式(I)的索非布韋

IUPAC名稱：2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸(S)-異丙酯是抑制RNA聚合酶(丙型肝炎病毒利用該酶復(fù)制其RNA)的藥物。

在WO 2010/135569 A中，將索非布韋描述為對濕氣不穩(wěn)定的化合物。特別是發(fā)現(xiàn)在40℃的影響因素條件和75％的相對濕度(RH)下，幾小時后索非布韋發(fā)生潮解。與其晶形相比，無定形索非布韋濕氣穩(wěn)定性甚至更差，在約50％以上的相對濕度下潮解。另一方面，與其晶形相比，認(rèn)為給藥至患者時，無定形索非布韋顯示較高的溶解度。

在很多其他藥物中，WO 2013/101550 A描述了索非布韋(稱為PSI-7977)。本文件涉及據(jù)說可用于對無定形原料藥內(nèi)在物理穩(wěn)定性分級的理論評估工具。作為指示物理穩(wěn)定性的參數(shù)，對結(jié)晶趨勢進(jìn)行說明。WO 2013/101550 A公開了據(jù)說穩(wěn)定的組合物(未給出藥物特定類型相關(guān)的任何細(xì)節(jié))，其中可含1-50％重量的藥物，但優(yōu)選藥物含量在5-15％重量的范圍內(nèi)。WO 2013/101550 A中并未公開用于經(jīng)受相應(yīng)穩(wěn)定性試驗的具體組合物的單一實際例子。仍要進(jìn)一步講，WO 2013/101550 A的理論實例涉及HCV抑制藥，一般教導(dǎo)僅10％重量的極低藥物含量。

因此，本發(fā)明著重解決的問題是提供包含無定形索非布韋的含有大量索非布韋的穩(wěn)定組合物。

令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)如果提供含無定形索非布韋和至少一種可藥用基質(zhì)化合物的固體組合物，其中固體組合物基本由無定形索非布韋和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物組成，則能夠解決該問題。

因此，本發(fā)明涉及包含以下成分的固體組合物：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99％重量為無定形形式，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成，其中按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，固體組合物的索非布韋含量至少為55％重量。

進(jìn)一步講，本發(fā)明涉及包含以下成分的固體組合物的制備方法：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用基質(zhì)化合物，其中所述方法包括：將索非布韋埋入至少一種可藥用的基質(zhì)化合物組成的基質(zhì)，從索非布韋在至少一種溶劑中的溶液開始，其中索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的重量比至少為5.5∶4.5。

固體組合物

按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，優(yōu)選本發(fā)明的固體組合物索非布韋含量在55-95％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在55-92％重量范圍內(nèi)。更優(yōu)選固體組合物的索非布韋含量在55-90％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在60-85％重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選在70-80％重量范圍內(nèi)。按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，優(yōu)選的固體組合物中索非布韋含量在70-74％重量或72-76％重量或74-78％重量或76-80％重量的范圍內(nèi)。優(yōu)選的范圍也為74-76％重量。

與現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)相比，特別是WO 2013/101550 A的教導(dǎo)，本發(fā)明提供了制備含高索非布韋含量的組合物的可能性，能夠向需要其的患者給藥僅一些或甚至僅一個劑量的索非布韋。更特別地是關(guān)于劑型，例如片劑，這些高索非布韋含量允許制備患者容易吞咽的較小片劑。

根據(jù)本發(fā)明，組合物中所含索非布韋的至少99％重量為無定形形式。組合物中所含索非布韋，優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.6％重量，更優(yōu)選至少99.7％重量，更優(yōu)選至少99.8％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量為無定形形式。組合物中所含索非布韋，更優(yōu)選至少99.95％重量，更優(yōu)選至少99.99％重量為無定形形式。本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“無定形形式”與索非布韋有關(guān)，接受X射線粉末衍射光譜檢查時，不含任何可檢測的晶形。

根據(jù)本發(fā)明，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成。優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.6％重量，更優(yōu)選至少99.7％重量，更優(yōu)選至少99.8％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物，由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成。更優(yōu)選至少99.95％重量，更優(yōu)選至少99.99％重量的固體組合物，由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成。

WO 2013/101550 A中公布的某些組合物(可將其視為實例，并描述了含索非布韋以外的藥物至少10％重量的組合物)，除該藥物和基質(zhì)材料共聚維酮外，還含有表面活性劑，即維生素E TPGS、脫水山梨醇單月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯或維生素E TGPS與月桂甘醇FCC的組合。按組合物的總重量計，公開該組合物中這些表面活性劑的存在量非常大(7％，重量比)。因此，WO 2013/101550 A在其最具體的實施例中教導(dǎo)，如果需提供物理穩(wěn)定的組合物，需強(qiáng)制使用大量的表面活性劑。令人驚訝的是，對于含索非布韋至少55％重量的本發(fā)明固體組合物，發(fā)現(xiàn)制備物理穩(wěn)定的組合物時不需要此類表面活性劑。因此，本發(fā)明也涉及上述固體組合物，包含低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的維生素E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)或脫水山梨醇單月桂酸酯或維生素E TPGS與月桂甘醇FCC的組合。優(yōu)選本發(fā)明涉及上述固體組合物，包含低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的聚山梨酯20或聚山梨酯40或聚山梨酯60或聚山梨酯80或Cremophor RH 40或Cremophor EL或Gelucire 44/14或Gelucire 50/13或維生素E TPGS或丙二醇月桂酸酯或月桂基硫酸鈉或脫水山梨醇單月桂酸酯或兩種或多種物質(zhì)的組合。更優(yōu)選本發(fā)明涉及上述固體組合物，包含低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯，例如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，也稱為聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor RH 60)；或聚氧乙烯山梨醇酐的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨醇酐的單脂肪酸酯(例如聚乙二醇(20)山梨醇酐單油酸酯(吐溫80))、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯(吐溫60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯(吐溫40)或聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(吐溫20)，或聚乙烯烷基酯，例如聚氧乙烯(3)月桂醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟醚、聚氧乙烯(2)硬脂醚、聚氧乙烯(5)硬脂醚)；或聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯醚、聚氧乙烯(3)壬基苯醚、聚氧乙烯(4)壬基苯醚、聚氧乙烯(3)辛基苯醚；或聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亞烷基二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(丙二醇單月桂酸酯，例如丙二醇單月桂酸酯FCC)；或蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；或山梨醇酐脂肪酸單酯，例如山梨醇酐單月桂酸酯(司盤20)、山梨醇酐單油酸酯(司盤40)或山梨醇酐硬脂酸酯；或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；或其組合或混合物；或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388或泊洛沙姆407或兩種或多種物質(zhì)的組合。更優(yōu)選本發(fā)明涉及上述固體組合物，含低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的可藥用表面活性劑(HLB值2-20)。更優(yōu)選本發(fā)明涉及上述固體組合物，含低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的可藥用非離子型表面活性劑。更優(yōu)選本發(fā)明涉及上述固體組合物，包含低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的可藥用表面活性劑。在每種情況下，重量％數(shù)值均按固體組合物的總重量計。

關(guān)于至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，實施動態(tài)蒸汽吸附測定時顯示特殊特性的基質(zhì)化合物，特別適合作為本發(fā)明的基質(zhì)化合物。特別是發(fā)現(xiàn)即使在高索非布韋含量下，這些基質(zhì)化合物能夠穩(wěn)定本發(fā)明的固體組合物中的無定形索非布韋，例如55-95％重量范圍的索非布韋含量，優(yōu)選在55-92％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在55-90％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在60-85％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在70-80％重量的范圍內(nèi)。因此，雖然在這么高的索非布韋含量下，固體組合物中所含基質(zhì)化合物的相應(yīng)數(shù)量必然較低，接受動態(tài)蒸汽吸附測定時顯示特殊特性的基質(zhì)化合物，能夠?qū)⑺鞣遣柬f穩(wěn)定在無定形式。因此，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，雖然本發(fā)明的優(yōu)選固體組合物的索非布韋含量明顯高于本領(lǐng)域中教導(dǎo)的含量，從而具有明顯較低的穩(wěn)定基質(zhì)化合物含量，特別是下文所述的優(yōu)選基質(zhì)化合物能夠提供穩(wěn)定的固體組合物，甚至在影響因素條件下，特別是在40℃/75％相對濕度下，不會潮解。仍更進(jìn)一步講，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的固體組合物中所含無定形索非布韋，在本發(fā)明的固體組合物中未顯示任何結(jié)晶趨勢。

因此，本發(fā)明涉及上述固體組合物，它具有至少95％，優(yōu)選至少98％，更優(yōu)選至少99％的濕氣穩(wěn)定性，其中將濕氣穩(wěn)定性定義為相對于所述暴露前固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量，暴露于40℃/75％相對濕度8周后固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量。本申請上下文中使用的術(shù)語“所述暴露前”涉及暴露于40℃/75％相對濕度、制備后直接貯藏于25℃/30％相對濕度前的固體組合物。因此，本發(fā)明也涉及上述固體組合物，它具有至少95％，優(yōu)選至少98％，更優(yōu)選至少99％的濕氣穩(wěn)定性，其中將濕氣穩(wěn)定性定義為相對于制備后置25℃/30％相對濕度下貯藏的固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量，暴露于40℃/75％相對濕度8周后固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量。

關(guān)于本發(fā)明優(yōu)選的基質(zhì)化合物的特殊特性，接受動態(tài)蒸汽吸附測定時，在這些基質(zhì)化合物的吸附-解吸等溫線中，發(fā)現(xiàn)25℃/75％相對濕度下質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。甚至更優(yōu)選，25℃/75％相對濕度下質(zhì)量差異Δm(解吸)大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。不希望受任何理論約束，認(rèn)為與優(yōu)選基質(zhì)化合物的相應(yīng)化學(xué)和/或物理性質(zhì)相關(guān)的特殊孔徑性能和/或特殊表面性質(zhì)，即便在該固體組合物的此類低基質(zhì)化合物含量下，也可引起其穩(wěn)定該固體組合物中無定形索非布韋的特殊、有利的適用性。關(guān)于動態(tài)蒸汽吸附測定和25℃/75％相對濕度下Δm(解吸)與Δm(吸附)值的測定，特別參考本發(fā)明的參比實施例4。

因此，本發(fā)明涉及包含以下成分的固體組合物：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99％重量為無定形形式，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成，其中按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，固體組合物的索非布韋含量至少為55％重量，優(yōu)選在55-90％重量的范圍內(nèi)，優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量，其中在至少一種基質(zhì)化合物的吸附-解吸等溫線中，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。

