jìn)行過濾后，用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。餾去溶劑后，將所得殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(48mg,收率67%)的結(jié)晶。
例20：6-(環(huán)丙基氨基)-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
使用例13中所得化合物(205mg,0.50mmol)、1,4-二噁烷(5ml)、乙酸鈀(28mg,0.13mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(87mg,0.15mmol)、碳酸銫(195mg,0.60mmol)和環(huán)丙胺(0.35ml,5.00mmol)，利用與例15a)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(68mg,收率35%)的結(jié)晶。
例21：6-(2-羥基乙基氨基)-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
使用例13中所得化合物(205mg,0.50mmol)、1,4-二噁烷(5ml)、乙酸鈀(11mg,0.05mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(58mg,0.10mmol)、碳酸銫(195mg,0.60mmol)和2-氨基乙醇(0.15ml,2.50mmol)，利用與例15a)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(145mg,收率74%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：165.3℃
例22：7-氯-6-氰基-4-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式22]
a)n-(2,4-二溴-3-氯-6-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將3-氯-2,4-二溴-6-甲氧基苯胺(3.15g,10.0mmol)作為原料，使用吡啶(10ml)和4-(三氟甲基)苯甲酰氯(20.8g,10.0mmol)，利用與例10b)同樣的方法，獲得了化合物(4.70g,收率96%)的結(jié)晶。
b)7-氯-6-溴-4-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將a)中所得化合物(490mg,1.00mmol)作為原料，使用氧化銅(4.5mg,0.06mmol)、碳酸鉀(206mg,1.49mmol)和二甲基亞砜(3ml)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(246mg,收率60%)的結(jié)晶。
c)7-氯-6-氰基-4-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將b)中所得化合物(1.073g,2.64mmol)作為原料，使用氰化銅(355mg,3.96mmol)和n-甲基吡咯烷酮(10ml)，利用與例9同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(133mg,收率14%)的結(jié)晶。
例23：2-乙基-7-(4-三氟甲基苯基)苯并[2,1-d:3,4-d′]雙噁唑
[化學(xué)式23]
a)4-硝基-2-乙基苯并噁唑
在氮?dú)夥障?，?-氨基-3-硝基苯酚(4.6g,30mmol)中加入原丙酸乙酯(10ml)，在100℃下加熱了2小時。放冷至室溫為止之后，將所得固體用己烷重結(jié)晶，獲得了標(biāo)題化合物(5.2g,收率90%)的結(jié)晶。
b)4-氨基-2-乙基苯并噁唑
向a)中所得化合物(5.2g,27mmol)中加入甲醇(35ml)、催化劑量的氫氧化鈀(80mg)，在氫氣氛下、室溫下攪拌了5天。反應(yīng)溶液進(jìn)行celite過濾后，減壓下餾去溶劑，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(4.3g,收率98%)的油狀物質(zhì)。
c)4-氨基-2-乙基-5-碘苯并噁唑
在氮?dú)夥障?，向b)中所得化合物(2.5g,15.4mmol)的苯(90ml)溶液中加入n-碘代琥珀酰亞胺(3.5g,15.4mmol)和乙酸(927μl,16.2mmol)，在室溫下攪拌了5天。將反應(yīng)溶液過濾后，減壓下餾去了溶劑。將所得殘留物溶解于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、以及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去了溶劑。將所得殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(1.0g,收率23%)的結(jié)晶。
d)n-(2-乙基-5-碘苯并噁唑-4-基)-4-三氟甲基苯甲酰胺
在氮?dú)夥障拢騝)中所得化合物(460mg,1.6mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液中加入三乙胺(265μl,1.9mmol)、對三氟甲基苯甲酰氯(267μl,1.8mmol)，在室溫下攪拌了一夜。餾去溶劑，將所得殘留物用己烷重結(jié)晶，獲得了標(biāo)題化合物(317mg,收率43%)的結(jié)晶。
e)2-乙基-7-(4-三氟甲基苯基)苯并[2,1-d:3,4-d′]雙噁唑
將d)中所得化合物(317mg,0.7mmol)作為原料，使用氧化銅(6.4mg,0.1mmol)、碳酸鉀(332mg,2.4mmol)和二甲基亞砜(2ml)，利用與例1c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(153mg,收率29%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：235.0℃
