發(fā)明背景

本發(fā)明涉及某些3-氧基-3-(芳氨基)丙酸酯、其鹽和組合物、其制備方法以及其在制備用作除草劑的某些吡咯烷酮中的用途。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)一種式i的化合物及其鹽

其中

q¹是苯環(huán)或萘環(huán)體系，每個(gè)環(huán)或環(huán)體系任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代；或是5-至6-元完全不飽和的雜環(huán)或8-至10-元雜芳族雙環(huán)體系，每個(gè)環(huán)或環(huán)體系含有選自碳原子和1至4個(gè)雜原子的環(huán)成員，這些雜原子獨(dú)立地選自高達(dá)2個(gè)o、高達(dá)2個(gè)s和高達(dá)4個(gè)n原子，其中高達(dá)3個(gè)碳環(huán)成員獨(dú)立地選自c(＝o)和c(＝s)，并且這些硫原子環(huán)成員獨(dú)立地選自s(＝o)u(＝nr²)v，每個(gè)環(huán)或環(huán)體系任選被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基在碳原子環(huán)成員上取代和選自r³的取代基在氮原子環(huán)成員上取代；

q²是苯環(huán)或萘環(huán)體系，每個(gè)環(huán)或環(huán)體系任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代；或是5-至6-元完全不飽和的雜環(huán)或8-至10-元雜芳族雙環(huán)體系，每個(gè)環(huán)或環(huán)體系含有選自碳原子和1至4個(gè)雜原子的環(huán)成員，這些雜原子獨(dú)立地選自高達(dá)2個(gè)o、高達(dá)2個(gè)s和高達(dá)4個(gè)n原子，其中高達(dá)3個(gè)碳環(huán)成員獨(dú)立地選自c(＝o)和c(＝s)，并且這些硫原子環(huán)成員獨(dú)立地選自s(＝o)u(＝nr²)v，每個(gè)環(huán)或環(huán)體系任選被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基在碳原子環(huán)成員上取代和選自r⁵的取代基在氮原子環(huán)成員上取代；

r是c1-c8烷基或苯基；

每個(gè)r¹和r⁴獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、c1-c8硝基烷基、c2-c8烯基、c2-c8鹵代烯基、c2-c8鹵代烷氧基烷氧基、c2-c8硝基烯基、c2-c8炔基、c2-c8鹵代炔基、c4-c10環(huán)烷基烷基、c4-c10鹵代環(huán)烷基烷基、c5-c12烷基環(huán)烷基烷基、c5-c12環(huán)烷基烯基、c5-c12環(huán)烷基炔基、c3-c8環(huán)烷基、c3-c8鹵代環(huán)烷基、c4-c10烷基環(huán)烷基、c6-c12環(huán)烷基環(huán)烷基、c3-c8環(huán)烯基、c3-c8鹵代環(huán)烯基、c2-c8烷氧基烷基、c2-c8鹵代烷氧基烷基、c4-c10環(huán)烷氧基烷基、c3-c10烷氧基烷氧基烷基、c2-c8烷硫基烷基、c2-c8烷基亞磺酰基烷基、c2-c8烷基磺?；榛2-c8烷基氨基烷基、c2-c8鹵代烷基氨基烷基、c4-c10環(huán)烷基氨基烷基、c3-c10二烷基氨基烷基、-cho、c2-c8烷基羰基、c2-c8鹵代烷基羰基、c4-c10環(huán)烷基羰基、-c(＝o)oh、c2-c8烷氧基羰基、c2-c8鹵代烷氧基羰基、c4-c10環(huán)烷氧基羰基、c5-c12環(huán)烷基烷氧基羰基、-c(＝o)nh2、c2-c8烷基氨基羰基、c4-c10環(huán)烷基氨基羰基、c3-c10二烷基氨基羰基、c1-c8烷氧基、c1-c8鹵代烷氧基、c2-c8烷氧基烷氧基、c2-c8烯氧基、c2-c8鹵代烯氧基、c3-c8炔氧基、c3-c8鹵代炔氧基、c3-c8環(huán)烷氧基、c3-c8鹵代環(huán)烷氧基、c4-c10環(huán)烷基烷氧基、c3-c10烷基羰基烷氧基、c2-c8烷基羰基氧基、c2-c8鹵代烷基羰基氧基、c4-c10環(huán)烷基羰基氧基、c1-c8烷基磺酰基氧基、c1-c8鹵代烷基磺?；趸?、c1-c8烷硫基、c1-c8鹵代烷硫基、c3-c8環(huán)烷硫基、c1-c8烷基亞磺?；?、c1-c8鹵代烷基亞磺酰基、c1-c8烷基磺?；1-c8鹵代烷基磺?；3-c8環(huán)烷基磺?；?、甲酰氨基、c2-c8烷基羰基氨基、c2-c8鹵代烷基羰基氨基、c2-c8烷氧基羰基氨基、c1-c6烷基磺?；被1-c6鹵代烷基磺?；被?、-sf5、-scn、c3-c12三烷基甲硅烷基、c4-c12三烷基甲硅烷基烷基或c4-c12三烷基甲硅烷基烷氧基；

每個(gè)r²獨(dú)立地是h、氰基、c2-c3烷基羰基或c2-c3鹵代烷基羰基；

每個(gè)r³和r⁵獨(dú)立地是氰基、c1-c3烷基、c2-c3烯基、c2-c3炔基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c3烷氧基烷基、c1-c3烷氧基、c2-c3烷基羰基、c2-c3烷氧基羰基、c2-c3烷基氨基烷基、c3-c4二烷基氨基烷基或c2-c3鹵代烷基；并且

在s(＝o)u(＝nr²)v的每個(gè)例子中，每個(gè)u和v獨(dú)立地是0、1或2，前提是u和v之和是0、1或2。

本發(fā)明還涉及一種用于制備式i的化合物的方法，該方法包括使式ii的化合物

與式iii的化合物

任選地在催化劑或堿的存在下接觸以形成式i的化合物。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于制備式iv的化合物的方法

該方法包括在還原劑的存在下還原性地環(huán)化式i的化合物。

發(fā)明詳述

如在此所用，術(shù)語“包含”、“包含著”、“包括”、“包括著”、“具有”、“具有著”、“含有”、“含有著”、“特征在于”或其任何其他變型旨在覆蓋非排他性的包括，以任何明確指明的限定為條件。例如，包含一系列元素的組合物、混合物、工藝、方法、制品、或設(shè)備不必僅限于那些元素，而是可以包括其他未明確列出的元素，或此類組合物、混合物、工藝、方法、制品或設(shè)備固有的元素。

連接短語“由...組成”排除任何未指出的元素、步驟或成分。如果在權(quán)利要求中，則此類短語將使權(quán)利要求為封閉式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但與其相關(guān)的常規(guī)雜質(zhì)除外。當(dāng)短語“由...組成”出現(xiàn)在權(quán)利要求的主體的子句中，而非緊接前序時(shí)，其僅限制在該子句中提到的元素；其他元素不作為整體從權(quán)利要求中被排除。

連接短語“基本上由...組成”用于限定除了字面披露的那些以外還包括材料、步驟、特征、組分、或元素的組合物、方法、或設(shè)備，前提是這些額外的材料、步驟、特征、組分、或元素不會(huì)實(shí)質(zhì)影響請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明的基本和新穎特征。術(shù)語“基本上由...組成”居于“包含”和“由...組成”中間。

當(dāng)申請(qǐng)人已經(jīng)用開放式術(shù)語如“包含著”定義了本發(fā)明或其一部分時(shí)，則應(yīng)易于理解(除非另外指明)，說明書應(yīng)被解釋為還使用術(shù)語“基本上由...組成”或“由...組成”描述本發(fā)明。

此外，除非有相反的明確說明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，條件a或b滿足下列任一項(xiàng)：a是真(或存在)和b是假(或不存在)，a是假(或不存在)和b是真(或存在)，和a和b二者都是真(或存在)。

同樣，在本發(fā)明的元素或組分前的不定冠詞“一個(gè)/一種(a/an)”關(guān)于元素或組分的例子(即，出現(xiàn))的數(shù)目旨在是非限制性的。因此，“一個(gè)/一種”應(yīng)理解為包括一個(gè)/一種或至少一個(gè)/一種，并且元素或組分的單數(shù)詞語形式還包括復(fù)數(shù)，除非該數(shù)值明顯意指單數(shù)。

在以上詳述中，術(shù)語“烷基”，單獨(dú)使用或在復(fù)合詞如“烷硫基”或“鹵代烷基”中使用，包括直-鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、或不同的丁基、戊基、或己基異構(gòu)體?！跋┗卑ㄖ?鏈或支鏈的烯烴，諸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構(gòu)體。“烯基”還包括聚烯，諸如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。“炔基”包括直-鏈或支鏈的炔烴，諸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構(gòu)體?！叭不边€可包括由多個(gè)三鍵構(gòu)成的部分，諸如2,5-己二炔基。

