索非布韋是用于治療丙型肝炎的前藥。丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的感染性疾病，其主要影響肝臟。感染通常無癥狀，但其慢性感染可導致肝臟瘢痕化，最終導致肝硬化，這在多年后通常是明顯的。在一些情況下，肝硬化可以發(fā)展為肝衰竭、肝癌、食管和胃靜脈曲張。HCV主要通過與感染的血液直接接觸傳遞，通常由靜脈內(nèi)藥物使用、不良的消毒設備和輸血引起。丙型肝炎病毒在50-80％的感染人群中引起慢性感染，在感染人群中約40-80％被治療。一般來說，推薦在由病毒引起的肝臟改變的患者中進行藥物治療；參考治療是聚乙二醇化的干擾素α和利巴韋林的組合，根據(jù)HCV病毒基因型，持續(xù)24或48周的時間。觀察到該治療導致50-60％的病例的改善。在更難治療的表型中，這兩種藥物與波普瑞韋(boceprevir)和特拉匹韋組合使用，使治愈率從40％提高至70％。治療的副作用是常見的：半數(shù)患者具有流感樣癥狀，三分之一具有情緒問題；此外，在前六個月進行的治療比一旦丙型肝炎變?yōu)槁愿行?。索非布韋是用于治療丙型肝炎的藥物，在年初由EMA批準，其口服并且對病毒的生命周期具有直接作用的機制，作為前藥抑制劑NS5BRNA依賴的HCV的RNA聚合酶的pan-基因型，消除病毒復制，其可以并入HCVRNANS5B聚合酶中并且充當鏈終止子。此外，與接受其他治療的患者相比，索非布韋顯示出減少的肝臟疾病并發(fā)癥和減少的不良反應。索非布韋是式(I)化合物化學名稱為(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基]甲氧基-苯氧基-磷?；鵠-氨基丙酸異丙基酯，市售為并記載于US8,563,530中。索非布韋的一些多晶型形式在文獻中是已知的。US8,618,076描述了索非布韋的結(jié)晶、水合和溶劑化形式，稱為I型(結(jié)晶)、2型(結(jié)晶)、3型(氯仿溶劑化物)、4型(水合物)、5型(結(jié)晶)和6型(結(jié)晶)，并且還描述了兩種無定形形式。多晶型是分子在其固態(tài)下呈現(xiàn)多于一種晶體或無定形形式的性質(zhì)。已知一些物質(zhì)僅以一種結(jié)晶或無定形形式存在；其他實際上可以具有兩種或更多種結(jié)晶形式。多晶型物是具有相同分子式但具有不同物理性質(zhì)的不同固體，與同族的其它多晶型物相比，其可能是有利的或不利的。有機化學活性成分的形態(tài)對于其藥物化學開發(fā)是重要的。與其它結(jié)晶形式相比，結(jié)晶形式可具有許多優(yōu)點。用于結(jié)晶形式的合適方法可以給予活性成分制造商幾個優(yōu)點，例如使用便宜的步驟或溶劑，或具有低環(huán)境影響、更高產(chǎn)率和更高純度的所需產(chǎn)物。有機化合物的多晶型、結(jié)晶形式的數(shù)目、它們的穩(wěn)定性和它們在活生物體中的性能是不可預測的。化合物的不同多晶型物具有不同的晶格能量，并以這種方式顯示固態(tài)的不同物理性質(zhì)(例如形狀、密度、熔點、顏色、穩(wěn)定性、溶解速率、易于研磨、造粒等)。在多晶型中，這些形態(tài)差異可以對于以下具有顯著的效應：研磨固體的流動性(流動性是指在加工成藥物產(chǎn)品期間材料被處理的容易性)，不同給藥劑型的運輸和儲存穩(wěn)定性，產(chǎn)生不同給藥劑型的能力，在極性或非極性、質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中的溶解度，在水溶液中的溶解度，在胃液中的溶解度，血液溶解度以及最終的生物利用度?；钚猿煞衷诨颊叩奈敢褐械娜芙馑俾士梢跃哂兄委熜Ч?，因為它決定了活性成分可以通過口服給藥在血液中達到的最大濃度。多晶型形式的其它重要性質(zhì)影響：以藥物劑量轉(zhuǎn)化活性成分形式的容易性，粉末或顆粒形式的流動性，和決定晶體形式一旦壓縮為片劑后是否將彼此粘附的表面性質(zhì)。與無定形形式或任何其它多晶型形式相比，多晶型形式可具有不同的熱性能。熱性能可以通過諸如毛細管熔點和差示掃描量熱法(DSC)的技術(shù)在實驗室中測量，并且可以用于區(qū)分各種多晶型形式。多晶型可以具有不同的光譜性質(zhì)，其可以通過X射線粉末衍射(XRPD)檢測。