例24：6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化學(xué)式24]
在氮?dú)夥障?，?-氨基-3-羥基三氟甲苯(354mg,2.0mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入對三氟甲基苯甲醛(268μl,2.0mmol)之后，升溫至50℃，攪拌了一夜。減壓餾去甲醇之后，使殘留物在氮?dú)夥障氯芙庥诙燃淄?10ml)中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(499mg,2.2mmol)，在室溫下攪拌了3小時。其后，加入飽和碳酸鈉水溶液，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌之后，用硫酸鎂干燥，減壓餾去了溶劑。將所得殘留物利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行減壓干燥，獲得了標(biāo)題化合物(430mg,收率65%)的結(jié)晶。
例25：7-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化學(xué)式25]
使用3-氨基-2-羥基三氟甲苯(124mg,0.7mmol)、對三氟甲基苯甲醛(94μl,0.7mmol)、甲醇(5ml)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(175mg,0.8mmol)、和二氯甲烷(6ml)，利用與例24同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(142mg,收率61%)的結(jié)晶。
例26：5-氯-4-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化學(xué)式26]
a)a：2-氯-5-羥基-4-硝基三氟甲苯，b：2-氯-5-羥基-4-硝基三氟甲苯
冰冷下，向2-氯-5-羥基三氟甲苯(5g,25.4mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入了硫酸(3ml)。緩慢滴加69%的硝酸(2ml)，升溫至室溫，攪拌了3小時。將反應(yīng)液注入冰水中，用碳酸氫鈉中和之后，加入了乙酸乙酯。用水洗滌3次，其次用飽和食鹽水洗滌之后，用無水硫酸鎂干燥，過濾之后，減壓下餾去了溶劑。將所得殘留物利用快速柱層析純化，進(jìn)行干燥分別獲得了標(biāo)題化合物a(1.6g,收率26%)的結(jié)晶和標(biāo)題化合物b(2.5g,收率40%)的結(jié)晶。
a：2-氯-5-羥基-4-硝基三氟甲苯
b：2-氯-5-羥基-4-硝基三氟甲苯
b)2-氨基-6-氯-3-羥基三氟甲苯
向a)中所得化合物a(1.6g,6.6mmol)的乙酸乙酯(6ml)溶液中加入水(8ml)和乙酸(8ml)，其次加入鐵粉(2.6g,47.0mmol)，在80℃下攪拌了1小時。放冷至室溫為止之后，用乙酸乙酯-水進(jìn)行3次萃取操作，將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、其次用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(1.4g,收率97%)的結(jié)晶。
c)5-氯-4-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
將b)中所得化合物(317mg,1.5mmol)作為原料，使用對三氟甲基苯甲醛(201μl,1.5mmol)、甲醇(7ml)、二氯甲烷(7ml)、和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(375mg,1.7mmol)，利用與例24同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(204mg,收率37%)的結(jié)晶。
例27：5-氯-6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
a)4-氨基-2-氯-5-羥基三氟甲苯
將例26a)中所得化合物b(2.5g,10.2mmol)作為原料，使用乙酸乙酯(8ml)、水(12ml)、乙酸(12ml)、和鐵粉(2.9g,51.0mmol)，利用與例26b)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(2.1g,收率97%)的結(jié)晶。
b)5-氯-6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
將a)中所得化合物(423mg,2.0mmol)作為原料，使用對三氟甲基苯甲醛(268μl,2.0mmol)、甲醇(10ml)、二氯甲烷(10ml)、和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(499mg,2.2mmol)，利用與例24同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(97mg,收率13%)結(jié)晶。
例28：7-氯-5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化學(xué)式27]
使用3-氨基-5-氯-4-羥基三氟甲苯(317mg,1.5mmol)、對三氟甲基苯甲醛(201μl,1.5mmol)、甲醇(8ml)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(375mg,1.7mmol)和二氯甲烷(8ml)，利用與實(shí)施例24同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(289mg,收率53%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：75.1℃