“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構(gòu)體?！巴檠趸榛北硎就榛系耐檠趸〈?。“烷氧基烷基”的實(shí)例包括ch3och2、ch3och2ch2、ch3ch2och2、ch3ch2ch2ch2och2和ch3ch2och2ch2?！巴檠趸檠趸北硎就檠趸系耐檠趸〈?。“烯氧基”包括直-鏈或支鏈的烯氧基部分?！跋┭趸钡膶?shí)例包括h2c＝chch2o、(ch3)2c＝chch2o、(ch3)ch＝chch2o、(ch3)ch＝c(ch3)ch2o和ch2＝chch2ch2o?！叭惭趸卑ㄖ?鏈或支鏈的炔氧基部分?！叭惭趸钡膶?shí)例包括hc≡cch2o、ch3c≡cch2o和ch3c≡cch2ch2o?！巴榱蚧卑ㄖф溁蛑?鏈的烷硫基部分，諸如甲硫基、乙硫基、以及不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基異構(gòu)體?！巴榛鶃喕酋；卑ㄍ榛鶃喕酋；膬煞N對(duì)映異構(gòu)體?！巴榛鶃喕酋；钡膶?shí)例包括ch3s(o)-、ch3ch2s(o)-、ch3ch2ch2s(o)-、(ch3)2chs(o)-以及不同的丁基亞磺酰基、戊基亞磺酰基和己基亞磺?；悩?gòu)體?！巴榛酋；钡膶?shí)例包括ch3s(o)2-、ch3ch2s(o)2-、ch3ch2ch2s(o)2-、(ch3)2chs(o)2-、以及不同的丁基磺酰基、戊基磺?；图夯酋；悩?gòu)體?！巴榱蚧榛北硎就榛系耐榱蚧〈?。“烷硫基烷基”的實(shí)例包括ch3sch2、ch3sch2ch2、ch3ch2sch2、ch3ch2ch2ch2sch2和ch3ch2sch2ch2?！巴榛被?、“烷基氨基烷基”等類似于上述實(shí)例進(jìn)行定義。

“環(huán)烷基”包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“烷基環(huán)烷基”表示環(huán)烷基部分上的烷基取代，并且包括例如乙基環(huán)丙基、異丙基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)戊基和4-甲基環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示烷基部分上的環(huán)烷基取代?！碍h(huán)烷基烷基”的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基乙基、以及其他鍵合到直-鏈或支鏈烷基上的環(huán)烷基部分。術(shù)語“環(huán)烷氧基”表示通過氧原子連接的環(huán)烷基，諸如環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基?！碍h(huán)烷基烷氧基”表示通過附接至烷基鏈的氧原子連接的環(huán)烷基烷基?！碍h(huán)烷基烷氧基”的實(shí)例包括環(huán)丙基甲氧基、環(huán)戊基乙氧基、以及其他鍵合到直-鏈或支鏈烷氧基的環(huán)烷基部分。

術(shù)語“鹵素”，單獨(dú)地或在復(fù)合詞如“鹵代烷基”中，或者當(dāng)在描述如“被鹵素取代的烷基”中使用時(shí)，包括氟、氯、溴或碘。此外，當(dāng)在復(fù)合詞如“鹵代烷基”中使用時(shí)，或者當(dāng)在描述如“被鹵素取代的烷基”中使用時(shí)，所述烷基可以是被鹵素原子(其可以是相同的或不同的)部分地或完全地取代的?！胞u代烷基”或“被鹵素取代的烷基”的實(shí)例包括f3c、clch2、cf3ch2和cf3ccl2。術(shù)語“鹵代環(huán)烷基”、“鹵代烷氧基”、“鹵代烷硫基”、“鹵代烯基”、“鹵代炔基”等類似于術(shù)語“鹵代烷基”定義?！胞u代烷氧基”的實(shí)例包括cf3o-、ccl3ch2o-、hcf2ch2ch2o-和cf3ch2o-?！胞u代烷硫基”的實(shí)例包括ccl3s-、cf3s-、ccl3ch2s-和clch2ch2ch2s-。“鹵代烷基亞磺?；钡膶?shí)例包括cf3s(o)-、ccl3s(o)-、cf3ch2s(o)-和cf3cf2s(o)-。“鹵代烷基磺?；钡膶?shí)例包括cf3s(o)2-、ccl3s(o)2-、cf3ch2s(o)2-和cf3cf2s(o)2-。“鹵代烯基”的實(shí)例包括(cl)2c＝chch2-和cf3ch2ch＝chch2-?！胞u代炔基”的實(shí)例包括hc≡cchcl-、cf3c≡c-、ccl3c≡c-和fch2c≡cch2-?！胞u代烷氧基烷氧基”的實(shí)例包括cf3och2o-、clch2ch2och2ch2o-、cl3cch2och2o-以及支鏈烷基衍生物。

“烷基羰基”表示鍵合到c(＝o)部分上的直-鏈或支鏈的烷基部分?！巴榛驶钡膶?shí)例包括ch3c(＝o)-、ch3ch2ch2c(＝o)-和(ch3)2chc(＝o)-?！巴檠趸驶钡膶?shí)例包括ch3oc(＝o)-、ch3ch2oc(＝o)-、ch3ch2ch2oc(＝o)-、(ch3)2choc(＝o)-和不同的丁氧基-或戊氧基羰基異構(gòu)體。

在取代基中的碳原子的總數(shù)用“ci-cj”前綴表示，其中i和j是從1至12的數(shù)。例如，c1-c4烷基磺?；硎炯谆酋；炼』酋；?；c2烷氧基烷基表示ch3och2-；c3烷氧基烷基表示例如ch3ch(och3)-、ch3och2ch2-或ch3ch2och2-；并且c4烷氧基烷基表示被包含總共四個(gè)碳原子的烷氧基取代的烷基的各種異構(gòu)體，實(shí)例包括ch3ch2ch2och2-和ch3ch2och2ch2-。

當(dāng)化合物被帶有下標(biāo)(其表示所述取代基的數(shù)目可超過1)的取代基取代時(shí)，所述取代基(當(dāng)它們超過1時(shí))獨(dú)立地選自所定義的取代基的組，例如，([r¹)n]，n是0、1、2、3、4或5)。當(dāng)基團(tuán)包含可為氫的取代基，例如q¹時(shí)，則當(dāng)該取代基為氫時(shí)，公認(rèn)這等同于所述基團(tuán)是未取代的。當(dāng)可變基團(tuán)顯示為任選地附接至一個(gè)位置時(shí)，例如r¹，則氫可能在該位置處，即使該可變基團(tuán)的定義中并未進(jìn)行敘述。當(dāng)基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)位置據(jù)說是“沒有取代的”或“未取代的”時(shí)，則附接氫原子以占據(jù)任何自由價(jià)。

關(guān)于原子的環(huán)的表述“完全飽和的”意指在環(huán)的原子之間的鍵全是單鍵。關(guān)于環(huán)的表述“完全不飽和的”意指在環(huán)中的原子之間的鍵根據(jù)價(jià)鍵理論是單鍵或雙鍵，并且此外該環(huán)中的原子之間的鍵包括盡可能多的雙鍵，但沒有累積雙鍵(即沒有c＝c＝c，n＝c＝c等)。關(guān)于環(huán)的術(shù)語“部分不飽和的”表示包含至少一個(gè)環(huán)成員通過雙鍵鍵合到鄰近環(huán)成員的環(huán)，并且該環(huán)在概念上潛在地(即，以其完全不飽和的對(duì)應(yīng)形式)通過鄰近環(huán)成員容納大于(即以其部分不飽和形式)存在的雙鍵數(shù)目的若干非累積雙鍵。當(dāng)完全不飽和環(huán)滿足休克爾規(guī)則(hückel’srule)時(shí)，則其也可以描述為芳香族的。

除非另外指明，作為式i的組分的“環(huán)”或“環(huán)體系”(例如，取代基q¹)是碳環(huán)或雜環(huán)的。術(shù)語“環(huán)體系”表示兩個(gè)或更多個(gè)稠環(huán)。術(shù)語“二環(huán)環(huán)體系”表示由兩個(gè)稠環(huán)組成的環(huán)體系，其中除非另外指明，這兩個(gè)環(huán)中的任一個(gè)可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的。術(shù)語“雜芳香族二環(huán)環(huán)體系”表示其中至少一個(gè)環(huán)原子不是碳的二環(huán)環(huán)體系。術(shù)語“環(huán)成員”是指形成環(huán)或環(huán)體系的骨架的原子或其他部分(例如，c(＝o)、c(＝s)、s(o)或s(o)2)。

術(shù)語“碳環(huán)”表示其中形成環(huán)骨架的原子僅選自碳的環(huán)或環(huán)體系。除非另外指明，碳環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的環(huán)。當(dāng)完全不飽和的碳環(huán)滿足休克爾規(guī)則時(shí)，則所述環(huán)還被稱為“芳環(huán)”。