關(guān)于至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，發(fā)現(xiàn)特別是親水聚合物，優(yōu)選親水性水溶性聚合物，和硅基無機(jī)吸附劑為適用的基質(zhì)化合物。優(yōu)選從以下選擇至少一種基質(zhì)化合物：親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合。例如，至少一種基質(zhì)化合物選自：親水聚合物，優(yōu)選親水性水溶性聚合物，和其兩種或多種物質(zhì)的組合；或由硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合；或至少一種親水聚合物、優(yōu)選親水性水溶性聚合物和至少一種硅基無機(jī)吸附劑的組合。

親水聚合物的實例包括但不限于多糖，優(yōu)選纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇基共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸的鹽類、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果膠、甲殼素衍生物、殼聚糖衍生物、聚磷酸酯、聚噁唑啉和其兩種或多種物質(zhì)的混合物。更特別的親水聚合物的實例包括但不限于纖維素衍生物，其選自烷基纖維素，優(yōu)選甲基纖維素、乙基纖維素或丙基纖維素；羥烷基纖維素，優(yōu)選羥甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基纖維素；羥烷基烷基纖維素，優(yōu)選羥乙甲纖維素(HEMC)或羥丙甲纖維素(HPMC)；羧烷基纖維素，優(yōu)選羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基羥乙基纖維素(CMHEC)、羥乙基羧甲基纖維素(HECMC)；羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、醋酸羥丙甲纖維素(HPMCA)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)和其兩種或多種物質(zhì)的混合物。

硅基無機(jī)吸附劑的實例包括但不限于二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合。例如，硅基無機(jī)吸附劑選自：二氧化硅和其兩種或多種物質(zhì)的組合；硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合；至少一種二氧化硅和至少一種硅酸鹽。本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“硅酸鹽”，涉及含陰離子硅化合物、優(yōu)選氧化物的自然存在或合成化合物。此類硅酸鹽的實例包括但不限于包含結(jié)構(gòu)單元[SiO₄]^4-的島狀硅酸鹽、包含結(jié)構(gòu)單元[Si₂O₇]^6-的儔硅酸鹽、包含結(jié)構(gòu)單元[Si_nO_3n]^2n-的環(huán)形硅酸鹽、包含結(jié)構(gòu)單元[Si_nO_3n]^2n-的單鏈鏈狀硅酸鹽、包含結(jié)構(gòu)單元[Si_4nO_11n]^6n-的雙鏈鏈狀硅酸鹽、包含結(jié)構(gòu)單元[Si_nO_5n]^2n-的層狀硅酸鹽或包含結(jié)構(gòu)單元[Al_xSi_yO_2(x+y)]^x-的具有3D框架的網(wǎng)狀硅酸鹽。本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“二氧化硅”，涉及自然存在或合成的二氧化硅。此類二氧化硅的例子包括但不限于煙霧硅膠、沉淀硅膠、硅膠、膠體二氧化硅。

令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)優(yōu)選具有指定pH范圍(優(yōu)選pH至少6.0)的硅基無機(jī)吸附劑。更優(yōu)選至少一種基質(zhì)化合物的pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)。關(guān)于硅基無機(jī)吸附劑的pH及其測定，參考本發(fā)明的參比實施例1。

一般而言，可以想到本發(fā)明的固體組合物含有pH介于上述指定優(yōu)選范圍內(nèi)的至少一種硅基無機(jī)吸附劑和pH偏離這些范圍的至少一種硅基無機(jī)吸附劑。優(yōu)選本發(fā)明的固體組合物中包含的所有硅基無機(jī)吸附劑的pH均在上述指定優(yōu)選范圍內(nèi)。

如上文所述，本發(fā)明的固體組合物包括至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物和/或至少一種硅基無機(jī)吸附劑。一般而言，本發(fā)明的固體組合物可能含有至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物和/或至少一種硅基無機(jī)吸附劑。優(yōu)選本發(fā)明的固體組合物包括至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物或至少一種硅基無機(jī)吸附劑。優(yōu)選本發(fā)明的固體組合物包括至少一種、兩種或三種、優(yōu)選一種或兩種，更優(yōu)選一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物作為基質(zhì)化合物。優(yōu)選本發(fā)明的固體組合物包括至少一種、兩種或三種，優(yōu)選一種或兩種，更優(yōu)選一種硅基無機(jī)吸附劑作為基質(zhì)化合物。

第一優(yōu)選的實施方案

因此，根據(jù)本發(fā)明的第一優(yōu)選的實施方案，至少一種基質(zhì)化合物包含至少一種硅基無機(jī)吸附劑，優(yōu)選由至少一種、更優(yōu)選一種硅基無機(jī)吸附劑組成。

因此，本發(fā)明也涉及包含以下物質(zhì)的固體組合物：式(I)的索非布韋和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99％重量為無定形形式，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成，其中按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，固體組合物的索非布韋含量至少為55％重量，其中至少一種基質(zhì)化合物由至少一種硅基無機(jī)吸附劑組成，優(yōu)選由至少一種、更優(yōu)選一種硅基無機(jī)吸附劑組成，其中在硅基無機(jī)吸附劑的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。

另外，本發(fā)明也涉及包含以下物質(zhì)的固體組合物：式(I)的索非布韋和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99％重量為無定形形式，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成，其中按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，固體組合物的索非布韋含量至少為55％重量，其中至少一種基質(zhì)化合物包含至少一種硅基無機(jī)吸附劑，優(yōu)選由至少一種、更優(yōu)選一種硅基無機(jī)吸附劑組成，其中在硅基無機(jī)吸附劑的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，其中硅基無機(jī)吸附劑的pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)。

優(yōu)選至少一種硅基無機(jī)吸附劑的油吸附量在1.0-5.0ml/g的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1.3-4.5ml/g的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1-5-4.0的范圍內(nèi)。一般而言，認(rèn)為本發(fā)明的固體組合物含有油吸附量介于上述指定優(yōu)選范圍內(nèi)的至少一種硅基無機(jī)吸附劑和油吸附量偏離這些范圍的至少一種硅基無機(jī)吸附劑。優(yōu)選本發(fā)明的固體組合物中包含的所有硅基無機(jī)吸附劑的油吸附量，均在上述指定優(yōu)選范圍內(nèi)。

優(yōu)選至少一種硅基無機(jī)吸附劑的堆密度在10-500g/ml的范圍內(nèi)，優(yōu)選在30-400g/ml的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在50-300ml/g的范圍內(nèi)。一般而言，認(rèn)為本發(fā)明的固體組合物含有堆密度介于上述指定優(yōu)選范圍內(nèi)的至少一種硅基無機(jī)吸附劑和堆密度偏離這些范圍的至少一種硅基無機(jī)吸附劑。優(yōu)選本發(fā)明的固體組合物中包含的所有硅基無機(jī)吸附劑的堆密度，均在上述指定優(yōu)選范圍內(nèi)。

優(yōu)選二氧化硅選自：煙霧硅膠、沉淀硅膠、硅膠、膠體二氧化硅和其兩種或多種物質(zhì)的組合，例如煙霧硅膠-沉淀硅膠的組合，或煙霧硅膠-膠體二氧化碳的組合，或煙霧硅膠-硅膠的組合，或沉淀硅膠-硅膠的組合，或沉淀硅膠-膠體二氧化硅的組合，或硅膠-膠體二氧化硅的組合，或煙霧硅膠-沉淀硅膠-硅膠的組合，或煙霧硅膠-硅膠-膠體二氧化硅的組合，或沉淀硅膠-硅膠-膠體二氧化硅的組合，或煙霧硅膠-沉淀硅膠-硅膠-膠體二氧化硅的組合。優(yōu)選的二氧化硅包括但不限于市售化合物72FP、244FP，二者均來自Grace。

優(yōu)選硅酸鹽為鋁硅酸鹽，更優(yōu)選還含有至少一種堿金屬元素，其選自Li、Na、K、Rb、Cs和其兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選Li、Na、K和其兩種或多種元素的組合，更優(yōu)選Na、K和其兩種或多種元素的組合，和/或至少一種堿土金屬元素，其選自Mg、Ca、Sr、Ba和其兩種或多種元素的組合，優(yōu)選Mg、Ca、Ba和其兩種或多種元素的組合，優(yōu)選由Mg、Ca和其兩種或多種元素的組合。更優(yōu)選硅酸鹽為鋁硅酸鹽，還含有至少一種堿土金屬元素，其選自Mg、Ca、Sr、Ba和其兩種或多種元素的組合，優(yōu)選Mg、Ca、Ba和其兩種或多種元素的組合，優(yōu)選Mg、Ca和其兩種或多種元素的組合。更優(yōu)選硅酸鹽為還含有Mg的鋁硅酸鹽。優(yōu)選的硅酸鹽包括但不限于市售化合物UFL2、US2，二者均來自Fuji Chemical Industry Co.，Ltd.。

因此，本發(fā)明也涉及上文所述的固體組合物，其中至少一種硅基無機(jī)吸附劑選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中二氧化硅優(yōu)選選自煙霧硅膠、沉淀硅膠、硅膠、膠體二氧化硅和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中硅酸鹽優(yōu)選鋁硅酸鹽，其優(yōu)選包含至少一種堿金屬元素和/或至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選鎂。

一般而言，二氧化硅和/或硅酸鹽可為晶體或無定形形式。優(yōu)選至少90％重量，更優(yōu)選至少95％重量，更優(yōu)選至少99％重量的至少一種硅基無機(jī)吸附劑為無定形形式。更優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量，更優(yōu)選至少99.99％重量的至少一種硅基無機(jī)吸附劑為無定形形式。

第二優(yōu)選的實施方案

根據(jù)本發(fā)明的第二優(yōu)選的實施方案，至少一種基質(zhì)化合物包含至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物，優(yōu)選由至少一種、更優(yōu)選一種親水性、優(yōu)選水溶性聚合物組成。

因此，本發(fā)明也涉及包含以下物質(zhì)的固體組合物：式(I)的索非布韋和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99％重量為無定形形式，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成，其中按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，固體組合物的索非布韋含量至少為55％重量，其中至少一種基質(zhì)化合物優(yōu)選由親水、優(yōu)選水溶性聚合物組成，其中在親水、優(yōu)選水溶性聚合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。

優(yōu)選至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物的水溶性為至少10g/L，更優(yōu)選至少15g/L，更優(yōu)選至少20g/L，更優(yōu)選至少25g/L，更優(yōu)選至少30g/L，每種情況下均為23℃、大氣壓力。

親水、優(yōu)選水溶性聚合物的實例包括但不限于多糖，優(yōu)選纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇基共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸的鹽類、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果膠、甲殼素衍生物、殼聚糖衍生物、聚磷酸酯、聚噁唑啉和其兩種或多種物質(zhì)的混合物或組合。