例29：6-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
[化學(xué)式28]
a)3-羥基-4-硝基苯甲腈
向3-羥基苯甲腈(5g,42.0mmol)的二氯甲烷(84ml)溶液中加入硝酸鈉(3.9g,46.2mmol)的3m硫酸(42ml)溶液、其次加入亞硝酸鈉(29mg,0.4mmol)，在室溫下攪拌了一夜。用水洗滌2次、其次用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去了溶劑。將殘留物利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(1.6g,收率23%)的結(jié)晶。
b)4-氨基-3-羥基苯甲腈
將3-羥基-4-硝基苯甲腈(1.6g,9.6mmol)溶解于乙醇(40ml)和n,n-二甲基甲酰胺(20ml)的混合液中，加入氫氧化鈀(30mg)，在氫氣氛下、室溫下攪拌了一夜。過濾之后，減壓下餾去溶劑，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(771mg,收率60%)的結(jié)晶。
c)6-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑
在氮?dú)夥障?，向b)中所得化合物(268mg,2.0mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入對三氟甲基苯甲醛(268μl,2.0mmol)之后，升溫至110℃，攪拌了一夜。放冷至室溫為止之后，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(499mg,2.2mmol)，在110℃下攪拌了3小時。其后，加入飽和碳酸鈉水溶液，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌之后，用硫酸鎂干燥，減壓餾去了溶劑。將所得殘留物利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行減壓干燥，獲得了標(biāo)題化合物(100mg,收率17%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：218.9℃
例30：4-硝基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式29]
將2-氨基-3-硝基苯酚(9.25g,60.03mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(10.49g,60.22mmol)和分子篩4a(15g)的1,4-二噁烷(90ml)混合液加熱回流了三夜。放冷至室溫為止，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(20.45g,90.07mmol)和1,4-二噁烷(45ml)，在50℃下攪拌30分鐘，在120℃下加熱攪拌了2小時。放冷后，將通過了celite的有機(jī)層濃縮，將濃縮殘留物和celite上部殘留物用氯仿徹底地進(jìn)行了洗滌。將所得有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌3次，其次用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行了洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑后，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(9.53g,收率51%)的結(jié)晶。
例31：2-(4-三氟甲基苯基)-8h-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
在-40℃下，向例30中所得化合物(382mg,1.24mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液中加入乙烯基溴化鎂(14%四氫呋喃溶液,約1mol/l,5ml,5mmol)，攪拌了1小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取，用無水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行了濃縮。將殘留物利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(63mg,收率17%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：240-241℃
例32：4-氨基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式30]
向例30中所得化合物(905mg,2.94mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10%鈀-活性炭(111mg)，在氫氣氛下、在室溫下攪拌了一夜。進(jìn)行celite過濾后，將殘留物用氯仿進(jìn)行了洗滌。將濾液和洗液合并，在減壓下進(jìn)行濃縮，將殘留物利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(633mg,收率78%)。
例33：4-氨基-7-溴-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