術(shù)語“雜環(huán)”表示其中至少一個(gè)形成環(huán)骨架的原子不是碳(例如，氮、氧或硫)的環(huán)或環(huán)體系。通常，雜環(huán)包含不超過4個(gè)氮、不超過2個(gè)氧和不超過2個(gè)硫。除非另外指明，雜環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的環(huán)。當(dāng)完全不飽和的雜環(huán)滿足休克爾規(guī)則時(shí)，則所述環(huán)還被稱為“雜芳族環(huán)”或“芳族雜環(huán)”。除非另外指明，雜環(huán)和環(huán)體系可通過任何可用的碳或氮經(jīng)由替換在所述碳或氮上的氫來附接。

“芳族的”表示每個(gè)環(huán)原子基本上在相同的平面上且具有垂直于該環(huán)平面的p-軌道，且(4n+2)個(gè)π電子(其中n是正整數(shù))與該環(huán)相關(guān)聯(lián)以符合休克爾規(guī)則。

與雜環(huán)有關(guān)的術(shù)語“任選地取代的”是指這樣的基團(tuán)，其為未取代的或具有至少一個(gè)不消除由未取代的類似物所擁有的生物活性的非氫取代基。如在此所用，除非另外指明，將應(yīng)用下列定義。術(shù)語“任選地取代的”與短語“取代或未取代的”或與術(shù)語“(未)取代的”可互換使用。除非另外指明，任選地取代的基團(tuán)可在基團(tuán)的每個(gè)可取代的位置處具有取代基，并且每個(gè)取代彼此獨(dú)立。

當(dāng)q¹和q²是5-或6-元含氮雜環(huán)時(shí)，除非另有說明，其可通過任何可用的碳或氮環(huán)原子附接至式i的其余部分。如上所指出，q¹或q²可以是(尤其)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自如在發(fā)明內(nèi)容中所定義的取代基的組中。任選地被一至五個(gè)取代基取代的苯基的實(shí)例是如在示例1中的u-1所示的環(huán)，其中，例如，r^v是如在發(fā)明內(nèi)容中對(duì)于q¹所定義的r¹，或r^v是如在發(fā)明內(nèi)容中對(duì)于q²所定義的r⁴，且r是整數(shù)(從0到5)。

如上所指出，q¹和q²可以是(尤其)5-或6-元完全不飽和雜環(huán)，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自如在發(fā)明內(nèi)容中所定義的取代基的組中的取代基取代。任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-或6-元完全不飽和雜環(huán)的實(shí)例包括示例1中所示的環(huán)u-2至u-61，其中r^v是如在發(fā)明內(nèi)容中對(duì)于q¹所定義的任何取代基(即r¹或r³)或?qū)τ趒²所定義的任何取代基(即r⁴或r⁵)，并且r為從0至4的整數(shù)，受限于每個(gè)u基團(tuán)上的可用位置的數(shù)目。由于u-29、u-30、u-36、u-37、u-38、u-39、u-40、u-41、u-42和u-43僅有一個(gè)可用位置，所以對(duì)于這些u基團(tuán)，r限于整數(shù)0或1，并且r是0意指該u基團(tuán)是未取代的，并且氫存在于由(r^v)r所指示的位置處。

示例1

如上所指出，q¹和q²可以是(尤其)8-至10-元雜芳香族雙環(huán)體系，任選地被一或多個(gè)選自如在發(fā)明內(nèi)容中對(duì)于q¹和q²所定義的取代基的組中的取代基取代。任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的8-至10-元雜芳香族雙環(huán)體系的實(shí)例包括示例2中所示的環(huán)u-62至u-100，其中r^v是如在發(fā)明內(nèi)容中對(duì)于q¹或q²所定義的任何取代基，并且r通常是從0至4的整數(shù)。

示例2

雖然在結(jié)構(gòu)u-1至u-100中示出r^v基團(tuán)，但是應(yīng)注意到，因?yàn)樗鼈兪侨芜x的取代基，所以它們不必須存在。應(yīng)注意到，當(dāng)r^v為h時(shí)，當(dāng)附接到原子上時(shí)，這如同所述原子為未取代的一樣。需要取代以填充其化合價(jià)的氮原子被h或r^v取代。應(yīng)注意到，當(dāng)(r^v)r與u基團(tuán)之間的附接點(diǎn)示出為浮動(dòng)時(shí)，(r^v)r可附接到u基團(tuán)的任何可用的碳原子或氮原子。應(yīng)注意到，當(dāng)u基團(tuán)上的附接點(diǎn)示出為浮動(dòng)時(shí)，u基團(tuán)可通過u基團(tuán)的任何可用的碳或氮經(jīng)由替換氫原子而附接到式i的其余部分。應(yīng)注意到，一些u基團(tuán)僅能被少于4個(gè)r^v基團(tuán)取代(例如u-2至u-5、u-7至u-48、以及u-52至u-61)。

本領(lǐng)域中已知多種合成方法能夠制備芳族和非芳族的雜環(huán)和環(huán)體系；對(duì)于廣泛的評(píng)論，參見八卷集的綜合雜環(huán)化學(xué)(comprehensiveheterocyclicchemistry)，a.r.katritzky和c.w.rees主編，培格曼出版社(pergamonpress)，牛津(oxford)，1984和十二卷集的綜合雜環(huán)化學(xué)ii，a.r.katritzky，c.w.rees和e.f.v.scriven主編，培格曼出版社，牛津，1996。

本發(fā)明的化合物可作為一種或多種立體異構(gòu)體存在。多種立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。立體異構(gòu)體為構(gòu)成相同但它們的原子在空間中的排列不同的異構(gòu)體，并且包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順-反異構(gòu)體(還稱為幾何異構(gòu)體)和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體起因于圍繞單鍵的旋轉(zhuǎn)受限制，其中旋轉(zhuǎn)勢(shì)壘足夠高以允許同分異構(gòu)物種的分離。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，一種立體異構(gòu)體當(dāng)相對(duì)于一種或多種其他立體異構(gòu)體富集時(shí)，或當(dāng)與一種或多種其他立體異構(gòu)體分離時(shí)，可能更有活性和/或可能表現(xiàn)出有益的效果。另外，熟練的技術(shù)人員知道如何分離、富集和/或選擇性地制備所述立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可作為立體異構(gòu)體的混合物、單獨(dú)的立體異構(gòu)體、或作為光學(xué)活性形式存在。

例如，通常在反式構(gòu)型中發(fā)現(xiàn)c(o)n(q²)(r⁶)部分(鍵合到在吡咯烷酮環(huán)的3-位上的碳上)和q¹(鍵合到在吡咯烷酮環(huán)的4-位上的碳上)。這兩個(gè)碳原子(即在3-和4-位各自具有式iv的吡咯烷酮環(huán))都具有手性中心。兩個(gè)最普遍的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)被描述為式iv'和式iv"，其中手性中心被鑒別(即作為3r，4s或3s，4r)。雖然本發(fā)明涉及所有的立體異構(gòu)體，但用于生物可操作性的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體對(duì)被鑒別為式iv'(即3r，4s構(gòu)型)。對(duì)于立體異構(gòu)現(xiàn)象的所有方面的綜合討論，參見ernestl.eliel和samuelh.wilen的有機(jī)化合物立體化學(xué)(stereochemistryoforganiccompounds)，約翰威立父子出版社(johnwiley&sons)，1994。

在此繪制的分子描述依照用于描繪立體化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)慣例。為了指明立體構(gòu)型，從繪圖平面伸出并且朝向觀看者的鍵以實(shí)心楔形表示，其中該楔形的寬端連接至從繪圖平面伸出朝向觀看者的原子上。伸向繪圖平面下方并且遠(yuǎn)離觀察者的鍵由虛線楔形表示，其中該楔形的窄端連接到進(jìn)一步遠(yuǎn)離觀察者的原子上。等寬線表示相對(duì)于用實(shí)心或虛線楔形示出的鍵具有相對(duì)或中立方向的鍵；等寬線還可描述其中不旨在指明具體立體構(gòu)型的分子或分子部分中的鍵。

本發(fā)明包括外消旋混合物，例如等量的式iv'和iv"的對(duì)映異構(gòu)體。此外，本發(fā)明包括與式iv的對(duì)映異構(gòu)體中的外消旋混合物相比富集的化合物。還包括式i(例如式iv'和iv")的化合物的基本上純的對(duì)映異構(gòu)體。

當(dāng)對(duì)映異構(gòu)體富集時(shí)，一種對(duì)映異構(gòu)體以比另一種更大的量存在，并且富集程度可以通過表達(dá)為通過手性高效液相色譜法測(cè)定的兩種對(duì)映異構(gòu)體的相對(duì)面積％的對(duì)映異構(gòu)比(er)的表示定義。

優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物具有更具活性異構(gòu)體的至少50％的er；更優(yōu)選至少75％的er；還更優(yōu)選至少90％的er；并且最優(yōu)選至少94％的er。特別值得注意的是更具活性的異構(gòu)體的對(duì)映純實(shí)施例。