關(guān)于至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物的化學(xué)性質(zhì)，優(yōu)選多糖和多糖衍生物。多糖可為同多糖或雜多糖。此外，多糖可為自然存在的化合物或合成的化合物。關(guān)于多糖的衍生物，優(yōu)選在多糖的單糖單元的一個或多個羥基衍生的化合物。多糖和多糖衍生物包括但不限于纖維素和纖維素衍生物，例如烷基纖維素，例如甲基纖維素、乙基纖維素或丙基纖維素；羥烷基纖維素，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基纖維素；羥烷基烷基纖維素，例如羥乙甲纖維素(HEMC)或羥丙甲纖維素(HPMC)；羧烷基纖維素，例如羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基羥乙基纖維素(CMHEC)、羥乙基羧甲基纖維素(HECMC)；羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、醋酸羥丙甲纖維素(HPMCA)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)和其兩種或多種物質(zhì)的混合物或組合。

優(yōu)選至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物包含優(yōu)選由纖維素衍生物組成，纖維素衍生物選自羥烷基烷基纖維素和其兩種或多種物質(zhì)的混合物。更優(yōu)選至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物包含、更優(yōu)選由羥丙甲纖維素(HPMC)組成。

優(yōu)選纖維素衍生物、優(yōu)選羥烷基烷基纖維素，更優(yōu)選羥丙甲纖維素的重均分子量(M_w)在7-225kDa的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7-100kDa的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7-30kDa的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，固體組合物可能含有兩種或多種纖維素衍生物，優(yōu)選兩種或多種羥烷基烷基纖維素，更優(yōu)選兩種或多種僅重均分子量M_w不同的羥丙甲纖維素。

優(yōu)選纖維素衍生物、優(yōu)選羥烷基烷基纖維素，更優(yōu)選羥丙甲纖維素的分子取代度(DS)在0.3-2.8的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.6-2.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.0-2.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.3-2.0的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，固體組合物可能含有兩種或多種纖維素衍生物，優(yōu)選兩種或多種羥烷基烷基纖維素，更優(yōu)選兩種或多種僅分子取代度不同的羥丙甲纖維素。參數(shù)DS描述了指定羥烷基烷基纖維素的每個脫水葡萄糖單元的羥烷基烷基化位點數(shù)。

還根據(jù)本發(fā)明，固體組合物可能含有兩種或多種纖維素衍生物，優(yōu)選兩種或多種羥烷基烷基纖維素，更優(yōu)選兩種或多種分子取代度和重均分子量M_w不同的羥丙甲纖維素。

另外，本發(fā)明也涉及包含以下物質(zhì)的固體組合物：式(I)的索非布韋和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99％重量為無定形形式，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成，其中按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，固體組合物的索非布韋含量至少為55％重量，其中至少一種基質(zhì)化合物包含、優(yōu)選由纖維素衍生物組成，纖維素衍生物選自羥烷基烷基纖維素和其兩種或多種物質(zhì)的混合物，纖維素衍生物優(yōu)選包含、更優(yōu)選由羥丙甲纖維素組成。

進(jìn)一步優(yōu)選本發(fā)明也涉及包含以下物質(zhì)的固體組合物：式(I)的索非布韋和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99％重量為無定形形式，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成，其中按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，固體組合物的索非布韋含量至少為55％重量，其中至少一種基質(zhì)化合物包含至少一種硅基無機(jī)吸附劑，優(yōu)選由至少一種、更優(yōu)選一種硅基無機(jī)吸附劑組成，其中在硅基無機(jī)吸附劑的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，所述固體組合物的濕氣穩(wěn)定性至少95％，優(yōu)選至少98％，更優(yōu)選至少99％，其中將濕氣穩(wěn)定性定義為相對于所述暴露前固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量，暴露于40℃/75％相對濕度8周后固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量。

進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明涉及包含以下物質(zhì)的固體組合物：式(I)的索非布韋和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99％重量為無定形形式，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成，其中按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，固體組合物的索非布韋含量至少為55％重量，其中至少一種基質(zhì)化合物包含、優(yōu)選由親水、優(yōu)選水溶性聚合物組成，其中在親水、優(yōu)選水溶性聚合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，其中親水、優(yōu)選水溶性聚合物選自羥烷基烷基纖維素和兩種或多種物質(zhì)的混合物，親水性、優(yōu)選水溶性聚合物優(yōu)選包含、更優(yōu)選由羥丙甲纖維素組成，所述固體組合物的濕氣穩(wěn)定性至少95％，優(yōu)選至少98％，更優(yōu)選至少99％，其中將濕氣穩(wěn)定性定義為相對于所述暴露前固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量，暴露于40℃/75％相對濕度8周后固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量。

優(yōu)選本發(fā)明的固體組合物為固體分散物。本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“固體分散物”涉及固態(tài)組合物，即不是液態(tài)或氣態(tài)的狀態(tài)，其中將無定形索非布韋分散于固體分散物所含的至少一種可藥用的基質(zhì)化合物中，優(yōu)選溶于固體分散物所含的至少一種可藥用的基質(zhì)化合物中。

固體組合物的制備方法

本發(fā)明也涉及包含無定形索非布韋的固體組合物的制備，特別是上文所述固體組合物。

因此，本發(fā)明涉及包含以下成分的固體組合物的制備方法：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，優(yōu)選文中所述固體組合物的制備方法，所述方法包括：通過熔融至少一種可藥用的固態(tài)基質(zhì)化合物以及固態(tài)索非布韋，優(yōu)選通過熱熔法，更優(yōu)選通過熱熔擠出法，將索非布韋埋入由至少一種可藥用基質(zhì)化合物組成的基質(zhì)，其中索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的重量比至少為5.5∶4.5。

因此，本發(fā)明涉及包含以下成分的固體組合物的制備方法：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，優(yōu)選文中所述固體組合物的制備方法，所述方法包括：將索非布韋埋入由至少一種可藥用的基質(zhì)化合物組成的基質(zhì)，從索非布韋在至少一種溶劑中的溶液開始，其中索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的重量比至少為5.5-4.5。

根據(jù)本發(fā)明，可按照所有能夠想到的方法制備索非布韋溶液(用作固體組合物制備的起始物料)。例如，可用無定形索非布韋、以一種或多種晶形存在的結(jié)晶性索非布韋、索非布韋鹽、索非布韋溶劑化物、索非布韋水合物或其兩種或多種物質(zhì)的組合制備溶液。

例如，有可能從結(jié)晶性索非布韋(以晶形1存在)制備的溶液開始。例如，WO 2011/123645 A中描述了索非布韋晶形1的制備。

此外，有可能從無定形索非布韋制備的溶液開始。因此，本發(fā)明也涉及上文所述方法，其中用至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量為其無定形形式的索非布韋，制備索非布韋在至少一種溶劑中的溶液。

無定形索非布韋的制備方法不存在特殊限制。一般而言，可用以至少一種晶形或無定形形式或至少一種晶形與無定形形式混合物的形式存在的索非布韋制備無定形索非布韋。優(yōu)選用至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以至少一種晶形(例如晶形1)存在的索非布韋制備無定形索非布韋。一般而言，對結(jié)晶性和/或無定形索非布韋實施熔融方法，優(yōu)選熱熔法，更優(yōu)選熱熔擠出法，得到無定形索非布韋，或溶于至少一種溶劑，對所得溶液實施至少一個處理步驟，得到無定形索非布韋。優(yōu)選將結(jié)晶性和/或無定形索非布韋(優(yōu)選結(jié)晶性索非布韋)溶于至少一種溶劑，對所得溶液實施至少一個處理步驟，得到無定形索非布韋。關(guān)于至少一種溶劑，不存在特殊限制。優(yōu)選從以下選擇至少一種溶劑：水、C1-C3酮類、C1-C2鹵代烴類、C1-C4醇類、C2-C6醚類、C3-C5酯類和其兩種或多種溶劑的組合，更優(yōu)選水、C1-C4醇類、C1-C3酮類和其兩種或多種溶劑的組合，其中更優(yōu)選至少一種溶劑包含、更優(yōu)選由水和C1-C4醇，優(yōu)選水和乙醇，或包含、更優(yōu)選由丙酮組成。關(guān)于得到無定形索非布韋的至少一個處理步驟，只要得到無定形索非布韋，不存在特殊限制。優(yōu)選該處理步驟包括：對至少一部分索非布韋溶液實施凍干或快速干燥，優(yōu)選快速干燥，其中快速干燥優(yōu)選包含至少一個霧化方法，更優(yōu)選通過噴霧干燥或噴霧制粒實施，優(yōu)選通過噴霧干燥。在快速干燥前，可根據(jù)索非布韋含量對索非布韋溶液進(jìn)行濃縮，例如通過過濾、離心分離、蒸發(fā)、將索非布韋加入溶液或這些方法中兩種或多種方法的組合。

因此，本發(fā)明也涉及上文所述方法，其中通過以下方法制備索非布韋，包括：

(i)提供至少一種晶形或無定形或至少一種晶形與無定形形式的混合物的索非布韋，優(yōu)選提供至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以至少一種晶形存在的索非布韋；

(ii)使(i)中提供的索非布韋經(jīng)受熔融方法，優(yōu)選熱熔法，更優(yōu)選熱熔擠出法，得到至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋。

因此，本發(fā)明也涉及上文所述方法，其中通過以下方法制備索非布韋，包括：

(i)提供至少一種晶形或無定形或至少一種晶形與無定形形式的混合物的索非布韋，優(yōu)選提供至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以至少一種晶形存在的索非布韋；

(ii)將按照(i)所得索非布韋的至少一部分溶于至少一種溶劑，得到包含索非布韋的溶液；

(iii)對按照(ii)所得溶液的至少一部分，任選在濃縮后，實施凍干或快速干燥，優(yōu)選快速干燥，得到至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋。

只要得到無定形索非布韋，優(yōu)選的快速干燥方法噴霧干燥不受特殊限制。例如，使用的入口溫度可在50-100℃的范圍內(nèi)。例如使用的出口溫度可在20-70℃的范圍內(nèi)。

一般而言，本發(fā)明也涉及至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋的制備方法，包括：

(i)提供至少一種晶形或無定形或至少一種晶形與無定形形式的混合物的索非布韋，優(yōu)選提供至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以至少一種晶形存在的索非布韋；

(ii)將按照(i)所得索非布韋的至少一部分溶于至少一種溶劑，得到包含索非布韋的溶液；

(iii)對按照(ii)所得溶液的至少一部分，任選在濃縮后，實施快速干燥，得到至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋；