冰冷下，向例32中所得化合物(277mg,1.00mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入n-碘代琥珀酰亞胺(178mg,1.00mmol)，攪拌了2.5小時。向反應(yīng)溶液中加入水之后，將析出物過濾分離，進(jìn)行了水洗。將析出物溶解于氯仿，將有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。濃縮有機(jī)層，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(326mg,收率91%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：160-162℃
例34：4-氨基-5,7-二氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
冰冷下，向例32中所得化合物(279mg,1.00mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入n-氯代琥珀酰亞胺(137mg,1.03mmol)，在冰冷下攪拌3.5小時、其次在室溫下攪拌3.5小時，進(jìn)一步在60℃下加熱攪拌了一夜。并且，向反應(yīng)溶液中加入n-氯代琥珀酰亞胺(136mg,1.02mmol)，在60℃下攪拌了2小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將析出物過濾分離，進(jìn)行了水洗。將析出物溶解于氯仿，將有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。濃縮有機(jī)層，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(318mg,收率91%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：159-160℃
例35：a：4-氨基-5-氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑，b：4-氨基-7-氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式31]
冰冷下，向例32中所得化合物(377mg,1.35mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5.4ml)溶液中加入n-氯代琥珀酰亞胺(183mg,1.37mmol)，其后在室溫下攪拌了三夜。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和水，將析出物過濾分離，進(jìn)行了水洗。將析出物溶解于氯仿，將有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。濃縮有機(jī)層，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥分別獲得了標(biāo)題化合物a(174mg,收率41%)的結(jié)晶和標(biāo)題化合物b(134mg,收率32%)的結(jié)晶。
a：4-氨基-5-氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
熔點(diǎn)：132-134℃
b：4-氨基-7-氯-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
熔點(diǎn)：149-150℃
例36：4-氨基-7-氯-5-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式32]
a)4-氨基-7-氯-5-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向例35中所得化合物b(341mg,1.09mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入n-碘代琥珀酰亞胺(373mg,1.66mmol)，其后在室溫下攪拌了三夜。加入水，將析出物過濾分離，進(jìn)行了水洗。將析出物溶解于氯仿，將有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。濃縮有機(jī)層，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(446mg,收率93%)的結(jié)晶。
b)4-氨基-7-氯-5-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將a)中所得化合物(428mg,0.97mmol)作為原料，使用氰化銅(131mg,1.46mmol)和n-甲基吡咯烷酮(4ml)，利用與例9同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(109mg,收率33%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：250-251℃
例37：a：4-氨基-7-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑，b：4-氨基-5-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式33]
冰冷下，向例32中所得化合物(3.31g,11.90mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(48ml)溶液中加入n-碘代琥珀酰亞胺(2.69g,11.95mmol)，攪拌了1.5小時。向反應(yīng)溶液中加入水，將析出物過濾分離，進(jìn)行了水洗。將析出物溶解于氯仿，將有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。濃縮有機(jī)層，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥分別獲得了標(biāo)題化合物a(4.19g,收率87%)的結(jié)晶和標(biāo)題化合物b(185mg,收率4%)的結(jié)晶。