式iv的化合物可包含其他手性中心。例如，取代基和其他分子成分如r¹、r³、r⁴和r⁵本身可以含有手性中心。本發(fā)明包括外消旋混合物以及在這些附加的手性中心處富集的和基本上純的立體構(gòu)型。

本發(fā)明的化合物由于圍繞式i和iv中的酰胺鍵(例如，c(o)-n)的旋轉(zhuǎn)受限，因此可作為一種或多種構(gòu)象異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括構(gòu)象異構(gòu)體的混合物。此外，本發(fā)明包括相對(duì)于其他構(gòu)象異構(gòu)體富集在一種構(gòu)象異構(gòu)體中的化合物。

式i的化合物典型地以多于一種形式存在，并且因此式i包括它們所代表的化合物的所有結(jié)晶和非結(jié)晶形式。非結(jié)晶形式包括為固體的實(shí)施例諸如蠟和樹膠，以及為液體的實(shí)施例諸如溶液和熔融物。晶體形式包括代表基本上單晶類型的實(shí)施例和代表多晶型物(即不同結(jié)晶類型)的混合物的實(shí)施例。術(shù)語“多晶型物”是指可以以不同晶型結(jié)晶的化合物的具體晶型，這些晶型在晶格中具有不同的分子排列和/或構(gòu)象。雖然多晶型物可具有相同的化學(xué)組成，但是它們也可以在組成上由于共結(jié)晶水或其他分子的存在或不存在而不同，該共結(jié)晶水或其他分子可弱結(jié)合或強(qiáng)結(jié)合在晶格內(nèi)。多晶型物可以在此類化學(xué)、物理、和生物特性方面不同，諸如晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學(xué)穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、吸濕性、可懸浮性、溶解速率和生物利用度。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，相對(duì)于式i的相同化合物的另一種多晶型物或多晶型物的混合物，式i的化合物的多晶型物可展現(xiàn)出有益效果(例如適合制備有用配制品，改善的生物性能)。式i的化合物的具體多晶型物的制備和分離可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法實(shí)現(xiàn)，包括例如采用所選溶劑和溫度的結(jié)晶。對(duì)于多晶型現(xiàn)象的綜合討論，參見r.hilfiker編輯的制藥工業(yè)的多晶型現(xiàn)象(polymorphisminthepharmaceuticalindustry)，wiley-vch，魏因海姆(weinheim)，2006。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，不是所有的含氮雜環(huán)都可以形成n-氧化物，因?yàn)榈枰捎玫墓码娮訉?duì)以氧化成氧化物；本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)出可形成n-氧化物的那些含氮雜環(huán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到叔胺能夠形成n-氧化物。用于制備雜環(huán)和叔胺的n-氧化物的合成方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員非常熟知的，包括使用過氧酸諸如過氧乙酸和間-氯過氧苯甲酸(mcpba)、過氧化氫、烷基氫過氧化物諸如叔-丁基氫過氧化物、過硼酸鈉和二環(huán)氧乙烷諸如二甲基二環(huán)氧乙烷來氧化雜環(huán)和叔胺。用于制備n-氧化物的這些方法已被廣泛描述和綜述于文獻(xiàn)中，參見例如：t.l.gilchrist，綜合有機(jī)合成(comprehensiveorganicsynthesis)，第7卷，第748-750頁，s.v.ley編輯，培格曼出版社；m.tisler和b.stanovnik，綜合雜環(huán)化學(xué)(comprehensiveheterocyclicchemistry)，第3卷，第18-20頁，a.j.boulton和a.mckillop編輯，培格曼出版社；m.r.grimmett和b.r.t.keene，雜環(huán)化學(xué)進(jìn)展(advancesinheterocyclicchemistry)，第43卷，第149-161頁，a.r.katritzky編輯，學(xué)術(shù)出版社(academicpress)；m.tisler和b.stanovnik，雜環(huán)化學(xué)進(jìn)展(advancesinheterocyclicchemistry)，第9卷，第285-291頁，a.r.katritzky和a.j.boulton編輯，學(xué)術(shù)出版社；和g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，雜環(huán)化學(xué)進(jìn)展，第22卷，第390-392頁，a.r.katritzky和a.j.boulton編輯，學(xué)術(shù)出版社。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，由于在環(huán)境中和在生理?xiàng)l件下化合物的鹽與它們相應(yīng)的非鹽形式處于平衡，因此鹽共享非鹽形式的生物效用。因此，多種式i的化合物的鹽可用于控制不期望的植被(即，是農(nóng)業(yè)上適合的)。式i的化合物的鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸-加成鹽，所述酸諸如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。當(dāng)式i的化合物包含酸性部分諸如羧酸或苯酚時(shí)，鹽還包括與有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的那些，所述堿諸如吡啶、三乙基胺或氨、或鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或鋇的酰胺、氫化物、氫氧化物或碳酸鹽。因此，本發(fā)明包括選自式i、其n-氧化物和農(nóng)業(yè)上合適的鹽的化合物。

如在發(fā)明內(nèi)容中所述的本發(fā)明的實(shí)施例包括(其中如以下實(shí)施例中所用的式i包括其n-氧化物和鹽)：

實(shí)施例a1.一種如在發(fā)明內(nèi)容中所述的式i的化合物。

實(shí)施例a2.如實(shí)施例a1所述的化合物，其中q¹是任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例a3.如實(shí)施例a2所述的化合物，其中q¹是被1至4個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例a4.如實(shí)施例a3所述的化合物，其中q¹是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例a5.如實(shí)施例a1至a4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中q¹是具有在間(3-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)。

實(shí)施例a6.如實(shí)施例a1至a4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中q¹是具有在對(duì)(4-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)。

實(shí)施例a7.如實(shí)施例a1所述的化合物，其中q¹是5-至6-元完全不飽和雜環(huán)，任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基在碳原子環(huán)成員上取代和選自r³的取代基在氮原子環(huán)成員上取代。

實(shí)施例a8.如實(shí)施例a7所述的化合物，其中q¹是任選地被高達(dá)2個(gè)r¹取代的吡啶環(huán)。

實(shí)施例a9.如實(shí)施例a8所述的化合物，其中q¹是在將q¹連接至該式i的化合物的其余部分的鍵的對(duì)位處被r¹取代的3-吡啶環(huán)。

實(shí)施例a10.如實(shí)施例a7所述的化合物，其中q¹是任選地被高達(dá)2個(gè)r¹取代的噻吩或呋喃環(huán)。

實(shí)施例a11.如實(shí)施例a1所述的化合物，其中q¹是任選地被r¹和r³取代的8-至10-元雜芳族雙環(huán)體系，式i的其余部分鍵合到所述雙環(huán)體系的完全不飽和環(huán)上。

實(shí)施例a12.如實(shí)施例a1所述的化合物，其中q²是任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例a13.如實(shí)施例a12所述的化合物，其中q²是被1至4個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例a14.如實(shí)施例a13所述的化合物，其中q²是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例a15.如實(shí)施例a12至a14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中q²是具有在鄰(2-)位處選自r⁴的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r⁴取代基的苯環(huán)。

實(shí)施例a16.如實(shí)施例a1所述的化合物，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的吡啶環(huán)。

實(shí)施例a17.如實(shí)施例a16所述的化合物，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的2-吡啶環(huán)或3-吡啶環(huán)。

實(shí)施例a18.如實(shí)施例a1所述的化合物，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的5元完全不飽和雜環(huán)。

實(shí)施例a19.如實(shí)施例a18所述的化合物，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的噁唑環(huán)。

實(shí)施例a20.如實(shí)施例a1至a19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r是c1-c4烷基。

實(shí)施例a21.如實(shí)施例a20所述的化合物，其中r是甲基或乙基。

實(shí)施例a22.如實(shí)施例a21所述的化合物，其中r是甲基。

實(shí)施例a23.如實(shí)施例a21所述的化合物，其中r是乙基。

實(shí)施例a24.如實(shí)施例a1至a23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、c1-c8硝基烷基、c2-c8烯基、c2-c8鹵代烯基、c2-c8鹵代烷氧基烷氧基、c2-c8硝基烯基、c2-c8炔基或c2-c8鹵代炔基。

實(shí)施例a25.如實(shí)施例a24所述的化合物，其中r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基或c2-c8鹵代烷氧基烷氧基。

實(shí)施例a26.如實(shí)施例a25所述的化合物，其中r¹獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例a27.如實(shí)施例a26所述的化合物，其中r¹獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例a28.如實(shí)施例a27所述的化合物，其中r¹獨(dú)立地是f或cf3。

實(shí)施例a29.如實(shí)施例a28所述的化合物，其中r¹是cf3。

實(shí)施例a30.如實(shí)施例a28所述的化合物，其中r¹是f。

實(shí)施例a31.如實(shí)施例a1至a30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r³獨(dú)立地是c1-c3烷基、c2-c3烯基、c2-c3炔基、c3-c6環(huán)烷基或c1-c3烷氧基。