其中(ii)中的至少一種溶劑優(yōu)選選自：水、C1-C3酮類、C1-C2鹵代烴類、C1-C4醇類、C2-C6醚類、C3-C5酯類和其兩種或多種溶劑的組合，更優(yōu)選水、C1-C4醇類、C1-C3酮類和其兩種或多種溶劑的組合，其中更優(yōu)選至少一種溶劑包含、更優(yōu)選由水和C1-C4醇組成，優(yōu)選水和乙醇，或包含、更優(yōu)選由丙酮組成。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選得到固體組合物，其中至少99％重量由固體索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成。更優(yōu)選得到固體組合物，其中至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.6％重量，更優(yōu)選至少99.7％重量，更優(yōu)選至少99.8％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成。更優(yōu)選得到固體組合物，其中至少99.95％重量，更優(yōu)選至少99.99％重量由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成。

因此，本發(fā)明涉及包含以下成分的固體組合物的制備方法：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，優(yōu)選上文所述固體組合物的制備方法，所述方法包括：通過熔融至少一種可藥用的固態(tài)基質(zhì)化合物以及固態(tài)索非布韋，優(yōu)選通過熱熔法，更優(yōu)選通過熱熔擠出法，將索非布韋埋入由至少一種可藥用基質(zhì)化合物組成的基質(zhì)，其中索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的重量比至少為5.5∶4.5，其中除用于固體組合物的制備的索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物外，制備方法后至多1％重量，優(yōu)選至多0.5％重量，更優(yōu)選至多0.4％重量，更優(yōu)選至多0.3％重量，更優(yōu)選至多0.2％重量，更優(yōu)選至多0.1％重量，更優(yōu)選至多0.05％重量，更優(yōu)選至多0.01％重量的化合物留在固體組合物中，其中所述重量百分比按制備方法所得最終固體組合物的總重量計。

因此，本發(fā)明涉及包含以下成分的固體組合物的制備方法：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，優(yōu)選上文所述固體組合物的制備方法，所述方法包括：將索非布韋埋入至少一種可藥用的基質(zhì)化合物組成的基質(zhì)，從索非布韋在至少一種溶劑中的溶液開始，其中索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的重量比至少為5.5∶4.5，其中除用于固體組合物的制備的索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物外，制備方法后至多1％重量，優(yōu)選至多0.5％重量，更優(yōu)選至多0.4％重量，更優(yōu)選至多0.3％重量，更優(yōu)選至多0.2％重量，更優(yōu)選至多0.1％重量，更優(yōu)選至多0.05％重量，更優(yōu)選至多0.01％重量的化合物留在固體組合物中，其中所述重量百分比按制備方法所得最終固體組合物的總重量計。

優(yōu)選本發(fā)明涉及上述方法，其中除索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物外，固體組合物的制備使用低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的維生素E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)或脫水山梨醇單月桂酸酯或維生素E TPGS與月桂甘醇FCC的組合。優(yōu)選本發(fā)明涉及上述方法，其中除按照(i)提供的固體索非布韋和(ii)中采用的至少一種基質(zhì)化合物外，固體組合物的制備采用低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0-0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的聚山梨酯20或聚山梨酯40或聚山梨酯60或聚山梨酯80或Cremophor RH 40或Cremophor EL或Gelucire 44/14或Gelucire50/13或維生素E TPGS或丙二醇月桂酸酯或月桂基硫酸鈉或脫水山梨醇單月桂酸酯或其兩種或多種物質(zhì)的組合。更優(yōu)選本發(fā)明涉及上述方法，其中除按照(i)提供的固體索非布韋和(ii)中采用的至少一種基質(zhì)化合物外，固體組合物的制備采用低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧代硬脂酸酯，例如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，也稱為聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor RH 60)；或聚氧乙烯山梨醇酐的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨醇酐的單脂肪酸酯(例如聚乙二醇(20)山梨醇酐單油酸酯(吐溫80))、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯(吐溫60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯(吐溫40)或聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(吐溫20)，或聚乙烯烷基酯，例如聚氧乙烯(3)月桂醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟醚、聚氧乙烯(2)硬脂醚、聚氧乙烯(5)硬脂醚)；或聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯醚、聚氧乙烯(3)壬基苯醚、聚氧乙烯(4)壬基苯醚、聚氧乙烯(3)辛基苯醚；或聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亞烷基二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(丙二醇單月桂酸酯，例如丙二醇單月桂酸酯FCC)；或蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；或山梨醇酐脂肪酸單酯，例如山梨醇酐單月桂酸酯(司盤20)、山梨醇酐單油酸酯(司盤40)或山梨醇酐硬脂酸酯；或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；或其組合或混合物；或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388或泊洛沙姆407或兩種或多種物質(zhì)的組合。更優(yōu)選本發(fā)明涉及上述方法，其中除索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物外，固體組合物的制備采用低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的可藥用的表面活性劑(HLB值2-20)。更優(yōu)選本發(fā)明涉及上述方法，其中除索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物外，固體組合物的制備采用低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的非離子型表面活性劑。更優(yōu)選本發(fā)明涉及上述方法，其中除索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物外，固體組合物的制備采用低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量，更優(yōu)選低于0.0001％重量，更優(yōu)選0-0.00001％重量范圍的表面活性劑。在每種情況下，重量％數(shù)值均按制備方法得到的最終固體組合物的總重量計。

優(yōu)選固體索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的重量比，在5.5∶4.5-9.5∶0.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在5.5∶4.5-9.5∶0.8的范圍內(nèi)。更優(yōu)選固體索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的重量比，在5.5∶4.5-9∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在6∶4-8.5∶1.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7∶3-8∶2的范圍內(nèi)。固體索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的優(yōu)選范圍，在7∶3-7.4∶2.6或7.2∶2.8-7.6∶2.4或7.4∶2.6-7.8∶2.2或7.6∶2.4-8∶2。優(yōu)選的范圍也為7.4∶2.6-7.6∶2.4。本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“至少一個基質(zhì)化合物”涉及采用的所有基質(zhì)化合物的總和。

關(guān)于優(yōu)選的基質(zhì)化合物，可引用上文“固體組合物”部分中相應(yīng)的描述。特別是發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法中采用的優(yōu)選基質(zhì)化合物的特征在于，在這些基質(zhì)化合物的吸附-解吸等溫線中，25℃/75％相對濕度下質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。甚至更優(yōu)選，25℃/75％相對濕度下質(zhì)量差異Δm(解吸)大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。

關(guān)于至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，發(fā)現(xiàn)親水聚合物(優(yōu)選親水性水溶性聚合物)和硅基無機(jī)吸附劑為適用的基質(zhì)化合物。優(yōu)選至少一種基質(zhì)化合物選自：親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合。例如，至少一種基質(zhì)化合物選自：親水聚合物、優(yōu)選親水性水溶性聚合物和其兩種或多種物質(zhì)的組合；或硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合；或至少一種親水聚合物、優(yōu)選親水性水溶性聚合物和至少一種硅基無機(jī)吸附劑。因此，本發(fā)明也涉及上述方法，其中至少一種基質(zhì)化合物選自親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合。優(yōu)選硅基無機(jī)吸附劑的pH在指定范圍內(nèi)，優(yōu)選pH至少6.0。更優(yōu)選硅基無機(jī)吸附劑的pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)。例如，優(yōu)選的pH范圍為7.0-7.4或7.2-7.6或7.4-7.8或7.6-8.0。

根據(jù)本發(fā)明，將至少一種溶劑的溶液中存在的索非布韋，埋入由至少一種可藥用的基質(zhì)化合物組成的基質(zhì)中。一般而言，可通過所有適宜的方法將固體索非布韋埋入由至少一種可藥用的基質(zhì)化合物組成的基質(zhì)中。

一般而言，只要索非布韋在所選溫度和壓力條件下能夠基本溶解，不存在使用哪個溶劑或哪個混合物或溶劑組合的特殊限制。本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“基本溶解”，涉及溶解至少99％重量，優(yōu)選至少99.9％重量，更優(yōu)選至少99.99％重量的索非布韋的方法。

優(yōu)選從以下物質(zhì)中選擇至少一種溶劑：水、有機(jī)溶劑和其兩種或多種溶劑的組合，例如水和至少一種有機(jī)溶劑的組合，或至少兩種有機(jī)溶劑的組合。優(yōu)選從以下物質(zhì)中選擇有機(jī)溶劑：C1-C2鹵代烴類、C1-C4醇，例如C1醇、C2醇、C3醇或C4醇；C3-C6酮，例如C3酮、C4酮、C5酮或C6酮；C2-C6醚，例如C2醚、C3醚、C4醚、C5醚或C6醚；C3-C5酯，例如C3酯、C4酯或C5酯；和其兩種或多種物質(zhì)的組合。本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“Cx”指的是相應(yīng)化合物的碳原子總數(shù)“x”。例如，術(shù)語“C2醇”包括乙醇或乙二醇，術(shù)語“C3酮”包括丙酮。

根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選根據(jù)索非布韋溶液制備混合物，它還含有至少一種基質(zhì)化合物，其中根據(jù)至少一種溶劑的化學(xué)性質(zhì)和至少一種基質(zhì)化合物的化學(xué)性質(zhì)，該混合物可為溶液或分散物，對該混合物實施至少一個適宜的干燥方法，其中干燥后除去至少99％重量，優(yōu)選至少99.9％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的至少一種溶劑。

一般而言，根據(jù)本發(fā)明的方法，可能將索非布韋隨至少一種基質(zhì)化合物加入至少一種溶劑中，對所得混合物實施干燥。

如果采用兩種或多種基質(zhì)化合物，可能將一種或多種第一基質(zhì)化合物加入到至少一種溶劑中，將索非布韋加入到所得混合物中，將一種或多種第二基質(zhì)化合物加入到包含索非布韋的所得混合物中。如果采用兩種或多種基質(zhì)化合物，也可能將索非布韋加入到至少一種溶劑的第一份中，將至少一種基質(zhì)化合物加入到至少一種溶劑的第二份中，適當(dāng)?shù)睾喜蓚€所得混合物。如果采用兩種或多種基質(zhì)化合物，也可能將索非布韋連同一種或多種第一基質(zhì)化合物加入到至少一種溶劑的第一份中，將一種或多種第二基質(zhì)化合物加入到至少一種溶劑的第二份中，適當(dāng)?shù)睾喜蓚€所得混合物。此外，如果采用兩種或多種基質(zhì)化合物，也有可能使用其他混合物順序。