a：4-氨基-7-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
b：4-氨基-5-碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
例38：4-氨基-5,7-二碘-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將例37中所得化合物a(203mg,0.50mmol)作為原料，使用氰化銅(90mg,1.01mmol)和n-甲基吡咯烷酮(1ml)，利用與例9同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(79mg,收率52%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：171-174℃
例39：7-甲基氨基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑并[4,5-e]苯并噁唑
[化學(xué)式34]
a)1-甲基-3-[2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑-4-基]硫脲
向例32中所得化合物(1.30g,4.67mmol)的乙酸(5ml)混合液中加入異硫氰酸甲酯(376mg,5.14mmol)，在100℃下攪拌了4小時。放冷后，向反應(yīng)溶液中加入乙酸(2ml)，將析出物過濾分離，用少量的乙酸(1ml以下)洗滌，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(1.04g,收率63%)的結(jié)晶。
b)7-甲基氨基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑并[4,5-e]苯并噁唑
向a)中所得化合物(1.03g,2.94mmol)的乙酸(5ml)懸浮液中加入溴(151μl,3.10mmol)，在50～60℃下加熱攪拌了1小時。放冷后，加入2n氫氧化鈉水溶液，使液性為堿性之后，將析出物過濾分離，水洗，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(1.04g,收率101%)的結(jié)晶。
例40：7-二甲基氨基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑并[4,5-e]苯并噁唑
在室溫下，向例39中所得化合物(197mg,0.56mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(2ml)懸浮液中加入氫化鈉(油性60%,27mg,0.68mmol)，攪拌了25分鐘。其次，加入甲基碘(39μl,0.63mmol)在室溫下攪拌1小時，放置了一夜。向反應(yīng)溶液中加入水，將析出物過濾分離，水洗之后溶解于氯仿中，將有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。濃縮有機(jī)層，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(134mg,收率65%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：198-201℃
例41：4-氨基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
[化學(xué)式35]
a)4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
將2-氨基-3-甲基苯酚(3.42g,27.8mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(4.84g,27.8mmol)的甲醇(28ml)混合液在60℃下加熱攪拌了2小時。餾去溶劑后，向殘留物中加入了氯仿(100ml)。冰冷下，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(9.49g,41.8mmol)，在室溫下攪拌一夜，其次在60℃下加熱攪拌了2小時。放冷后，將反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，加入飽和碳酸鈉水溶液，通過了celite。將濾液用氯仿萃取，將有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液、其次用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行了洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，濃縮后，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(6.70g,收率87%)的結(jié)晶。
b)4-溴甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
向a)中所得化合物(6.63g,23.91mmol)的四氯化碳(50ml)懸浮液中加入n-碘代琥珀酰亞胺(4.46g,25.07mmol)和過氧化苯甲酰(純度75%,580mg,1.80mmol)，加熱回流攪拌了5小時。放冷至室溫為止之后，進(jìn)行過濾，將殘留物用四氯化碳進(jìn)行了洗滌。將濾液和洗液合并，進(jìn)行濃縮，利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(6.92g,收率81%)的結(jié)晶。
c)2-{[2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑-4-基]-甲基}-1h-異吲哚基-1,3(2h)-二酮