實(shí)施例a32.如實(shí)施例a31所述的化合物，其中r³獨(dú)立地是c1-c3烷基。

實(shí)施例a33.如實(shí)施例a1至a32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r⁴獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、c1-c8硝基烷基、c2-c8烯基、c2-c8鹵代烯基、c2-c8鹵代烷氧基烷氧基、c2-c8硝基烯基、c2-c8炔基或c2-c8鹵代炔基。

實(shí)施例a34.如實(shí)施例a33所述的化合物，其中r⁴獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例a35.如實(shí)施例a34所述的化合物，其中r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例a36.如實(shí)施例a35所述的化合物，其中r⁴獨(dú)立地是f或cf3。

實(shí)施例a37.如實(shí)施例a36所述的化合物，其中r⁴是f。

實(shí)施例a38.如實(shí)施例a36所述的化合物，其中r⁴是cf3。

實(shí)施例a39.如實(shí)施例a1至a38中任一項(xiàng)所述的化合物，其中將q¹連接到式i的其余部分的碳中心的立體化學(xué)為s。

實(shí)施例a40.如實(shí)施例a1至a38中任一項(xiàng)所述的化合物，其中將q¹連接到式i的其余部分的碳中心的立體化學(xué)為r。

實(shí)施例b1.一種用于制備如發(fā)明內(nèi)容中所述的式i的化合物的方法。

實(shí)施例b2.如實(shí)施例b1所述的方法，其中q¹是任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例b3.如實(shí)施例b2所述的方法，其中q¹是被1至4個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例b4.如實(shí)施例b3所述的方法，其中q¹是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例b5.如實(shí)施例b1至b4中任一項(xiàng)所述的方法，其中q¹是具有在間(3-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)。

實(shí)施例b6.如實(shí)施例b1至b5中任一項(xiàng)所述的方法，其中q¹是具有在對(duì)(4-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)。

實(shí)施例b7.如實(shí)施例b1所述的方法，其中q¹是5-至6-元完全不飽和雜環(huán)，任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基在碳原子環(huán)成員上取代和選自r³的取代基在氮原子環(huán)成員上取代。

實(shí)施例b8.如實(shí)施例b7所述的方法，其中q¹是任選地被高達(dá)2個(gè)r¹取代的吡啶環(huán)。

實(shí)施例b9.如實(shí)施例b8所述的方法，其中q¹是在將q¹連接至該式i的方法的其余部分的鍵的對(duì)位處被r¹取代的3-吡啶環(huán)。

實(shí)施例b10.如實(shí)施例b7所述的方法，其中q¹是任選地被高達(dá)2個(gè)r¹取代的噻吩或呋喃環(huán)。

實(shí)施例b11.如實(shí)施例b1所述的方法，其中q¹是任選地被r¹和r³取代的8-至10-元雜芳族雙環(huán)體系，式i的其余部分鍵合到所述雙環(huán)體系的完全不飽和環(huán)上。

實(shí)施例b12.如實(shí)施例b1所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例b13.如實(shí)施例b12所述的方法，其中q²是被1至4個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例b14.如實(shí)施例b13所述的方法，其中q²是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例b15.如實(shí)施例b12至b14中任一項(xiàng)所述的方法，其中q²是具有在鄰(2-)位處選自r⁴的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r⁴取代基的苯環(huán)。

實(shí)施例b16.如實(shí)施例b1所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的吡啶環(huán)。

實(shí)施例b17.如實(shí)施例b16所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的2-吡啶環(huán)或3-吡啶環(huán)。

實(shí)施例b18.如實(shí)施例b1所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的5元完全不飽和雜環(huán)。

實(shí)施例b19.如實(shí)施例b18所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的噁唑環(huán)。

實(shí)施例b20.如實(shí)施例b1至b19中任一項(xiàng)所述的方法，其中r是c1-c4烷基。

實(shí)施例b21.如實(shí)施例b20所述的方法，其中r是甲基或乙基。

實(shí)施例b22.如實(shí)施例b21所述的方法，其中r是甲基。

實(shí)施例b23.如實(shí)施例b21所述的方法，其中r是乙基。

實(shí)施例b24.如實(shí)施例b1至b23中任一項(xiàng)所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、c1-c8硝基烷基、c2-c8烯基、c2-c8鹵代烯基、c2-c8鹵代烷氧基烷氧基、c2-c8硝基烯基、c2-c8炔基或c2-c8鹵代炔基。

實(shí)施例b25.如實(shí)施例b24所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基或c2-c8鹵代烷氧基烷氧基。

實(shí)施例b26.如實(shí)施例b25所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例b27.如實(shí)施例b26所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例b28.如實(shí)施例b27所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是f或cf3。

實(shí)施例b29.如實(shí)施例b7至b28中任一項(xiàng)所述的方法，其中r³獨(dú)立地是c1-c3烷基、c2-c3烯基、c2-c3炔基、c3-c6環(huán)烷基或c1-c3烷氧基。

實(shí)施例b30.如實(shí)施例b29所述的方法，其中r³獨(dú)立地是c1-c3烷基。

實(shí)施例b31.如實(shí)施例b1至b30中任一項(xiàng)所述的方法，其中r⁴獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、c1-c8硝基烷基、c2-c8烯基、c2-c8鹵代烯基、c2-c8鹵代烷氧基烷氧基、c2-c8硝基烯基、c2-c8炔基或c2-c8鹵代炔基。

實(shí)施例b32.如實(shí)施例b31所述的方法，其中r⁴獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例b33.如實(shí)施例b32所述的方法，其中r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例b34.如實(shí)施例b33所述的方法，其中r⁴獨(dú)立地是f或cf3。

實(shí)施例b35.如實(shí)施例b1至b34中任一項(xiàng)所述的方法，其中將q¹連接到式i的其余部分的碳中心的立體化學(xué)為s。

實(shí)施例b36.如實(shí)施例b1至b34中任一項(xiàng)所述的方法，其中將q¹連接到式i的其余部分的碳中心的立體化學(xué)為r。

實(shí)施例b37.如實(shí)施例b1至b36中任一項(xiàng)所述的方法，其中存在催化劑。

實(shí)施例b38.如實(shí)施例b37所述的方法，其中該催化劑是有機(jī)金屬絡(luò)合物。

實(shí)施例b39.如實(shí)施例b38所述的方法，其中該催化劑是鎳絡(luò)合物。

實(shí)施例b40.如實(shí)施例b39所述的方法，其中該鎳絡(luò)合物是手性的。

實(shí)施例b41.如實(shí)施例b40所述的方法，其中該鎳絡(luò)合物是具有鄰位二胺配體的ni(ii)。

實(shí)施例b42.如實(shí)施例b41所述的方法，其中這些配體是n取代的環(huán)己烷-1,2-二胺或1,1'-二(四氫異喹啉)-二胺。

實(shí)施例b43.如實(shí)施例b42所述的方法，其中該鎳絡(luò)合物是ni(ii)雙[(r,r)-n,n'-二芐基環(huán)己烷-1,2-二胺]溴化物或ni(ii)雙[(s,s)-n,n'-二芐基環(huán)己烷-1,2-二胺]溴化物。

實(shí)施例b44.如實(shí)施例b1至b43中任一項(xiàng)所述的方法，其中存在堿。

實(shí)施例b45.如實(shí)施例b44所述的方法，其中該堿是有機(jī)堿。

實(shí)施例b46.如實(shí)施例b45所述的方法，其中該堿是三乙胺、嗎啉或哌啶。

實(shí)施例c1.一種用于制備如發(fā)明內(nèi)容中所述的式iv的化合物的方法。

實(shí)施例c2.如實(shí)施例c1所述的方法，其中q¹是任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例c3.如實(shí)施例c2所述的方法，其中q¹是被1至4個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例c4.如實(shí)施例c3所述的方法，其中q¹是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例c5.如實(shí)施例c1至c4中任一項(xiàng)所述的方法，其中q¹是具有在間(3-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)。

實(shí)施例c6.如實(shí)施例c1至c4中任一項(xiàng)所述的方法，其中q¹是具有在對(duì)(4-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)。

實(shí)施例c7.如實(shí)施例c1所述的方法，其中q¹是5-至6-元完全不飽和雜環(huán)，任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基在碳原子環(huán)成員上取代和選自r³的取代基在氮原子環(huán)成員上取代。

實(shí)施例c8.如實(shí)施例c7所述的方法，其中q¹是任選地被高達(dá)2個(gè)r¹取代的吡啶環(huán)。

實(shí)施例c9.如實(shí)施例c8所述的方法，其中q¹是在將q¹連接至該式iv的其余部分的鍵的對(duì)位處被r¹取代的3-吡啶環(huán)。

實(shí)施例c10.如實(shí)施例c7所述的方法，其中q¹是任選地被高達(dá)2個(gè)r¹取代的噻吩或呋喃環(huán)。

實(shí)施例c11.如實(shí)施例c1所述的方法，其中q¹是任選地被r¹和r³取代的8-至10-元雜芳族雙環(huán)體系，式i的其余部分鍵合到所述雙環(huán)體系的完全不飽和環(huán)上。