如果采用兩種或多種溶劑，可能將索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物加入到一種或多種第一溶劑中，將所得混合物加入到一種或多種第二溶劑中。如果采用兩種或多種溶劑，也可能將索非布韋加入到一種或多種第一溶劑中，將至少一種基質(zhì)化合物加入到一種或多種第二溶劑中，適當(dāng)?shù)睾喜蓚€所得混合物。如果采用兩種或多種溶劑，也可能將第一份索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的第一份加入到一種或多種第一溶劑中，將第二份索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的第二份加入到一種或多種第二溶劑中，適當(dāng)?shù)睾喜蓚€所得混合物。此外，如果采用兩種或多種溶劑，使用其他混合順序也是可以想到的。

如果采用兩種或多種溶劑和兩種或多種基質(zhì)化合物，可相應(yīng)地修改上述混合物順序。

根據(jù)本發(fā)明的第一優(yōu)選實施方案，至少一種基質(zhì)化合物選自硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

關(guān)于特殊的可以想到的、優(yōu)選和更優(yōu)選的硅基無機(jī)吸附劑，引用上文“固體組合物”部分中的相應(yīng)披露。因此，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法，至少一種硅基無機(jī)吸附劑選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選其pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)，其中二氧化硅選自煙霧硅膠、沉淀硅膠、硅膠、膠體二氧化硅和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中硅酸鹽為鋁硅酸鹽，優(yōu)選包含至少一種堿金屬元素和/或至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選鎂。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選方法，至少一種硅基無機(jī)吸附劑，優(yōu)選pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)，選自二氧化硅和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中二氧化硅選自由煙霧硅膠、沉淀硅膠、硅膠、膠體二氧化硅和其兩種或多種物質(zhì)的組合。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特別優(yōu)選的方法，至少一種硅基無機(jī)吸附劑，優(yōu)選其pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)，選自硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中硅酸鹽為鋁硅酸鹽，優(yōu)選包含至少一種堿金屬元素和/或至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選鎂。

在該情況下，其中至少一種基質(zhì)化合物選自硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選該方法包括將至少一種固態(tài)基質(zhì)化合物與固態(tài)索非布韋一起熔融，或該方法包括將至少一種基質(zhì)化合物分散于包含索非布韋的溶液。

因此，優(yōu)選能夠溶解索非布韋并分散至少一種硅基無機(jī)吸附劑的溶劑。優(yōu)選至少一種適宜的溶劑選自：水、C1-C3酮類、C1-C2鹵代烴類、C3-C4醇類、C2-C6醚類、C3-C5酯類和其兩種或多種溶劑的組合，更優(yōu)選C1-C3酮類和其兩種或多種溶劑的組合。更優(yōu)選至少一種溶劑包含、更優(yōu)選由丙酮組成。

關(guān)于索非布韋和至少一種硅基無機(jī)吸附劑相對于至少一種溶劑的重量比，只要最終得到的混合物是將至少一種硅基無機(jī)吸附劑分散于索非布韋的至少一種溶劑的溶液所得混合物(可對混合物實施后續(xù)的干燥步驟)，則不存在特殊限制。索非布韋+至少一種硅基無機(jī)吸附劑(優(yōu)選索非布韋+至少一種二氧化硅)相對于至少一種溶劑(優(yōu)選丙酮)的重量比，優(yōu)選在0.01∶1-0.3∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.02∶1-0.2∶1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.05∶1-0.2∶1的范圍內(nèi)。索非布韋+至少一種硅基無機(jī)吸附劑(優(yōu)選索非布韋+至少一種硅酸鹽，優(yōu)選鋁硅酸鹽，優(yōu)選包含至少一種堿金屬元素和/或至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選鎂)相對于至少一種溶劑(優(yōu)選丙酮)的重量比，也優(yōu)選在0.01∶1-0.3∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.02∶1-0.2∶1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.05∶1-0.2∶1的范圍內(nèi)。

為加速和/或改進(jìn)索非布韋在至少一種溶劑中的溶解過程，可應(yīng)用適宜的方法。例如，通過選擇適宜的溫度，通過攪拌和/或通過對相應(yīng)混合物實施超聲，可影響溶解過程，其中可在混合過程的整個或一部分或多個部分中應(yīng)用這些方法。

優(yōu)選在溫度范圍10-40℃，更優(yōu)選在15-35℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20-30℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在環(huán)境壓力下，制備至少一種硅基無機(jī)吸附劑(優(yōu)選選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合)在索非布韋溶于至少一種溶劑所得溶液中的分散液。

如上文所述，優(yōu)選對包含索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的分散液實施干燥步驟。因此，本發(fā)明也涉及上文所述方法，其中埋入包括對分散液實施干燥。

一般而言，不存在所述干燥實施方法的特殊限制?？梢韵氲降母稍锓椒òǖ幌抻谥苯痈稍铮缭谶m宜烘箱中分批干燥或連續(xù)干燥或噴霧干燥或噴霧制粒，例如在帶式干燥裝置中，或過濾或離心分離，接著干燥；間接干燥，例如滾筒干燥或真空干燥或蒸發(fā)；和冷凍干燥，例如凍干?？蓱?yīng)用兩種或多種不同干燥方法的組合。優(yōu)選對至少一種硅基無機(jī)吸附劑，優(yōu)選選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合在索非布韋溶于至少一種溶劑所得溶液中的分散液實施干燥，包括間接干燥，優(yōu)選包括蒸發(fā)或過濾，更優(yōu)選包括蒸發(fā)和真空干燥，或包括過濾和真空干燥。因此，本發(fā)明也涉及上述方法，其中方法包括：對至少一種硅基無機(jī)吸附劑，優(yōu)選選自由二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合在索非布韋溶于至少一種溶劑所得溶液中的分散液，通過過濾分散液或蒸發(fā)并任選真空干燥該分散液，實施干燥。

根據(jù)本發(fā)明的第二優(yōu)選實施方案，至少一種基質(zhì)化合物選自親水、優(yōu)選水溶性聚合物和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

關(guān)于特殊的可以想到的、優(yōu)選和更優(yōu)選的親水、優(yōu)選水溶性聚合物，引用上文“固體組合物”部分中的相應(yīng)披露。因此，根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的方法，至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物包含，優(yōu)選由纖維素衍生物組成，纖維素衍生物選自羥烷基烷基纖維素和其兩種或多種物質(zhì)的混合物。更優(yōu)選至少一種親水、優(yōu)選水溶性聚合物包含，更優(yōu)選由羥丙甲纖維素(HPMC)組成，其中纖維素衍生物，優(yōu)選羥烷基烷基纖維素，更優(yōu)選羥丙甲纖維素的重均分子量(M_w)優(yōu)選在7-225kDa的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7-100kDa的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7-30kDa的范圍內(nèi)；其中纖維素衍生物，優(yōu)選羥烷基烷基纖維素，更優(yōu)選羥丙甲纖維素的分子取代度(DS)優(yōu)選在0.3-2.8的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.6-2.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.0-2.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.3-2.0的范圍內(nèi)。

在該情況下，其中至少一種基質(zhì)化合物選自親水水溶性聚合物和其兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選將至少一種固態(tài)基質(zhì)化合物與固態(tài)索非布韋一起熔融，或制備索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的溶液。

因此，優(yōu)選能夠溶解索非布韋以及至少一種親水性水溶性聚合物的溶劑。優(yōu)選從以下選擇至少一種適宜的溶劑：水、C1-C4醇、C1-C2鹵代烴類、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯類和其兩種或多種溶劑的組合，更優(yōu)選水、C1-C4醇和其兩種或多種溶劑的組合。更優(yōu)選至少一種溶劑包含水，更優(yōu)選水和至少一種C1-C4醇，更優(yōu)選水和一種C1-C3醇，更優(yōu)選水和一種C1-C2醇。更優(yōu)選至少一種溶劑包含，更優(yōu)選由水和乙醇組成。

關(guān)于制備包含索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物的溶液時實施的步驟順序，不存在特殊限制。例如，可能將索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物加入到至少一種溶劑中，得到所述混合物。也可能將索非布韋加入到至少一種溶劑中，將至少一種親水性水溶性聚合物加入到所得混合物中。也可能將至少一種親水性水溶性聚合物加入到至少一種溶劑中，將索非布韋加入到所得混合物中。如果采用兩種或多種溶劑，可能將索非布韋加入到一種或多種第一溶劑中，將至少一種親水性水溶性聚合物加入到一種或多種第二溶劑中，合并所得混合物。如果采用兩種或多種溶劑，也可能將索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物加入到一種或多種第一溶劑中，將所得混合物加入到一種或多種第二溶劑中。如果采用兩種或多種溶劑，也可能將第一份索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物的第一份加入到一種或多種第一溶劑中，將第二份索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物的第二份加入到一種或多種第二溶劑中，適當(dāng)?shù)睾喜蓚€所得混合物。也有可能使用其他混合順序。

優(yōu)選將索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物，優(yōu)選索非布韋和纖維素衍生物(選自羥烷基烷基纖維素和其兩種或多種物質(zhì)的組合)，更優(yōu)選索非布韋和羥丙甲纖維素，加入一種或多種第一溶劑中，優(yōu)選加入一種或多種第一溶劑(選自水、C1-C4醇、C1-C2鹵代烴類、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯和其兩種或多種物質(zhì)的組合，更優(yōu)選水、C1-C4醇和其兩種或多種物質(zhì)的組合)中，將所得混合物加入到一種或多種第一第二溶劑中，優(yōu)選加入一種或多種第一溶劑(選自水、C1-C4醇、C1-C2鹵代烴類、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯和其兩種或多種物質(zhì)的組合，更優(yōu)選水、C1-C4醇和其兩種或多種物質(zhì)的組合)中。更優(yōu)選將索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物，優(yōu)選索非布韋和纖維素衍生物(選自羥烷基烷基纖維素和其兩種或多種物質(zhì)的組合)，更優(yōu)選索非布韋和羥丙甲纖維素，加入到一種或多種C1-C4醇中，優(yōu)選加入到一種或多種C1-C2醇中，更優(yōu)選加入一種C1-C2醇中，更優(yōu)選乙醇，將所得混合物加入到一種或多種包含水的溶劑中，優(yōu)選加入水中。

關(guān)于索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物相對于至少一種溶劑的重量比，只要最終得到的混合物是能夠?qū)ζ鋵嵤┖罄m(xù)干燥步驟的混合物，則不存在特殊限制。優(yōu)選索非布韋+至少一種親水性水溶性聚合物(優(yōu)選索非布韋+羥丙甲纖維素)相對于至少一種溶劑(優(yōu)選乙醇和水)的重量比，在0.01∶1-0.3∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.01∶1-0.2∶1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.01∶1-0.1∶1的范圍內(nèi)。

為加速和/或改進(jìn)索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物在至少一種溶劑中的溶解過程，可應(yīng)用適宜的方法。例如，通過選擇適宜的溫度，通過攪拌和/或通過對相應(yīng)混合物實施超聲，可影響溶解過程，其中在混合過程的整個或一部分或多個部分中可應(yīng)用這些方法。