向b)中所得化合物(3.00g,8.41mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺化鉀(1.64g,8.83mmol)，在70℃下加熱攪拌了一夜。從反應(yīng)溶液中餾去溶劑之后，加入水，進(jìn)行了攪拌。將析出物過濾，水洗后，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物的粗結(jié)晶(3.44g,97%)。將該粗結(jié)晶利用硅膠柱層析純化，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(2.40g,收率67%)的結(jié)晶。
d)4-氨基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)苯并噁唑
在70℃下，向c)中所得化合物(2.35g,5.57mmol)的乙醇(87ml)懸浮液中加入肼·一水合物(2ml)，加熱回流了2小時。向反應(yīng)溶液中加入乙醇(100ml)，加熱后，放冷，通過過濾除去了不溶物。向?yàn)V液的乙醇中加入水，濾取析出物，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物的粗結(jié)晶(1.79g,110%)。將粗結(jié)晶500mg懸浮于氯仿(500ml)中，進(jìn)行了加熱回流。將不溶物過濾，餾去濾液的氯仿之后，將殘留物干燥，獲得了標(biāo)題化合物(446mg,收率27%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：118℃
例42：2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-f]異喹啉
[化學(xué)式36]
a)6-羥基-5-硝基異喹啉
向6-羥基異喹啉(1.5g,10mmol)中加入濃硫酸(10ml)之后，在0℃下攪拌了5分鐘。加入硝酸鉀(1.1g,11mmol)，在0℃下攪拌了2小時。將反應(yīng)溶液注入冰中，用氨水將ph值由8調(diào)制至9之后，濾取已析出的固體，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(1.1g,收率59%)的結(jié)晶。
b)5-氨基-6-羥基異喹啉
將a)中所得化合物(1.1g,5.9mmol)溶解于乙醇(40ml)-乙酸(40ml)混合液中，加入氫氧化鈀(20mg)，在氫氣氛下、室溫下攪拌了一夜。將反應(yīng)溶液過濾之后，減壓下餾去溶劑，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(960mg,定量的)的結(jié)晶。
c)2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-f]異喹啉
將b)中所得化合物(160mg,1.0mmol)作為原料，使用n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液、4-(三氟甲基)苯甲醛(134μl,1.0mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(250mg,1.1mmol)，利用與例29c)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(96mg,收率31%)的結(jié)晶。
例43：2-[4-(三氟甲基)苯基]噁唑并[4,5-f]異喹啉-7-氧化物
冰冷下，向例42中所得化合物(63mg,0.2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中緩慢加入間氯過氧苯甲酸(69mg,0.4mmol)之后，升溫至室溫為止，在氮?dú)夥障聰嚢枇?小時。向反應(yīng)溶液中加入20%亞硫酸鈉，洗滌2次，接著用飽和碳酸鈉、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾之后，減壓餾去溶劑，進(jìn)行干燥獲得了標(biāo)題化合物(56mg,收率85%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：300℃以上
例44：4-氯-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基)苯并噁唑
[化學(xué)式37]
a)3-氯-2-硝基苯酚
冰冷下，向3-氯苯酚(3.9g,30mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中加入硫酸鎳(ii)銨六水合物(5.9g,15mmol)，緩慢滴加硝酸(比重1.42)(2.5ml)，升溫至室溫為止，攪拌了3小時。將反應(yīng)液注入冰中，加入水，用碳酸氫鈉進(jìn)行了中和。將所得有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，將所得殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(1.7g,收率33%)的結(jié)晶。
b)2-氨基-3-氯苯酚
將a)中所得化合物(1.7g,10mmol)作為原料，使用氫氧化鈀(20mg)和甲醇(30ml)，利用與例23b)同樣的方法，獲得了標(biāo)題化合物(1.2g,收率88%)的結(jié)晶。
c)4-氯-苯并噁唑
向b)中所得化合物(574mg,4mmol)中加入原甲酸三乙酯(3ml)，在105℃下攪拌了4小時。放冷至室溫為止，將所得殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(538mg,收率88%)的結(jié)晶。
d)2-碘-6-氯-苯并噻唑
