本發(fā)明涉及一種索非布韋的中間體3，5-二-O-苯甲?；?2-脫氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

全球丙型肝炎病毒(HCV)的感染率高，且缺少有效的治療藥物。2013年12月6日，美國食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)新分子實(shí)體藥物索非布韋(sofosbuvir)片劑上市，即(S)-2-{[(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1-基)-3-羥基-4-氟代-4-甲基四氫呋喃-2-基甲氧基](苯氧基)磷?；被鶀-丙酸異丙酯，其具有如下所示的通式，商品名Sovaldi，用于慢性丙型肝炎的治療。索非布韋是一種HCV聚合酶抑制劑，作用于病毒RNA復(fù)制的核苷酸類似物NS5B聚合酶位點(diǎn)，能中止病毒復(fù)制，是以NS5B聚合酶為靶點(diǎn)的唯一上市品種。

已有許多出版物和專利公開了制備索非布韋的方法，例如J.Med.Chem.2005，48，5504-5508、J.Org.Chem.2011，76，8311-8319、世界專利WO2012012465A1以及中國專利CN201180023066.7。綜合已有文獻(xiàn)，索非布韋的合成主要是關(guān)鍵中間體核苷類似物和磷酸酯試劑的合成，以及二者的連接。其中核苷類似物的合成報(bào)道較少。

本發(fā)明為核苷類似物的合成提供了一種關(guān)鍵起始物D-呋喃核糖內(nèi)酯(3，5-二-O-苯甲?；?2-脫氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯)，其經(jīng)過還原、氨基取代、水解、脫羥基保護(hù)得到呋喃核糖基嘧啶核苷(結(jié)構(gòu)式見呋喃核糖基嘧啶核苷)，從而縮短了核苷類似物的合成路線，并且降低了生產(chǎn)成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明開發(fā)一種制備抗丙肝藥物索非布韋的重要中間體D-呋喃核糖內(nèi)酯(1；3，5-二-O- 苯甲?；?2-脫氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯)的方法，該方法操作簡單，設(shè)備要求低，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，且為索非布韋的合成提供重要的原料，便于索非布韋大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

3，5-二-O-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯具體的合成路線如下：

1)20～25℃下，向(乙氧甲?；鶃喴一?三苯基膦的二氯甲烷溶液中滴加2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛2的二氯甲烷溶液，保溫?cái)嚢?5h，濃縮至糊狀，加入石油醚20～25℃攪拌1小時(shí)，過濾，然后濃縮濾液至干，加入正己烷-乙酸乙酯溶液(V∶V＝3∶1)升溫至回流攪拌1小時(shí)，然后降溫至0～5℃攪拌析晶2h，得到化合物3。

2)將含化合物3、乙二醇、碳酸氫鈉固體、丙酮的懸浮液降溫至-20～0℃，然后維持此溫度緩慢加入36％的高錳酸鈉水溶液，滴加結(jié)束保溫反應(yīng)約1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢滴加約0℃25％亞硫酸氫鈉水溶液，滴加過程體系溫度＜5℃，攪拌30分鐘后加入CELITE的丙酮溶液，攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗滌，合并濾液，減壓濃縮除去丙酮后，加乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)相，常壓蒸餾并用甲苯置換乙酸乙酯，濃縮至糊狀后加入庚烷并降溫至25～30℃攪拌2小時(shí)，然后降至約-10℃攪拌5小時(shí)，過濾，并用10％甲苯的庚烷溶液洗滌濾餅，真空50℃干燥，得到白色結(jié)晶性固體4。

3)反應(yīng)瓶中加入化合物4、乙酸異丙酯、乙腈和三乙胺，降溫至5～10℃后，緩慢加入亞硫酰氯，保溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水?dāng)嚢?0分鐘，靜置分層，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后向有機(jī)相中乙腈和碳酸氫鈉固體，降至5～10℃，加入氧化劑，同時(shí)維持體系溫度20～25℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束降溫至10℃加入15％亞硫酸鈉水溶液攪拌30分鐘，過濾， 靜置分層濾液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在有機(jī)相中加入三烷基胺后通過CELITE過濾，45～50℃減壓濃縮至無餾分流出，得到油狀物5。

4)向油狀物5中加入三乙胺和三乙胺-三氫氟化物，加熱至82～85℃攪拌2小時(shí)，然后加入濃鹽酸加熱至90～92℃攪拌30分鐘，加入飽和氯化鋇水溶液，保溫?cái)嚢?小時(shí)，加入正丙醇減壓共沸干燥至無餾分流出，得到油狀物6。