優(yōu)選在溫度范圍10-40℃，更優(yōu)選在15-35℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20-30℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在環(huán)境壓力下，制備索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物的溶液，優(yōu)選索非布韋和纖維素衍生物(選自羥烷基烷基纖維素和其兩種或多種物質(zhì)的混合物)的溶液，更優(yōu)選索非布韋和羥丙甲纖維素的溶液。

如上文所述，優(yōu)選對包含索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的溶液實施干燥步驟。因此，本發(fā)明也涉及上文所述方法，其中埋入包括對溶液實施干燥。

一般而言，不存在所述干燥實施方法的特殊限制。可以想到的干燥方法包括但不限于直接干燥(例如在適宜烘箱中分批干燥或連續(xù)干燥或噴霧干燥或噴霧制粒，例如在帶式干燥裝置中，或過濾或離心分離)、間接干燥(例如滾筒干燥或真空干燥)和冷凍干燥(例如凍干)?？蓱?yīng)用兩種或多種不同干燥方法的組合。優(yōu)選對包含索非布韋和至少一種親水性水溶液聚合物的溶液實施直接干燥(優(yōu)選噴霧干燥)或冷凍干燥(優(yōu)選凍干)。因此，本發(fā)明也涉及上文所述方法，其中方法包括：通過凍干該溶液或噴霧干燥該溶液，對包含索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物的溶液實施干燥。

根據(jù)上述方法，能夠得到或得到固體組合物(優(yōu)選上文“固體組合物”部分中描述的固體組合物)，特別是上文“固體組合物”部分中描述的固體分散物。因此，本發(fā)明也涉及固體組合物，優(yōu)選通過上文所述方法，特別是將索非布韋埋入由至少一種親水性水溶性聚合物組成的基質(zhì)的方法，從索非布韋溶于至少一種溶劑的溶液開始，可得到或得到的固體組合物，其包含索非布韋和至少一種親水性水溶性聚合物，其中索非布韋相對于至少一種親水性水溶性聚合物的重量比至少為5.5∶4.5。

根據(jù)上述方法，能夠得到或得到固體組合物(優(yōu)選上文“固體組合物”部分中描述的固體組合物)，特別是上文“固體組合物”部分中描述的固體分散物。因此，本發(fā)明也涉及固體組合物，優(yōu)選通過上文所述方法，特別是將索非布韋埋入至少一種硅基無機(jī)吸附劑(優(yōu)選選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合)組成的基質(zhì)的方法，從索非布韋溶于至少一種溶劑的溶液開始，可得到或得到的固體組合物其包含索非布韋和至少一種硅基無機(jī)吸附劑(優(yōu)選選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合)，其中索非布韋相對于至少一種硅基無機(jī)吸附劑(優(yōu)選選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合)的重量比至少為5.5∶4.5。

藥物組合物

仍進(jìn)一步講，本發(fā)明也涉及包含上述固體組合物的藥物組合物。優(yōu)選藥物組合物為口服劑型的形式，其可以是能夠壓片或不可壓片的劑型。本發(fā)明的口服劑型優(yōu)選為壓片劑型。本發(fā)明的口服劑型優(yōu)選為顆粒劑、膠囊劑，例如填充有顆粒的膠囊、囊劑、丸劑、糖錠劑、錠劑、含片、軟錠劑或片劑(例如無包衣片、包衣片、泡騰片、可溶片、分散片、口分散片、口中使用的片劑、咀嚼片或壓出片)。本發(fā)明的口服劑型更優(yōu)選為片劑。

除本發(fā)明的固體組合物外，片劑通常含有至少一種可藥用的賦形劑。只要對藥物組合物的性質(zhì)無不良影響，可采用任何可藥用的賦形劑。一般可想到的可藥用賦形劑包括載體(例如固體載體，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和石蠟；或液體載體，例如水、水性或非水液體)、媒介物、稀釋劑、溶劑、粘合劑、輔劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、緩沖劑、乳化劑、潤濕劑、混懸劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、包衣劑、防腐劑、抗氧化劑、加工劑、遞藥改良劑、使溶液等滲的添加劑、消泡劑、膠囊化物質(zhì)、表面活性劑、遮光劑、增強(qiáng)劑、蠟、帽防卡劑(例如甘油)和離子交換樹脂。Remington′s Pharmaceutical Sciences，15^thedition，Mack Publishing Co.，New Jersey(1991)中描述了其他可想到的可藥用的添加劑。本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語“可藥用賦形劑”和“藥用賦形劑”指的是用于制備藥物組合物的化合物，公認(rèn)安全、無毒、無生物或其他不需要的性質(zhì)，包括適合獸用以及人類藥用的賦形劑。

根據(jù)本發(fā)明的可以想到的實施方案，藥物組合物包含本發(fā)明的固體組合物和至少一種化合物(選自至少一種稀釋劑、至少一種崩解劑、至少一種助流劑、至少一種潤滑劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合)。

可以想到的是，稀釋劑可選自碳酸鈣、磷酸二鈣、干淀粉、硫酸鈣、纖維素、可壓縮糖、糖果店的糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化植物油、肌醇、高嶺土、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉狀纖維素、粉狀糖、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸鈣和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

可以想到的是，崩解劑可選自瓊脂、褐藻酸、膨潤土、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、纖維素、陽離子交換樹脂、纖維素、樹膠、柑橘皮渣、膠體二氧化硅、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、瓜爾膠、水合硅酸鋁、離子交換樹脂(例如Polyacrin鉀)、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、改性纖維素膠、改性玉米淀粉、蒙脫土、天然海綿、Polyacrilin鉀、土豆淀粉、粉狀纖維素、聚維酮、預(yù)膠化淀粉、褐藻酸鈉、與酸化劑(酒石酸或枸櫞酸)混合物的碳酸氫鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、硅酸鹽(例如)和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

可以想到的是，助流劑可選自膠體二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

可以想到的是，潤滑劑可選自硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質(zhì)礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鋅及其組合。

可以想到的是，本發(fā)明的藥物組合物，特別是片劑的形式，可進(jìn)一步包含包衣劑，可進(jìn)一步包含掩味劑?？捎煤∧ぐ陆M合物制備包衣劑，其中含水薄膜包衣組合物可包含成膜聚合物、水和/或作為載體的醇，任選含一種或多種輔劑，例如薄膜包衣工藝中已知的輔劑。包衣劑可選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素硫酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米醇溶蛋白和丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物(例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等)和聚乙烯醇。關(guān)于包衣劑，薄膜包衣聚合物一般按水性或有機(jī)溶劑溶液或含水分散液的形式提供。也可按干式、單獨或與其他成分(例如可制成溶液或分散液的增塑劑和/或著色劑)的粉末混合物的形式提供。含水薄膜包衣組合物可進(jìn)一步含水，作為其他成分的載體。載體任選進(jìn)一步包含一種或多種水溶性溶劑，例如醇和/或酮。醇的可以想到的實例包括但不限于甲醇、異丙醇、丙醇等。酮的非限制性實例可為丙酮。適用的含水薄膜包衣組合物可包括West Point，Pa.的Colorcon，Inc.市售的那些組合物，商品名為OPADRY和OPADRYII。

因此，本發(fā)明也涉及藥物組合物的制備，優(yōu)選口服劑型，更優(yōu)選片劑，其中所述藥物組合物優(yōu)選為上文所述藥物組合物，所述方法包括：

(a)優(yōu)選根據(jù)上文所述方法制備固體組合物，提供上文所述的固體組合物；

(b)將根據(jù)(a)提供的固體組合物，優(yōu)選按照(a)制備，與至少一種可藥用的賦形劑混合。

本發(fā)明還涉及藥物組合物的制備，優(yōu)選口服劑型，更優(yōu)選片劑，其中所述藥物組合物優(yōu)選為上文所述藥物組合物，所述方法包括：

(a)優(yōu)選按照上文所述方法制備固體組合物，提供上文所述的固體組合物；

(b)將按照(a)提供的固體組合物，優(yōu)選按照(a)制備，與至少一種可藥用的賦形劑混合；

(c)優(yōu)選壓實和成型按照(b)得到的混合物，得到口服劑型，優(yōu)選片劑；

(d)任選用至少一種賦形劑包衣按照(c)得到的片劑。

本發(fā)明還涉及通過上文所述藥物組合物，優(yōu)選口服片劑，更優(yōu)選片劑，其可以通過藥物組合物的制備方法可得到的或得到，優(yōu)選口服劑型，更優(yōu)選片劑。

用途

在人類丙型肝炎的治療方法中，優(yōu)選使用本發(fā)明的固體組合物或藥物組合物，優(yōu)選口服劑型，更優(yōu)選片劑。因此，本發(fā)明也涉及用于人類丙型肝炎的治療方法中的上文所述固體組合物或藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及將上文所述固體組合物或藥物組合物用于治療人類丙型肝炎的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及將上文所述固體組合物或藥物組合物用于制備治療人類丙型肝炎的藥物的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療丙型肝炎的方法，包括：將上文所述固體組合物或藥物組合物施用至需要的人類患者。

一般而言，本發(fā)明也涉及將可藥用的化合物用于穩(wěn)定式(I)的無定形索非布韋的用途

優(yōu)選在固體組合物中，優(yōu)選在固體分散物中和/或在藥物組合物中，其中在可藥用化合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，其中可藥用的化合物優(yōu)選選自親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

優(yōu)選本發(fā)明涉及上文所述的用途，其中可藥用的化合物包含，優(yōu)選由纖維素衍生物組成，該衍生物選自羥烷基烷基纖維素和其兩種或多種物質(zhì)的組合，至少一種親水性水溶性聚合物優(yōu)選包含，更優(yōu)選由羥丙甲纖維素(HPMC)組成。

也優(yōu)選本發(fā)明涉及上文所述的用途，其中可藥用的化合物包含，優(yōu)選由硅基無機(jī)吸附劑(選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合)組成，其中二氧化硅選自由煙霧硅膠、沉淀硅膠、硅膠、膠體二氧化硅和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中硅酸鹽優(yōu)選為鋁硅酸鹽，優(yōu)選包含至少一種堿金屬元素和/或至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選鎂，其中更優(yōu)選至少90％重量，更優(yōu)選至少95％重量，更優(yōu)選至少99％重量的至少一種硅基無機(jī)吸附劑為無定形形式，其中更優(yōu)選可藥用的化合物的pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)。