實(shí)施例c12.如實(shí)施例c1所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例c13.如實(shí)施例c12所述的方法，其中q²是被1至4個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例c14.如實(shí)施例c13所述的方法，其中q²是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)。

實(shí)施例c15.如實(shí)施例c12至c14中任一項(xiàng)所述的方法，其中q²是具有在鄰(2-)位處選自r⁴的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r⁴取代基的苯環(huán)。

實(shí)施例c16.如實(shí)施例c1所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的吡啶環(huán)。

實(shí)施例c17.如實(shí)施例c16所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的2-吡啶環(huán)或3-吡啶環(huán)。

實(shí)施例c18.如實(shí)施例c1所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的5元完全不飽和雜環(huán)。

實(shí)施例c19.如實(shí)施例c18所述的方法，其中q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的噁唑環(huán)。

實(shí)施例c20.如實(shí)施例c1至c19中任一項(xiàng)所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、c1-c8硝基烷基、c2-c8烯基、c2-c8鹵代烯基、c2-c8鹵代烷氧基烷氧基、c2-c8硝基烯基、c2-c8炔基或c2-c8鹵代炔基。

實(shí)施例c21.如實(shí)施例c20所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基或c2-c8鹵代烷氧基烷氧基。

實(shí)施例c22.如實(shí)施例c21所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例c23.如實(shí)施例c22所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例c24.如實(shí)施例c23所述的方法，其中r¹獨(dú)立地是f或cf3。

實(shí)施例c25.如實(shí)施例c7至c24中任一項(xiàng)所述的方法，其中r³獨(dú)立地是c1-c3烷基、c2-c3烯基、c2-c3炔基、c3-c6環(huán)烷基或c1-c3烷氧基。

實(shí)施例c26.如實(shí)施例c25所述的方法，其中r³獨(dú)立地是c1-c3烷基。

實(shí)施例c27.如實(shí)施例c1至c26中任一項(xiàng)所述的方法，其中r⁴獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基、c1-c8硝基烷基、c2-c8烯基、c2-c8鹵代烯基、c2-c8鹵代烷氧基烷氧基、c2-c8硝基烯基、c2-c8炔基或c2-c8鹵代炔基。

實(shí)施例c28.如實(shí)施例c27所述的方法，其中r⁴獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例c29.如實(shí)施例c28所述的方法，其中r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例c30.如實(shí)施例c29所述的方法，其中r⁴獨(dú)立地是f或cf3。

實(shí)施例c31.如實(shí)施例c1至c30中任一項(xiàng)所述的方法，其中式iv的化合物的立體化學(xué)為(3r,4s)。

實(shí)施例c31a.如實(shí)施例c1至c30中任一項(xiàng)所述的方法，其中式iv的化合物的立體化學(xué)為(3s,4r)。

實(shí)施例c32.如實(shí)施例c1至c31中任一項(xiàng)所述的方法，其中該還原劑是在催化劑存在下的氫。

實(shí)施例c33.如實(shí)施例c32所述的方法，其中該催化劑是pd/c。

實(shí)施例c34.如實(shí)施例c1至c31中任一項(xiàng)所述的方法，其中該還原劑是在酸中的金屬。

實(shí)施例c35.如實(shí)施例c34所述的方法，其中該金屬是鋅并且該酸是乙酸。

本發(fā)明的實(shí)施例，包括以上的實(shí)施例a1至a34、b1至b41以及c1至c35中的任一項(xiàng)以及在此所述的任何其他實(shí)施例，可以以任何方式組合，并且實(shí)施例中的變量的描述不僅涉及式i和iv的化合物，而且還涉及對(duì)于制備式i和iv的化合物有用的起始化合物和中間化合物。

實(shí)施例a1至a34、b1至b41和c1至c35的組合由以下示出：

實(shí)施例aa1.一種式i的化合物，其中

q¹是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)；

q²是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)；

r是c1-c4烷基；

r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基或c2-c8鹵代烷氧基烷氧基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例aa2.如實(shí)施例aa1所述的化合物，其中

q¹是具有在間(3-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)；

q²是具有在鄰(2-)位處選自r⁴的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r⁴取代基的苯環(huán)；

r是甲基或乙基；

r¹獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例aa3.如實(shí)施例aa1所述的化合物，其中

q¹是具有在對(duì)(4-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)；

q²是具有在鄰(2-)位處選自r⁴的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r⁴取代基的苯環(huán)；

r是甲基或乙基；

r¹獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例aa4.一種式i的化合物，其中

q¹是5-至6-元完全不飽和雜環(huán)，任選地被高達(dá)5個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基在碳原子環(huán)成員上取代和選自r³的取代基在氮原子環(huán)成員上取代；

q²是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)；

r是c1-c4烷基；

r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基或c2-c8鹵代烷氧基烷氧基；

r³獨(dú)立地是c1-c3烷基、c2-c3烯基、c2-c3炔基、c3-c6環(huán)烷基或c1-c3烷氧基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例aa5.如實(shí)施例aa4所述的化合物，其中

q¹是任選地被高達(dá)2個(gè)r¹取代的吡啶環(huán)；

q²是被1至2個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)；

r是甲基或乙基；

r¹獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例aa6.如aa4所述的化合物，其中

q¹是在將q¹連接至該式i的化合物的其余部分的鍵的對(duì)位處被r¹取代的3-吡啶環(huán)；或q¹是任選地被高達(dá)2個(gè)r¹取代的噻吩或呋喃環(huán)；

q²是被1至2個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)；

r是甲基或乙基；

r¹獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例aa7.一種式i的化合物，其中

q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的2-吡啶環(huán)或3-吡啶環(huán)；

r是甲基或乙基；

r¹獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例aa8.一種式i的化合物，其中

q²是任選地被高達(dá)2個(gè)r⁴取代的噁唑環(huán)；

r是甲基或乙基；

r¹獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例aa9.如實(shí)施例aa1至aa8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中

將q¹連接到式i的其余部分的碳中心的立體化學(xué)是s或r。

實(shí)施例bb1.一種用于制備如發(fā)明內(nèi)容中所述的式i的化合物的方法，其中

q¹是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)；

q²是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)；

r是c1-c4烷基；

r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基或c2-c8鹵代烷氧基烷氧基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例bb2.如實(shí)施例bb1所述的方法，其中

q¹是具有在間(3-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)；

q²是具有在鄰(2-)位處選自r⁴的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r⁴取代基的苯環(huán)；

r是甲基或乙基；

r¹獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基；

r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基；

實(shí)施例bb3.如實(shí)施例bb1和bb2中任一項(xiàng)所述的方法，其中

該催化劑是鎳絡(luò)合物；并且

該堿是有機(jī)堿。

實(shí)施例bb4.如實(shí)施例bb3所述的方法，其中

該鎳絡(luò)合物是具有手性鄰位二胺配體的ni(ii)。

實(shí)施例bb5.如實(shí)施例bb4所述的方法，其中

這些配體是n取代的環(huán)己烷-1,2-二胺或1,1'-二(四氫異喹啉)-二胺；并且

該堿是三乙胺、嗎啉或哌啶。

實(shí)施例bb6.如實(shí)施例bb1至bb5中任一項(xiàng)所述的方法，其中

將q¹連接到式i的其余部分的碳中心的立體化學(xué)是s或r。

實(shí)施例cc1.一種用于制備如發(fā)明內(nèi)容中所述的式iv的化合物的方法，其中

q¹是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r¹的取代基取代的苯環(huán)；

q²是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)；

r是c1-c4烷基；

r¹獨(dú)立地是鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8鹵代烷基或c2-c8鹵代烷氧基烷氧基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例cc2.如實(shí)施例cc1所述的方法，其中

q¹是具有在間(3-)位處選自r¹的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r¹取代基的苯環(huán)；

q²是具有在鄰(2-)位處選自r⁴的取代基和任選地高達(dá)2個(gè)額外的r⁴取代基的苯環(huán)；

r¹獨(dú)立地是鹵素、c1-c3烷基或c1-c3鹵代烷基；

r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基；并且

實(shí)施例cc3.一種用于制備如發(fā)明內(nèi)容中所述的式iv的化合物的方法，其中

q¹是任選地被高達(dá)2個(gè)r¹取代的吡啶環(huán)；

q²是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自r⁴的取代基取代的苯環(huán)；

r¹獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基；并且

r⁴獨(dú)立地是鹵素或c1-c3鹵代烷基。

實(shí)施例cc4.如實(shí)施例cc1至cc3中任一項(xiàng)所述的方法，其中

式iv的化合物的立體化學(xué)是(3r,4s)或(3s,4r)。

實(shí)施例cc5.如實(shí)施例cc1至cc4中任一項(xiàng)所述的方法，其中

該還原劑是在催化劑存在下的氫或在酸中的金屬。

具體的實(shí)施例包括選自下組的式i的化合物，該組由以下各項(xiàng)組成：

(βs)-α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯；

α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯；

(3r,4s)-n-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺；以及

rel-(3r,4s)-n-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺。

式iv的吡咯烷酮可用作如在pct/us14/68073中披露的除草劑。

式i和iv的化合物可以通過合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的一般方法制備?？墒褂萌绶桨?-5中所述的下列方法和變型中的一種或多種來制備式i和iv的化合物。在以下式i、ii、iii、iv、a、b、c、d、e和f的化合物中的q¹、q²、r的定義如以上在發(fā)明內(nèi)容中所定義，除非另外指出。式a、b、c、d、e和f的所有取代基如以上對(duì)于式i、ii、iii和iv所定義，除非另外指出。