冰冷下，向2-氨基-6-氯-1,3-苯并噻唑(3.7g,20mmol)的乙腈(60ml)溶液中加入對甲苯磺酸水合物(11.4g)之后，緩慢滴加將亞硝酸鈉(1.7g,24mmol)溶解于水(15ml)所得的溶液，在0℃下攪拌了1小時。滴加將碘化鉀(5.0g,30mmol)溶解于水(20ml)所得的溶液之后，在室溫下攪拌了3小時。餾去溶劑，將所得殘留物溶解于乙酸乙酯中，依次用2n氫氧化鈉溶液、1n硫代硫酸鈉溶液、1n鹽酸和飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去了溶劑。將殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(1.7g,收率28%)的結(jié)晶。
e)4-氯-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基)苯并噁唑
在氮?dú)夥障?，向c)中所得化合物(184mg,1.2mmol)的1,4-二噁烷(4ml)溶液中加入d)中所得化合物(296mg,1.0mmol)、氯化鎳(1.3mg)、1,10-菲咯啉(1.8mg)和叔丁醇鋰(160mg,2.0mmol)，在90℃下加熱攪拌了一夜。放冷至室溫為止，使用celite除去不溶物，減壓下餾去濾液，將所得殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(60mg,收率19%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：268.2℃
例45：3-氨基-6,7-二氯-2-(4-三氟甲基苯基)吲哚
[化學(xué)式38]
a)(e)-1-(2,3-二氯苯基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]亞乙基}肼
向2,3-二氯苯基肼鹽酸鹽(1.07g,5.00mmol)、4-乙?；妆?941mg,5.00mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入乙酸鉀(981mg,10.00mmol)，在室溫下攪拌了一夜。反應(yīng)結(jié)束后，餾去溶劑之后，加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑，由此獲得了標(biāo)題化合物(1.65g,收率95%)。
b)6,7-二氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1h-吲哚
將a)中所得化合物(347mg,1.00mmol)和多聚磷酸(1g)的混合物在110℃下攪拌了2小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂進(jìn)行了干燥。餾去溶劑后，將殘留物利用干燥硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(187mg,收率57%)的結(jié)晶。
c)6,7-二氯-3-亞硝基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1h-吲哚
向b)中所得化合物(4.95g,15.0mmol)的乙酸(80ml)和水(3ml)混合溶液中加入亞硝酸鈉(1.04g,15.0mmol)，在室溫下攪拌了1.5小時。加入水，濾取所得結(jié)晶，獲得了標(biāo)題化合物(5.22g,收率97%)。
d)3-氨基-6,7-二氯-2-(4-三氟甲基苯基)吲哚
向c)中所得化合物(5.22g,14.5mmol)的乙醇(70ml)溶液中加入2n氫氧化鈉溶液(72.7ml,145.4mmol)、次亞硫酸鈉(7.59g,43.6mmol)，加熱回流了6小時。放冷后，加入水(35ml)和乙醇(35ml)，濾取所得結(jié)晶，獲得了標(biāo)題化合物(2.32g,收率46%)。
例46：2-甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-8h-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
[化學(xué)式39]
a)2-甲基-4-硝基苯并噁唑
將2-氨基-3-硝基苯酚(6.16g,40.00mmol)和原乙酸乙酯(12ml)的懸浮液在100℃下攪拌了1小時。放冷后，加入二異丙基醚，濾取所得結(jié)晶，獲得了標(biāo)題化合物(6.49g,收率91%)的結(jié)晶。
b)4-氨基-2-甲基苯并噁唑
向a)中所得化合物(6.49g,36.43mmol)的甲醇(70ml)溶液中加入氫氧化鈀(277mg)，在氫氣氛下攪拌了2天。反應(yīng)結(jié)束后，用celite過濾，餾去溶劑后，將殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(5.25g,收率97%)的結(jié)晶。
c)2-甲基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-8h-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
將b)中所得化合物(5.25g,35.43mmol)、4-三氟甲基苯甲酰甲基溴(9.46g,35.43mmol)的n,n-二甲基苯胺(20ml)、二甲苯(40ml)溶液在170℃下攪拌了17小時。放冷后，加入2n鹽酸，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，將所得結(jié)晶用甲醇洗滌，進(jìn)行濾取，獲得了標(biāo)題化合物(1.95g,收率17%)的結(jié)晶。
例47：2-二乙基氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-8h-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
a)7-氨基-6-羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-1h-吲哚鹽酸鹽
向例46中所得化合物(1.90g,6.00mmol)的乙醇(40ml)懸浮液中加入濃鹽酸(5ml)，在70℃下攪拌了16小時。放冷后，餾去溶劑，加入二異丙基醚，濾取已析出的結(jié)晶，獲得了標(biāo)題化合物(1.32g,收率67%)的結(jié)晶。