也優(yōu)選本發(fā)明涉及將可藥用的化合物用于穩(wěn)定固體組合物中、優(yōu)選固體分散物和/或藥物組合物中式(I)的無定形索非布韋的用途

其中按無定形索非布韋和可藥用化合物的總重量計，固體組合物的無定形索非布韋含量至少為55％重量，優(yōu)選55-90％重量，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量，其中可藥用的化合物優(yōu)選選自親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中在可藥用化合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。按索非布韋和可藥用化合物的總重量計，優(yōu)選的固體組合物中索非布韋含量范圍為70-74％重量或72-76％重量或74-78％重量或76-80％重量。優(yōu)選的范圍也為74-76％重量。

也優(yōu)選本發(fā)明涉及將可藥用的化合物用于穩(wěn)定固體組合物中、優(yōu)選固體分散物和/或藥物組合物中式(I)的無定形索非布韋的用途

其中在可藥用化合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，其中可藥用的化合物優(yōu)選選自親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中按無定形索非布韋和可藥用化合物的總重量計，固體組合物的無定形索非布韋含量至少為55％重量，優(yōu)選55-90％重量，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量。按索非布韋和可藥用化合物的總重量計，優(yōu)選的固體組合物中索非布韋含量范圍為70-74％重量或72-76％重量或74-78％重量或76-80％重量。優(yōu)選的范圍也為74-76％重量。

也優(yōu)選本發(fā)明涉及將可藥用的化合物用于穩(wěn)定固體組合物中、優(yōu)選固體分散物和/或藥物組合物中式(I)的無定形索非布韋的用途

其中在可藥用化合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，其中可藥用的化合物優(yōu)選選自親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中按無定形索非布韋和可藥用化合物的總重量計，固體組合物的無定形索非布韋含量至少為55％重量，優(yōu)選55-90％重量，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量。按索非布韋和可藥用化合物的總重量計，優(yōu)選的固體組合物中索非布韋含量范圍為70-74％重量或72-76％重量或74-78％重量或76-80％重量。優(yōu)選的范圍也為74-76％重量。

優(yōu)選本發(fā)明涉及將羥丙甲纖維素用于穩(wěn)定固體組合物中式(I)的無定形索非布韋的用途

優(yōu)選固體分散物，含羥丙甲纖維素和索非布韋含量至少55％重量，按索非布韋和羥丙甲纖維素的總重量計，優(yōu)選含量在55-90％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量，其中優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和羥丙甲纖維素組成，其中固體組合物優(yōu)選含低于0.1％重量，更優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量的表面活性劑。

也優(yōu)選本發(fā)明涉及將羥丙甲纖維素用于穩(wěn)定固體組合物中式(I)的固體無定形索非布韋的用途

優(yōu)選固體分散物，其中在羥丙甲纖維素的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，其中優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和羥丙甲纖維素組成，其中固體組合物優(yōu)選含低于0.1％重量，更優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量的表面活性劑。

也優(yōu)選本發(fā)明涉及將羥丙甲纖維素用于穩(wěn)定固體組合物中式(I)的固體無定形索非布韋的用途

優(yōu)選固體分散物，含羥丙甲纖維素和索非布韋含量至少55％重量，按索非布韋和羥丙甲纖維素的總重量計，優(yōu)選含量在55-90％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量，其中在羥丙甲纖維素的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，其中優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和羥丙甲纖維素組成，其中固體組合物優(yōu)選含低于0.1％重量，更優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量的表面活性劑。

特別地，本發(fā)明一般涉及將羥丙甲纖維素用于穩(wěn)定固體組合物中式(I)的固體無定形索非布韋的用途

優(yōu)選固體分散物，含羥丙甲纖維素和索非布韋含量至少55％重量，按索非布韋和羥丙甲纖維素的總重量計，優(yōu)選含量在55-90％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量，其中優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和羥丙甲纖維素組成，其中固體組合物優(yōu)選含低于0.1％重量，更優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量的表面活性劑，其中更優(yōu)選在羥丙甲纖維素的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。

用下列實施方案和指定從屬性與回溯引用所得實施方案的組合闡明本發(fā)明：

1.包含以下成分的固體組合物：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99％重量為無定形形式，至少99％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成，其中固體組合物的索非布韋含量至少為55％重量，按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計。

2.實施方案1的固體組合物，按索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的總重量計，含索非布韋量在55-90％重量范圍內(nèi)，優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量。

3.實施方案1或2的固體組合物，其中在至少一種可藥用基質(zhì)化合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。

4.實施方案1-3中任意一項的固體組合物，其中至少一種基質(zhì)化合物選自親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

5.實施方案1-4中任意一項的固體組合物，其中至少一種基質(zhì)化合物包含至少一種硅基無機(jī)吸附劑，優(yōu)選由至少一種硅基無機(jī)吸附劑組成。

6.實施方案5的固體組合物，其中至少一種硅基無機(jī)吸附劑的油吸附量在1.0-5.0ml/g的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1.5-4.0ml/g的范圍內(nèi)。

7.實施方案5或6的固體組合物，其中至少一種硅基無機(jī)吸附劑的堆密度在10-500g/ml的范圍內(nèi)，優(yōu)選在30-400g/ml的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在50-300ml/g的范圍內(nèi)。

8.實施方案5-7中任意一項的固體組合物，其中至少一種硅基無機(jī)吸附劑選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中二氧化硅優(yōu)選選自煙霧硅膠、沉淀硅膠、硅膠、膠體二氧化硅和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中硅酸鹽優(yōu)選鋁硅酸鹽，其優(yōu)選包含至少一種堿金屬元素和/或至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選鎂，其中更優(yōu)選至少90％重量，更優(yōu)選至少95％重量，更優(yōu)選至少99％重量的至少一種硅基無機(jī)吸附劑為無定形形式。

9.實施方案5-8中任意一項的固體組合物，其中至少一種基質(zhì)化合物的pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)。

10.實施方案1-4中任意一項的固體組合物，其中至少一種基質(zhì)化合物包含至少一種親水性水溶性聚合物，優(yōu)選由至少一種親水性水溶性聚合物組成。

11.實施方案10的固體組合物，其中至少一種親水性水溶性聚合物在水中的溶解度至少為10g/L，優(yōu)選至少20g/L，更優(yōu)選至少30g/L，在每種情況下均為23℃、大氣壓。

12.實施方案10或11的固體組合物，其中至少一種親水性水溶性聚合物包含，優(yōu)選由纖維素衍生物組成，該衍生物選自羥烷基烷基纖維素和其兩種或多種物質(zhì)的組合，至少一種親水性水溶性聚合物優(yōu)選包含，更優(yōu)選由羥丙甲纖維素(HPMC)組成。

13.實施方案12的固體組合物，其中纖維素衍生物的分子取代度(DS)在0.3-2.8的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.6-2.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.0-2.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.3-2.0的范圍內(nèi)。

14.實施方案12或13的固體組合物，其中纖維素衍生物的重均分子量(M_w)在7-225kDa的范圍內(nèi)，優(yōu)選在7-100kDa的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7-30kDa的范圍內(nèi)。

15.實施方案1-14中任意一項的固體組合物，其中組合物中包含的索非布韋至少99.5％重量，優(yōu)選至少99.9％重量為無定形形式。

16.實施方案1-15中任意一項的固體組合物，其中至少99.5％重量，優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物組成。

17.實施方案1-16中任意一項的固體組合物，包含低于0.1％重量，優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量的表面活性劑。

18.實施方案1-17中任意一項的固體組合物，濕氣穩(wěn)定性至少95％，優(yōu)選至少98％，更優(yōu)選至少99％，其中將濕氣穩(wěn)定性定義為相對于所述暴露前固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量，暴露于40℃/75％相對濕度8周后固體組合物中存在的固體無定形索非布韋量。

19.實施方案1-18中任意一項的固體組合物，其為固體分散物。

20.藥物組合物，其包含根據(jù)實施方案1-19中任意一項的固體組合物。

21.實施方案20的藥物組合物，其為口服劑型，優(yōu)選片劑。

22.包含以下成分的固體組合物的制備方法：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，優(yōu)選用于根據(jù)實施方案1-19中任意一項的固體組合物的制備，所述方法包括將索非布韋埋入由至少一種可藥用的基質(zhì)化合物組成的基質(zhì)，從索非布韋在至少一種溶劑中的溶液開始，其中索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的重量比至少5.5∶4.5，優(yōu)選在5.5∶4.5-9∶1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6∶4-8.5∶1.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7∶3-8∶2的范圍內(nèi)。

23.包含以下成分的固體組合物的制備方法：式(I)的索非布韋

和至少一種可藥用的基質(zhì)化合物，優(yōu)選用于根據(jù)實施方案1-19中任意一項的固體組合物的制備，所述方法包括：通過熔融至少一種可藥用的固態(tài)基質(zhì)化合物以及固態(tài)索非布韋，優(yōu)選通過熱熔法，更優(yōu)選通過熱熔擠出法，將索非布韋埋入由至少一種可藥用的基質(zhì)化合物組成的基質(zhì)，其中索非布韋相對于至少一種基質(zhì)化合物的重量比至少5.5∶4.5，優(yōu)選在5.5∶4.5-9∶1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6∶4-8.5∶1.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7∶3-8∶2的范圍內(nèi)。

24.實施方案22或23的方法，其中在至少一種基質(zhì)化合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。

25.實施方案22-24中任意一項的方法，其中至少一種基質(zhì)化合物選自親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

26.實施方案22或23或24中任意一項的方法，其中至少一種溶劑選自水、有機(jī)溶劑和其兩種或多種溶劑的組合，其中有機(jī)溶劑優(yōu)選選自C1-C2鹵代烴類、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯和其兩種或多種溶劑的組合。

27.實施方案22或24-26中任意一項的方法，其中至少一種基質(zhì)化合物選自親水性水溶性聚合物和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中埋入包括用至少一種溶劑制備索非布韋和至少一種基質(zhì)化合物的溶液。

28.實施方案27的方法，其中至少一種溶劑選自水、C1-C4醇、C1-C2鹵代烴類、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

29.實施方案27或28的方法，其中埋入包括對溶液實施干燥，優(yōu)選將溶液凍干或?qū)⑷芤簢婌F干燥。

30.實施方案22或24-26中任意一項的方法，其中至少一種基質(zhì)化合物選自硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中埋入包括將至少一種基質(zhì)化合物分散于溶液中。

31.實施方案30的方法，其中至少一種基質(zhì)化合物的pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)。

32.實施方案30或31的方法，其中至少一種溶劑選自由水、C1-C3酮、C1-C2鹵代烴類、C3-C4醇、C2-C6醚、C3-C5酯和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