如方案1所示，式iv的化合物可以通過還原式i的化合物并且隨后原位環(huán)化所得中間體胺來獲得。用于還原式i的化合物中的脂肪族硝基的各種方法在文獻(xiàn)中是已知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法包括在碳載鈀存在下的催化氫化，在酸性介質(zhì)中使用雷尼鎳、鐵或鋅金屬的還原(參見，例如，berichtederdeutschenchemischengesellschaft1904，37，3520-3525)和使用氫化鋁鋰的還原。還原還可以在諸如甲醇的質(zhì)子源的存在下，用碘化釤(ii)來實(shí)現(xiàn)(參見例如，四面體通訊(tetrahedronletters)1991，32(14)，1699-1702)?？商娲兀梢允褂迷阪嚧呋瘎┤缫宜徭?ii)或氯化鎳(ii)存在下的硼氫化鈉(參見例如，四面體通訊1985，26(52)，6413-6416)。在氯化鎳(ii)的存在下使用硼氫化鈉的方法由合成實(shí)例1的步驟c說明。

方案1

如方案2所示，式i的化合物可以通過使式a的化合物與硝基甲烷在堿的存在下反應(yīng)來制備。用于反應(yīng)的合適的堿包括堿金屬低級(jí)醇鹽如甲醇中的甲醇鈉或乙醇中的乙醇鈉。

方案2

可替代地，如方案3所示，式i的化合物可以通過使式ii的硝基烯烴與式iii的丙二酸酯在催化劑、堿或催化劑和堿二者的存在下反應(yīng)來制備。用于該反應(yīng)的合適的催化劑包括但不限于具有鄰位二胺配體的ni(ii)絡(luò)合物，例如ni(ii)雙[(r,r)-n,n'-二芐基環(huán)己烷-1,2-二胺]溴化物或與手性1,1’-二(四氫異喹啉)-二胺絡(luò)合的ni(ii)br2。用于該反應(yīng)的合適的堿包括但不限于堿金屬低級(jí)醇鹽如甲醇中的甲醇鈉或乙醇中的乙醇鈉，有機(jī)堿如哌啶、嗎啉、三乙胺、n-甲基嗎啉或n,n-二異丙基乙基胺、或堿如在溶劑如四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷中的二(三甲基硅基)氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鈉和二異丙基氨基鋰。通常，反應(yīng)在從約-78℃至約23℃的溫度下，任選地在0至2當(dāng)量的催化劑或/和堿的存在下進(jìn)行。對(duì)于實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化的條件參見合成(synthesis)2005，2393-2245，對(duì)于立體選擇性地完成這種轉(zhuǎn)化的條件參見美國化學(xué)會(huì)志(j.am.chem.soc.)2005，9958-9959或歐洲有機(jī)化學(xué)雜志(eur.j.org.chem.)2011，5441-5446。在催化劑不存在下在回流水中進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化的條件已經(jīng)在合成通訊(syntheticcommunications)2013，43，744-748中報(bào)道。式ii的硝基烯烴可以容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由醛和硝基甲烷制備。

方案3

如方案4所示，式a的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如通過醛和丙二酸酯的克腦文納格爾縮合反應(yīng))通過式d的丙二酸酯與式e的醛的反應(yīng)來制備(參見例如，jones,g.，有機(jī)反應(yīng)(organicreactions)；第15卷，約翰威立父子出版社，1967)。還如方案4所示，式d的丙二酸酯可以容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從式b的低級(jí)烷基丙二酰氯如甲基丙二酰氯和式c的胺制備。

方案4

如方案5所示，式ii的化合物可以通過硝基甲烷與式e的醛在堿的存在下反應(yīng)來制備。中間體f的脫水可以通過從反應(yīng)混合物中共沸蒸餾水或在堿例如三乙胺的存在下與甲磺酰氯反應(yīng)來完成。用于該反應(yīng)的合適的堿包括但不限于堿金屬低級(jí)醇鹽如氫氧化鈉、甲醇中的甲醇鈉或乙醇中的乙醇鈉、乙酸銨；或有機(jī)堿如在溶劑如甲醇、甲苯、乙酸或1-氯丁烷中的哌啶、嗎啉或三乙胺。通常，反應(yīng)在從約-78℃至130℃的溫度下在0至2當(dāng)量的催化劑或堿的存在下進(jìn)行。對(duì)于制備硝基苯乙烯的代表性條件，參見wo2012/158413、us2011/207944和wo2004/18455。

方案5

本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，各種官能團(tuán)可被轉(zhuǎn)變成其他以提供不同的式i的化合物。對(duì)于以簡(jiǎn)單且直接的方式說明官能團(tuán)的相互轉(zhuǎn)換的有價(jià)值的資源，參見larock,r.c.，綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化：官能團(tuán)制備的指引(comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations)，第2版，wiley-vch，紐約，1999。例如，用于制備式i的化合物的中間體可包含芳族硝基，這些芳族硝基可被還原成氨基，并且然后經(jīng)由本領(lǐng)域熟知的反應(yīng)(諸如桑德邁爾反應(yīng))被轉(zhuǎn)換成各種鹵化物，從而提供式i的化合物。在許多情況下，上述反應(yīng)還可以以交替的順序進(jìn)行。

應(yīng)認(rèn)識(shí)到，上述對(duì)于制備式i的化合物所描述的某些試劑和反應(yīng)條件可能不與中間體中存在的某些官能性相容。在這些情況下，將保護(hù)/去保護(hù)序列或官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)換結(jié)合到合成中將有助于獲得所期望的產(chǎn)物。保護(hù)基團(tuán)的使用和選擇對(duì)于化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的(參見，例如，greene,t.w.；wuts,p.g.m.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(protectivegroupsinorganicsynthesis)，第2版；wiley：紐約，1991)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在一些情況下，在按照任何單獨(dú)方案中描繪的引入給定試劑后，可能需要進(jìn)行沒有詳細(xì)描述的額外常規(guī)合成步驟以完成式i的化合物的合成。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，可能需要以與制備式i的化合物所具體呈現(xiàn)的順序不同的順序來進(jìn)行以上方案中示出的步驟的組合。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，在此所述的式i的化合物和中間體可經(jīng)受各種親電反應(yīng)、親核反應(yīng)、自由基反應(yīng)、有機(jī)金屬反應(yīng)、氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)以添加取代基或改性現(xiàn)有的取代基。

無需進(jìn)一步詳盡說明，據(jù)信本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用前述說明可將本發(fā)明利用至其最大程度。因此，以下實(shí)例應(yīng)被解釋為僅僅是說明性的，并非以任何方式限制本披露。以下實(shí)例中的步驟示出了在整體合成轉(zhuǎn)化中每個(gè)步驟的程序，并且用于每個(gè)步驟的起始物質(zhì)并不必須由其程序描述于其他實(shí)例或步驟中的具體制備試驗(yàn)來制備。百分比是按重量計(jì)，除了色譜溶劑混合物或除非另外指明之外。除非另外指明，色譜溶劑混合物的份數(shù)和百分比是按體積計(jì)。¹hnmr譜以處于cdcl3溶液中的四甲基硅烷的低場(chǎng)的ppm報(bào)告，除非另外指明；“s”意指單峰、“d”意指雙峰、“t”意指三重峰、“q”意指四重峰、“m”意指多重峰和“brs”意指寬單峰。¹⁹fnmr譜以處于cdcl3中的cfcl3的低場(chǎng)的ppm報(bào)告，除非另外指明。對(duì)映異構(gòu)比(er)通過使用chiralpakad-rh柱并用50:50異丙醇/水混合物在40℃下以0.3ml/min洗脫的手性高效液相色譜分析測(cè)定。

合成實(shí)例1

rel-(3r,4s)-n-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺的制備

步驟a：1-[(e)-2-硝基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯的制備

向3-(三氟甲基)苯甲醛(12.2g，70.1mmol)在甲醇(50ml)中的攪拌溶液中加入硝基甲烷(4.34g，71.1mmol)。將混合物冷卻至2℃，并在15分鐘內(nèi)滴加作為在24.3ml水中的50％溶液的氫氧化鈉(5.65g，70.6mmol)。注意到放熱，并加入額外的冰以保持內(nèi)部溫度低于10℃，同時(shí)攪拌另外1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入75ml1n鹽酸中，用10ml甲醇/水沖洗燒瓶。將淬滅的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用150ml甲苯萃取。分離水層并在真空下濃縮有機(jī)層以產(chǎn)生15.84g黃色油狀物。