藥物化合物的新多晶型形式的發(fā)現(xiàn)提供了改善所述產(chǎn)品的特性的另一種可能性。制藥技術(shù)的專家擴展了他/她對于可用于開發(fā)具有靶向釋放曲線或具有其它特征如在含水液體中的流動性和溶解速率的藥物劑型的形式的知識。本發(fā)明的目標是提供一種新的穩(wěn)定且不吸濕的結(jié)晶形式，其可以以容易的、可重復的方法制備，具有優(yōu)異的產(chǎn)率和容易的工業(yè)實用性。我們已發(fā)現(xiàn)了索非布韋的一種穩(wěn)定的且不吸濕的結(jié)晶形式，其適用于制備穩(wěn)定的藥物制劑，可獲得具有粒徑分布以允許良好的可壓縮性和流動性。因此，本發(fā)明的目標是索非布韋的結(jié)晶形式，以下也稱為α型，其特征在于包含以下峰的XRPD：在圖1的約7.96；10.28；12.32；16.64；17.00；18.56；19.28；19.88；20.72；21.88；23.08；24.24；25.16；27.00；27.96±0.2°的2θ處。附圖說明圖1：索非布韋α型的XRPD。新的多晶型形式還通過以下粒徑分布(PSD)表征，其中90％顆粒的尺寸為10-50μm，并且通過以下參數(shù)表征：堆積密度0.22g/ml振實密度0.29g/ml壓縮指數(shù)24.4Hausner比1.32本發(fā)明的另一個目標是制備結(jié)晶α型的索非布韋的方法，其包括將索非布韋溶解在酮中的步驟和將通過所述溶解獲得的溶液結(jié)晶的步驟。用于本發(fā)明目標方法的酮選自丙酮、甲基乙基酮、異丁基甲基酮和二乙基酮：酮優(yōu)選選自甲基乙基酮和異丁基甲基酮。優(yōu)選地，所述結(jié)晶步驟通過冷卻溶液或通過緩慢的溶劑蒸發(fā)來獲得。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的方法包括以下步驟：i.在50-60℃的溫度下將索非布韋溶解在異丁基甲基酮中；ii.在攪拌下將從步驟i中得到的溶液冷卻至20℃的溫度直至產(chǎn)物沉淀；iii.通過過濾分離從步驟ii獲得的產(chǎn)物；iv.在真空下干燥從步驟iii獲得的產(chǎn)物。本發(fā)明的制備索非布韋α型的方法特別簡單，并且具有容易的工業(yè)實用性。因此，本發(fā)明的進一步的目標是索非布韋α型作為藥物和含有其作為活性成分與合適的載體的混合物的藥物組合物的用途。除非另有說明，否則本申請中使用的所有術(shù)語應以本領(lǐng)域已知的常規(guī)含義來理解。術(shù)語“約”包括任何測量的常規(guī)實驗誤差。盡管已經(jīng)以其特征描述了本發(fā)明，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其等同物和修改包括在本發(fā)明中。本發(fā)明將通過下面一些實施例進行說明而不限制它。實施例在環(huán)境溫度下使用管CuKa(40Kv，30Ma)作為X射線源通過衍射儀APD2000ItalStructures進行衍射光譜XRPD。通過2q連續(xù)掃描以0.02°/s的掃描速度在3°-40°的范圍內(nèi)以2q收集數(shù)據(jù)。實施例1將5g索非布韋在攪拌下懸浮在反應燒瓶中的15ml異丁基甲基酮中，將溫度保持在約50/60℃，并將混合物保持在這樣的條件下直至完全溶解。將溫度升至約20℃，將混合物保持攪拌約1小時。將所得固體過濾，并在20℃的溫度下用異丁基甲基酮(2×5ml)洗滌，并在45-50℃、真空下在烘箱中干燥，得到4.5g索非布韋α型。PSD＝d(0.1):1.831μm；d(0.5):5.263μm；d(0.9):20.369μm。實施例2將5g索非布韋在攪拌下懸浮在反應燒瓶中的15ml甲基乙基酮中，將溫度升至約50-60℃，將反應混合物保持在這樣的條件下直至完全溶解，并將所得溶液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器。在室溫下蒸發(fā)溶劑，得到5g索非布韋α型。實施例3將5g的索非布韋在攪拌下懸浮在反應燒瓶中的15ml丙酮中，將溫度升至約50-60℃，將反應混合物保持在這樣的條件下直至完全溶解，將所得溶液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器。在室溫下蒸發(fā)溶劑，得到5g索非布韋α型。當前第1頁1 2 3