5)向油狀物6中加入乙腈，攪拌降溫至8～10℃加入?；噭?、DMAP，三乙胺，15～20℃攪拌2小時(shí)，加入乙酸乙酯攪拌30分鐘，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌濾液，然后減壓濃縮有機(jī)相。向殘留液中加入異丙醇，在3小時(shí)內(nèi)緩慢降溫至0～5℃攪拌4小時(shí)，過濾，濾餅用病的異丙醇洗滌，60～65℃減壓干燥，得到目標(biāo)化合物1。

其中步驟2)中不對稱羥基化的反應(yīng)溫度為-20～0℃，最優(yōu)選-15～10℃。

步驟3)中氧化劑最優(yōu)選為次氯酸鈉水溶液、次氯酸鈣；較合適的三烷基胺為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺。

步驟5)中酰基化試劑為苯甲酰氯、苯甲酸酐。

本發(fā)明制備索非布韋重要中間體3，5-二-O-苯甲?；?2-脫氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的方法，具有以下優(yōu)點(diǎn)：1)該合成方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，不用毒性較大的溶劑，所用溶劑都為低碳鏈的烴及其衍生物；2)本發(fā)明方法使用的均為廉價(jià)易得的原料，制備的中間體D-呋喃核糖內(nèi)酯成本低，為生產(chǎn)價(jià)格低廉的國產(chǎn)索非布韋提供了可能，適于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式

通過下述實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例一

22～25℃下，向50g(乙氧甲?；鶃喴一?三苯基膦的100ml二氯甲烷溶液中滴加20g2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛2的65ml二氯甲烷溶液，保溫?cái)嚢?5h，濃縮至糊狀，加入500ml石油醚20～25℃攪拌1小時(shí)，過濾，然后濃縮濾液至干，加入正己烷-乙酸乙酯溶液(V∶V＝3∶1)300ml升溫至回流攪拌1小時(shí)，然后降溫至-1～4℃攪拌析晶2h，得到27.8g化合物3，收率94.9％，純度98.9％。

將含20g化合物3、23.4g乙二醇、23.8碳酸氫鈉固體、300ml丙酮的懸浮液降溫至-20～-15℃，然后維持此溫度緩慢加入36％的高錳酸鈉水溶液40g，滴加結(jié)束保溫反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，1小時(shí)內(nèi)滴加冰的25％亞硫酸氫鈉水溶液30ml，滴加過程體系溫度0～5℃，攪拌30分鐘后加入5g CELITE的10ml丙酮溶液，攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗滌，合并濾液，減壓濃縮除去丙酮后，加乙酸乙酯(100ml*3)萃取，用100ml水洗滌有機(jī)相，常壓蒸 餾并用甲苯置換乙酸乙酯，濃縮至糊狀后加入100ml庚烷并降溫至25～30℃攪拌2小時(shí)，然后降至-10～-6℃攪拌5小時(shí)，過濾，并用10％甲苯的庚烷溶液洗滌濾餅，真空50℃干燥，得到14.5g白色結(jié)晶性固體4，收率62.4％，純度99.4％。

反應(yīng)瓶中加入12g化合物4、60g乙酸異丙酯、20mi乙腈和25ml三乙胺，降溫至5～10℃后，緩慢加入8.5g亞硫酰氯，保溫?cái)嚢?小時(shí)，加入15ml水?dāng)嚢?0分鐘，靜置分層，有機(jī)相用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后向有機(jī)相中加入10ml乙腈和8g碳酸氫鈉固體，降至5～10℃，加入10％次氯酸鈉水溶液120g，同時(shí)維持體系溫度22～25℃攪拌2小時(shí)，降溫至10℃加入15％亞硫酸鈉水溶液50g攪拌30分鐘，過濾，靜置分層濾液，有機(jī)相用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在有機(jī)相中加入N，N-二異丙基乙胺500ml后通過CELITE過濾，45～50℃減壓濃縮至無餾分流出，得到26g油狀物5。

向油狀物5中加入25ml三乙胺和三乙胺-三氫氟化物12g，加熱至82～85℃攪拌2小時(shí)，然后加入10mi濃鹽酸加熱至90～92℃攪拌30分鐘，加入37.6g飽和氯化鋇水溶液，保溫?cái)嚢?小時(shí)，加入200ml正丙醇減壓共沸干燥至無餾分流出，得到油狀物6。