將由此獲得的黃色油狀物(15.84g，67.3mmol)溶于160ml二氯甲烷中。將溶液冷卻至3℃并通過移液管將甲磺酰氯(8.03g，71.1mmol)作為50ml二氯甲烷中的溶液加入。然后在50分鐘內(nèi)滴加三乙胺(14.2g，140mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液。將混合物攪拌2小時(shí)并且然后倒入150ml1n鹽酸中并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。分離各層，并將有機(jī)層用150ml水洗滌并且然后過濾。將有機(jī)層在減壓下濃縮，并將粗固體用己烷磨碎以產(chǎn)生作為黃色固體的12.09g(經(jīng)兩個(gè)步驟79.4％產(chǎn)率)產(chǎn)物。

¹hnmr(500mhz)δ7.96-8.08(m,1h),7.69-7.84(m,3h),7.54-7.66(m,2h)。

步驟b：3-[(2-氟苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯的制備

在0℃下在10分鐘內(nèi)向2-氯苯胺(10g，90.0mmol)和三乙胺(9.1g，90.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的攪拌溶液中滴加乙基丙二酰氯(15.5g，90.0mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中，并且將有機(jī)層分離，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(mgso4)并在減壓下濃縮以提供作為琥珀油狀物的標(biāo)題化合物(19.0g)。

¹hnmrδ9.46(brs,1h),8.28(m,1h),7.10(m,2h),4.26(m,2h),3.51(s,2h),1.32(t,3h)。

步驟c：α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯的制備

將1-[(e)-2-硝基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯(即步驟a的產(chǎn)物，12g，55mmol)和3-[(2-氟苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(即步驟b的產(chǎn)物，12.4g，55mmol)在無水四氫呋喃(55ml)中的攪拌溶液在氮?dú)鈿夥障吕鋮s至-5℃。在10分鐘的過程中向該混合物中加入作為無水四氫呋喃(15ml)中的溶液的三乙胺(7.7ml，55mmol)。將反應(yīng)攪拌并在1.5小時(shí)的過程中使其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將溶液在減壓下濃縮。將所得粗固體用et2o磨碎、過濾并用少量et2o并且然后己烷洗滌。在氮?dú)庀鲁槲稍锖?，分離出16.25g白色固體。濾液的濃縮和在50℃下用1-氯丁烷研磨產(chǎn)生3.45g的另外的產(chǎn)物(nmr數(shù)據(jù)是兩種非對(duì)映異構(gòu)體的1:1混合物)。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.16(s,1h),10.03(s,1h),7.44-7.88(m,8h),6.85-7.33(m,8h),4.95-5.16(m,4h),4.10-4.38(m,6h),3.84-4.01(m,2h),1.17-1.24(m,3h),0.90-1.00(m,3h)；¹⁹fnmr(471mhz,dmso-d6)δ-124.41--124.17(m,2f),-61.56--60.99(m,6f)。

步驟d：rel-(3r,4s)-n-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺的制備

向α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯(即步驟c的產(chǎn)物，15.1g，34mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(30ml)和甲醇(160ml)中的溶液中一次性加入nicl2.6h2o粉末(8.1g，34mmol)。溶液變澄清后，將混合物冷卻至-7℃。分多個(gè)0.5g部分加入nabh4(3.8g，100mmol)，保持內(nèi)部溫度低于0℃。將該反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，攪拌過夜。將溶液在減壓下濃縮并將粗物質(zhì)懸浮于二氯甲烷(300ml)中并吸附在硅膠(60g)和硅藻土(25g)的混合物上。真空濃縮后，將樣品通過硅膠塞(160g)過濾，用乙酸乙酯洗脫直到不再有產(chǎn)物通過該塞。在減壓下濃縮得到9.55g作為油狀灰白色固體的所希望的產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz)δ9.70(brs,1h),8.15-8.25(m,1h),7.42-7.68(m,4h),6.97-7.12(m,3h),6.49(brs,1h),4.23-4.34(m,1h),3.81-3.89(m,1h),3.56-3.67(m,1h),3.41-3.53(m,1h)；

¹⁹fnmr(471mhz)δppm-129.69--129.51(m,1f),-62.56(s,3f)。

合成實(shí)例2

(3r,4s)-n-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺的制備

步驟a：(βs)-α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯的制備

向1-[(e)-2-硝基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯(即合成實(shí)例1中的步驟a的產(chǎn)物，70g，0.32mol)和3-[(2-氟苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(即合成實(shí)例1中的步驟b的產(chǎn)物，72.6g，0.3225mol)在甲苯(350ml)中的機(jī)械攪拌的溶液中加入ni(ii)-雙[(r,r)-n,n'-二芐基環(huán)己烷-1,2-二胺]溴化物(3.9g，0.0048mol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)。然后將溶液用二氯甲烷(500ml)稀釋并吸附到硅膠上并通過色譜法(70/30石油醚/乙酸乙酯)純化。在環(huán)境溫度下靜置后，得到130g白色固體。通過手性hplc(chiralpakia(250x4.6)mm5μ，在1.0ml/min下的在己烷:乙醇(90:10)中0.1％二乙胺)的分析顯示出89:10的er。

1hnmr(500mhz)δ8.66(brs,2h),8.16-8.25(m,1h),7.99-8.09(m,1h),7.52-7.62(m,3h),7.39-7.51(m,5h),7.01-7.20(m,6h),5.04-5.09(m,2h),4.87-5.01(m,2h),4.39-4.46(m,1h),4.30(q,j＝7.15hz,3h),4.02(q,j＝7.20hz,2h),3.82-3.91(m,2h),1.28-1.37(m,3h),0.93-1.05(m,3h)；

¹⁹fnmr(471mhz)δ-130.24--130.09(m,1f),-129.92--129.76(m,1f),-62.84(s,3f),-62.80(s,3f)；nmr數(shù)據(jù)是兩種非對(duì)映異構(gòu)體的1:1混合物。

mp:130.6-134.6℃:esi[m+1]443.6。

步驟b：(3r,4s)-n-(2-氟苯基)-2-氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺的制備

向(βs)-α-[[(2-氟苯基)氨基]羰基]-β-(硝基甲基)-3-(三氟甲基)苯丙酸乙酯(即步驟c的產(chǎn)物，100g，0.226mol)在乙醇(1000ml)中的溶液中一次性加入鋅粉(144.7g，2.26mol)。將該反應(yīng)混合物加熱至180℃。在45分鐘的時(shí)間段內(nèi)滴加乙酸(108g，1.81mol)。加入乙酸后，將溶液加熱至90℃并攪拌3小時(shí)。將溶液冷卻至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯(1l)稀釋，并通過硅藻土助濾劑過濾。將濾液在減壓下濃縮，并將殘余物溶于乙酸乙酯(2l)中。將有機(jī)層用0.5nhcl、水和鹽水洗滌，并且然后經(jīng)na2so4干燥，過濾并真空濃縮。將所得稠液體用500ml10％甲基叔丁基醚/石油醚研磨以得到白色固體。過濾并干燥提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(56g，67％產(chǎn)率)。通過手性hplc(chiralpakia(250x4.6)mm5μ，在1.0ml/min下的在己烷:乙醇(90:10)中0.1％dea)的分析顯示出86:14的er。

1hnmr(500mhz，丙酮-d6)δ10.05(brs,1h),8.24-8.33(m,1h),7.78-7.90(m,2h),7.57-7.65(m,2h),7.52(brs,1h),7.00-7.22(m,3h),4.20-4.29(m,1h),3.96-4.02(m,1h),3.83-3.92(m,1h),3.41-3.53(m,1h)；

19fnmr(471mhz，丙酮-d6)δppm-131.19--131.01(m,1f),-62.93(s,3f)；

mp141.8-144.7℃；esi[m+1]367.0。

通過在此所述的程序與本領(lǐng)域已知的方法一起，可以制備表1至688中的下列化合物。在表中使用以下縮寫：t意指叔，n意指正，i意指異，c意指環(huán)，me意指甲基，et意指乙基，pr意指丙基，bu意指丁基，i-pr意指異丙基，bu意指丁基，c-pr意指環(huán)丙基，c-bu意指環(huán)丁基，ph意指苯基，ome意指甲氧基，oet意指乙氧基，sme意指甲硫基，set意指乙硫基，nhme意指甲基氨基，-cn意指氰基，-no2意指硝基，tms意指三甲基甲硅烷基、s(o)me意指甲基亞磺酰基，以及s(o)2me意指甲基磺?；?。

表1

r是me；q²是ph(2-f)并且q¹是

表2以相同的方式構(gòu)造，除了行標(biāo)題“r是me；q²是ph(2-f)并且q¹是”被替換為下表2列出的行標(biāo)題(即“r是me；q²是ph(2,3-二f)并且q¹是”)。因此，表2中的第一項(xiàng)是式i的化合物，其中r是me；q²是ph(2,3-二f)并且q¹是ph(2-cl)(即2-氯苯基)。表3至688類似地構(gòu)造。