b)7-[4-(三氟甲基)苯基]-8h-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
將a)中所得化合物(143mg,0.44mmol)和原甲酸甲酯(2ml)的懸浮液在100℃下攪拌了1小時。放冷后，餾去溶劑，將殘留物利用硅膠柱層析純化，獲得了標(biāo)題化合物(91mg,收率69%)的結(jié)晶。
c)2-二乙基氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-8h-吡咯并[2,3-e]苯并噁唑
向乙酸(0.05ml,0.90mmol)、叔丁基過氧化氫(0.05ml,0.45mmol)的乙腈溶液(2ml)中加入四丁基碘化銨(5.6mg,0.015mmol)、二乙胺(0.31ml,3.01mmol)、b)中所得化合物(91mg,0.30mmol)的乙腈溶液(6ml)，加熱回流了6小時。放冷后，加入1n氫氧化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取之后，用無水硫酸鎂干燥，餾去了溶劑。將殘留物利用硅膠柱層析純化，將所得結(jié)晶用甲醇洗滌，由此獲得了標(biāo)題化合物(67mg,收率60%)的結(jié)晶。
熔點(diǎn)：203.3℃
試驗(yàn)例1：受試化合物對hepg2細(xì)胞的pcsk9蛋白產(chǎn)生量的影響
向作為人肝癌由來細(xì)胞株的hepg2細(xì)胞的培養(yǎng)上清中添加受試化合物，利用enzyme-linkedimmunosorbentassay(elisa)法測定了24小時后的細(xì)胞內(nèi)pcsk9蛋白量。即，將hepg2細(xì)胞以5~7.5x104cells/well(細(xì)胞/孔)的濃度接種于96wellmicroplate中，次日，將培養(yǎng)上清交換為含有10%脂蛋白缺乏血清(lpds)的mem培養(yǎng)基。繼續(xù)培養(yǎng)1天之后，將培養(yǎng)上清交換為包含受試化合物的含有10%lpds的mem培養(yǎng)基，將細(xì)胞處置了約24小時。需要說明的是，將受試化合物溶解于二甲基亞砜(dmso)，添加到含有10%lpds的培養(yǎng)基中，調(diào)制了細(xì)胞處置液。對照用的細(xì)胞處置液是將dmso添加到使最終濃度相同的含有10%lpds的培養(yǎng)基中而調(diào)制的。細(xì)胞處置結(jié)束后，向細(xì)胞中加入可溶化用緩沖液(1%nonidetp-40inphosphatebufferedsaline)，萃取蛋白，以此作為樣品。
樣品中的pcsk9蛋白濃度使用r&dsystems社制humanpcsk9elisakit(catno.dpc900)，總蛋白濃度使用thermoscientific社制bcaproteinassayreagentkit(catno.23227)，按照附帶的手冊分別進(jìn)行了測定。各樣品中的pcsk9蛋白濃度作為平均單位蛋白量的濃度算出。接著，按照下式，使用已求出的各濃度中的pcsk9產(chǎn)生抑制率，利用直線回歸式(線性回歸式)算出了各化合物的50%pcsk9產(chǎn)生抑制濃度(ic50)。結(jié)果示于以下的表1中。
式pcsk9產(chǎn)生抑制率(%)＝[(對照組的平均pcsk9蛋白濃度－受試化合物組的平均pcsk9蛋白濃度)/對照組的平均pcsk9蛋白濃度]×100
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
試驗(yàn)例2：飲食性高脂血倉鼠的藥效試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)動物使用了slc：syrian雄性倉鼠。為了制作飲食性高脂血模型，自受試化合物給藥開始2周前到實(shí)驗(yàn)結(jié)束為止，使倉鼠自由攝取了高脂肪食物(0.5%膽固醇和10%椰子油的混合食物)。在給藥開始日的前日進(jìn)行采血，使用自動分析裝置，利用直接法，測定血中總膽固醇濃度，以此為指標(biāo)實(shí)施了分組。自次日開始，將受試化合物1次/天、口服給藥7天，在最終給藥的次日進(jìn)行了解剖。已采取的血液中的ldl-膽固醇濃度使用自動分析裝置，利用直接法進(jìn)行測定，按照下式，算出了各組中的ldl-膽固醇降低率。結(jié)果示于表2中。
式ldl-膽固醇降低率(%)=[(對照組的平均ldl-膽固醇濃度－受試化合物給藥組的平均ldl-膽固醇濃度)/對照組的平均ldl-膽固醇濃度]×100
[表2]
試驗(yàn)例3：正常倉鼠的毒性試驗(yàn)
使用5周齡的slc：syrian雄性倉鼠，按照溶劑對照組、例7的化合物(0.1和1mg/kg/天)給藥組、以及例24的化合物(5和50mg/kg)給藥組的計(jì)5組(6匹/組)實(shí)施了試驗(yàn)。將懸浮于1%cmc-na的給藥液口服進(jìn)行給藥(1次/天、2周)。任一的給藥組均未見在給藥期間中的死亡和一般癥狀的異常。
制劑例1：片劑
有效成分5.0mg
淀粉10.0mg
乳糖73.0mg
羧甲基纖維素鈣10.0mg
滑石1.0mg
硬脂酸鎂1.0mg
總量100.0mg(每1片)
向有效成分中加入淀粉、乳糖、和羧甲基纖維素鈣進(jìn)行充分混合。將10％淀粉糊加入上述混合粉末中進(jìn)行攪拌混合，制備顆粒。干燥后將粒徑整粒成1,000μm左右，向其中混合滑石和硬脂酸鎂，進(jìn)行打片，獲得片劑。
制劑例2：膠囊劑
有效成分50mg
乳糖100mg
玉米淀粉28mg
硬脂酸鎂2mg
總量200mg(每1膠囊)
利用上述配方，按照日本藥局方xiv的制劑總則記載的方法，獲得膠囊劑。
制劑例3：顆粒劑
有效成分30mg
乳糖20mg
羥丙基甲基纖維素291013mg
結(jié)晶纖維素115mg
交聯(lián)維酮20mg
硬脂酸鎂2mg
總量207mg
向有效成分、乳糖、和結(jié)晶纖維素的混合物中添加羥丙基甲基纖維素2910水溶液(固體成分13重量份)進(jìn)行混煉，擠出造粒之后，進(jìn)行整粒，干燥之后，過篩，獲得顆粒劑。