向油狀物6中加入100mi乙腈，攪拌降溫至5～8℃加入18.6g苯甲酰氯、0.55gDMAP，20ml三乙胺，15～20℃攪拌2小時(shí)，加入100mi乙酸乙酯攪拌30分鐘，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，依次用80ml水、100ml飽和碳酸氫鈉溶液、100ml飽和鹽水洗滌濾液，然后減壓濃縮有機(jī)相。向殘留液中加入150ml異丙醇，在3小時(shí)內(nèi)緩慢降溫至-1～3℃攪拌4小時(shí)，過濾，濾餅用病的異丙醇洗滌，62～65℃減壓干燥，得到15.8g目標(biāo)化合物1，收率84.2％，純度98.8％。

實(shí)施例二

20～23℃下，向100g(乙氧甲酰基亞乙基)三苯基膦的200ml二氯甲烷溶液中滴加40g2，3-O-異亞丙基-D-甘油醛2的130ml二氯甲烷溶液，保溫?cái)嚢?5h，濃縮至糊狀，加入1000ml石油醚21～24℃攪拌1小時(shí)，過濾，然后濃縮濾液至干，加入正己烷-乙酸乙酯溶液(V∶V＝3∶1)600ml升溫至回流攪拌1小時(shí)，然后降溫至-2～3℃攪拌析晶2h，得到52.9g化合物3，收率90.3％，純度99.2％。

將含50g化合物3、58.5g乙二醇、59.5碳酸氫鈉固體、750ml丙酮的懸浮液降溫至-15～10℃，然后維持此溫度緩慢加入36％的高錳酸鈉水溶液100g，滴加結(jié)束保溫反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢滴加0℃25％亞硫酸氫鈉水溶液75ml，滴加過程體系溫度0～5℃，攪拌30分鐘后加入12.5g CELITE的25ml丙酮溶液，攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗滌，合并濾液，減壓濃縮除去丙酮后，加乙酸乙酯(250m1*3)萃取，用250ml水洗滌有機(jī)相，常壓蒸餾并用甲苯置換乙酸乙酯，濃縮至糊狀后加入250ml庚烷并降溫至25～28℃攪拌2小時(shí)，然后 降至-10～-5℃攪拌5小時(shí)，過濾，并用10％甲苯的庚烷溶液洗滌濾餅，真空48～50℃干燥，得到37.2g白色結(jié)晶性固體4，收率64.1％，純度98.9％。

反應(yīng)瓶中加入30g化合物4、150g乙酸異丙酯、50ml乙腈和62.5ml三乙胺，降溫至6～9℃后，1小時(shí)內(nèi)加入21.3g亞硫酰氯，保溫?cái)嚢?小時(shí)，加入37.5ml水?dāng)嚢?0分鐘，靜置分層，有機(jī)相用125ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后向有機(jī)相中加入25ml乙腈和20g碳酸氫鈉固體，降至5～8℃，加入次氯酸鈣162g，同時(shí)維持體系溫度20～24℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束降溫至8～10℃加入15％亞硫酸鈉水溶液125g攪拌30分鐘，過濾，靜置分層濾液，有機(jī)相用125ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在有機(jī)相中加入N，N-二異丙基乙胺1250ml后通過CELITE過濾，45～50℃減壓濃縮至無餾分流出，得到68.2g油狀物5。

向油狀物5中加入62.5ml三乙胺和三乙胺-三氫氟化物30g，加熱至83～85℃攪拌2小時(shí)，然后加入25ml濃鹽酸加熱至92℃攪拌30分鐘，加入94g飽和氯化鋇水溶液，保溫?cái)嚢?小時(shí)，加入500ml正丙醇減壓共沸干燥至無餾分流出，得到油狀物6。

向油狀物6中加入250ml乙腈，攪拌降溫至8～10℃加入50.2g苯甲酸酐、1.5gDMAP，60ml三乙胺，15～20℃攪拌2小時(shí)，加入250ml乙酸乙酯攪拌30分鐘，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，依次用200ml水、250ml飽和碳酸氫鈉溶液、250ml飽和鹽水洗滌濾液，然后減壓濃縮有機(jī)相。向殘留液中加入375ml異丙醇，在3小時(shí)內(nèi)緩慢降溫至0～4℃攪拌4小時(shí)，過濾，濾餅用病的異丙醇洗滌，62～65℃減壓干燥，得到38.8g目標(biāo)化合物1，收率82.7％，純度99.2％。