33.實施方案30-32中任意一項的方法，其中埋入包括對分散液實施干燥，優(yōu)選過濾分散液或蒸發(fā)分散液，優(yōu)選接著真空干燥。

34.實施方案22或24-33中任意一項的方法，其中從至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量為其無定形形式的索非布韋，制備索非布韋在至少一種溶劑中的溶液。

35.實施方案34的方法，其中通過以下方法制備索非布韋，包括：(i)提供至少一種晶形或無定形或至少一種晶形與無定形形式的混合物的索非布韋，優(yōu)選提供至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以至少一種晶形存在的索非布韋；

(ii)將按照(i)所得索非布韋的至少一部分溶于至少一種溶劑，得到包含索非布韋的溶液；

(iii)對按照(ii)所得溶液的至少一部分，任選在濃縮后，實施凍干或快速干燥，優(yōu)選快速干燥，得到至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋。

36.實施方案35的方法，其中(ii)中的至少一種溶劑選自：水、C1-C3酮類、C1-C2鹵代烴類、C1-C4醇類、C2-C6醚類、C3-C5酯類和其兩種或多種溶劑的組合，更優(yōu)選選自水、C1-C4醇類、C1-C3酮類和其兩種或多種溶劑的組合，其中更優(yōu)選至少一種溶劑包含，更優(yōu)選由水和C1-C4醇組成，優(yōu)選水和乙醇，或包含，更優(yōu)選由丙酮組成。

37.實施方案35或36的方法，其中通過噴霧干燥或噴霧制粒實施快速干燥，優(yōu)選通過噴霧干燥，其中優(yōu)選在50-100℃的入口溫度范圍和20-70℃的出口溫度范圍內(nèi)實施噴霧干燥。

38.實施方案34的方法，其中通過以下方法制備索非布韋，包括：

(i)提供至少一種晶形或無定形或至少一種晶形與無定形形式的混合物的索非布韋，優(yōu)選提供至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以至少一種晶形存在的索非布韋；

(ii)使(i)中提供的索非布韋經(jīng)受熔融方法，優(yōu)選熱熔法，更優(yōu)選熱熔擠出法，得到至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋。

39.藥物組合物的制備方法，優(yōu)選口服劑型，更優(yōu)選片劑，所述方法包括：

(a)提供實施方案1-19中任意一項的固體組合物，優(yōu)選按照實施方案22-38中任意一項的方法制備固體組合物；

(b)將按照(a)提供的固體組合物，優(yōu)選按照(a)可制備或制備，與至少一種可藥用的賦形劑混合。

40.固體組合物，按照實施方案22-38中任意一項的方法可得到或得到。

41.藥物組合物，按照實施方案39的方法可得到或得到。

42.實施方案1-19或40中任意一項的固體組合物，或?qū)嵤┓桨?0、21或41中任意一項的藥物組合物，其用于治療人類丙型肝炎的方法中。

43.實施方案1-19或40中任意一項的固體組合物或?qū)嵤┓桨?0、21或41中任意一項的藥物組合物用于治療人類丙型肝炎的用途。

44.實施方案1-19或40中任意一項的固體組合物或?qū)嵤┓桨?0、21或41中任意一項的藥物組合物用于制備治療人類丙型肝炎的藥物的用途。

45.治療丙型肝炎的方法，包括施用實施方案1-19或40中任意一項的固體組合物或?qū)嵤┓桨?0、21或41中任意一項的藥物組合物至需要其的人類患者。

46.用可藥用的化合物穩(wěn)定優(yōu)選固體組合物中、優(yōu)選固體分散物中和/或藥物組合物中式(I)的無定形索非布韋的用途

其中在可藥用化合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。

47.實施方案46的用途，其中按無定形索非布韋和可藥用化合物的總重量計，固體組合物含無定形索非布韋至少55％重量，優(yōu)選含55-90％重量，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量，其中優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和可藥用化合物組成。

48.用可藥用的化合物穩(wěn)定固體組合物中、優(yōu)選固體分散物中和/或藥物組合物中式(I)的無定形索非布韋的用途

其中按無定形索非布韋和可藥用化合物的總重量計，固體組合物含無定形索非布韋至少55％重量，優(yōu)選含55-90％重量，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量，其中優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和可藥用化合物組成。

49.實施方案48的用途，其中在可藥用化合物的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)。

50.實施方案46-49中任意一項的用途，其中可藥用化合物選自親水性水溶性聚合物、硅基無機(jī)吸附劑和其兩種或多種物質(zhì)的組合。

51.實施方案46-50中任意一項的用途，其中可藥用的化合物包含，優(yōu)選由纖維素衍生物組成，該衍生物選自羥烷基烷基纖維素和其兩種或多種物質(zhì)的組合，至少一種親水性水溶性聚合物優(yōu)選包含，更優(yōu)選由羥丙甲纖維素(HPMC)組成。

52.實施方案46-50中任意一項的用途，其中可藥用化合物包含，優(yōu)選由硅基無機(jī)吸附劑選自二氧化硅、硅酸鹽和其兩種或多種物質(zhì)的組合組成，其中二氧化硅優(yōu)選選自由煙霧硅膠、沉淀硅膠、硅膠、膠體二氧化硅和其兩種或多種物質(zhì)的組合，其中硅酸鹽優(yōu)選鋁硅酸鹽，其優(yōu)選包含至少一種堿金屬元素和/或至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選至少一種堿土金屬元素，更優(yōu)選鎂，其中更優(yōu)選至少90％重量，更優(yōu)選至少95％重量，更優(yōu)選至少99％重量的至少一種硅基無機(jī)吸附劑為無定形形式。

53.實施方案52的用途，其中可藥用化合物的pH在6.0-9.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在6.5-8.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在7.0-8.0的范圍內(nèi)。

54.用羥丙甲纖維素穩(wěn)定固體組合物中式(I)的無定形索非布韋的用途

按索非布韋和羥丙甲纖維素的總重量計，含索非布韋至少55％重量，優(yōu)選含量在55-90％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量，其中優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和羥丙甲纖維素組成。

55.用羥丙甲纖維素穩(wěn)定固體組合物中式(I)的無定形索非布韋的用途

其中在羥丙甲纖維素的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，其中優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和羥丙甲纖維素組成。

56.用羥丙甲纖維素穩(wěn)定固體組合物中式(I)的無定形索非布韋的用途

按索非布韋和羥丙甲纖維素的總重量計，含索非布韋至少55％重量，優(yōu)選含量在55-90％重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選60-85％重量，更優(yōu)選70-80％重量，其中在羥丙甲纖維素的吸附-解吸等溫線中，按照動態(tài)蒸汽吸附測定法測定時，25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(解吸)大于或等于、優(yōu)選大于25℃/75％相對濕度下的質(zhì)量差異Δm(吸附)，其中優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.5％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量的固體組合物由索非布韋和羥丙甲纖維素組成。

57.實施方案54-56中任意一項的用途，其中固體組合物優(yōu)選含低于0.1％重量，更優(yōu)選低于0.01％重量，更優(yōu)選低于0.001％重量的表面活性劑。

58.至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋的制備方法，包括：

(i)提供至少一種晶形或無定形或至少一種晶形與無定形形式的混合物的索非布韋，優(yōu)選提供至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以至少一種晶形存在的索非布韋；

(ii)將按照(i)提供的索非布韋的至少一部分溶于至少一種溶劑，得到包含索非布韋的溶液；

(iii)對按照(ii)所得溶液的至少一部分，任選在濃縮后，實施快速干燥，得到至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋。

59.實施方案58的方法，其中(ii)中的至少一種溶劑選自：水、C1-C3酮類、C1-C2鹵代烴類、C1-C4醇類、C2-C6醚類、C3-C5酯類和其兩種或多種溶劑的組合，優(yōu)選選自水、C1-C4醇類、C1-C3酮類和其兩種或多種溶劑的組合，其中更優(yōu)選至少一種溶劑包含，更優(yōu)選由水和C1-C4醇組成，優(yōu)選水和乙醇，或包含，更優(yōu)選由丙酮組成。

60.實施方案58或59的方法，其中通過噴霧干燥或噴霧制粒實施快速干燥，優(yōu)選通過噴霧干燥。

61.實施方案60的方法，其中在50-100℃的入口溫度范圍和20-70℃的出口溫度范圍內(nèi)實施噴霧干燥。

62.至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋的制備方法，包括：

(i)提供至少一種晶形或無定形或至少一種晶形與無定形形式的混合物的索非布韋，優(yōu)選提供至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以至少一種晶形存在的索非布韋；

(ii)使(i)中提供的索非布韋經(jīng)受熔融方法，優(yōu)選熱熔法，更優(yōu)選熱熔擠出法，得到至少95％重量，優(yōu)選至少99％重量，更優(yōu)選至少99.9％重量以其無定形形式存在的索非布韋。

通過下列參比實施例、實施例和對比實施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明。

參比實施例1：硅基無機(jī)吸附劑的pH測定

取400mg指定硅基無機(jī)吸附劑，室溫加入10ml DI(去離子)水。攪拌2分鐘后，使混合物室溫靜置2分鐘。然后，用pH計測定水相的pH。

參比實施例2：無定形索非布韋的制備和鑒別

2.1噴霧干燥法制備

可按照下列處方制備無定形索非布韋：取按照WO2011/123645 A實施例10制備的1.0g的索非布韋晶形1，溶于20ml丙酮中。經(jīng)Biichi噴霧干燥器的噴嘴噴霧干燥該溶液(入口溫度：60-72℃，出口溫度：35-45℃，進(jìn)料噴霧速度：3-5ml/min)，得到無定形索非布韋。

2.2凍干法制備

按照下列處方制備無定形索非布韋：取按照WO2011/123645 A實施例10制備的400mg的索非布韋晶形1，加入3.5ml乙醇，接著加入12ml DL水。對混合物實施超聲(VWR超聲清洗裝置，室溫2-5分鐘)，以加速固體物質(zhì)的溶解。將均勻溶液置液氮浴中冷凍，在0-2mbar的壓力下-36℃凍干，得到無定形索非布韋。

2.3鑒別

對按照上文參比實施例2.2得到的索非布韋實施XRD分析如下：用PANalytical X'Pert PRO衍射儀得到X射線粉末衍射圖，該衍射儀配有透射幾何體系的θ/θ耦合測角儀、配有孔板架的可編程XYZ工作臺、配有聚焦鏡的Cu-Kalpha 1，2輻照源(波長0.15419nm)和固態(tài)PIXcel檢測器。在環(huán)境條件下，按管電壓45kV和管電流40mA記錄衍射圖，應(yīng)用的步長為0.013°2θ，每步40s(255個通道)，角范圍2°-40°2θ。XRD見圖15。

參比實施例3：濕氣穩(wěn)定性的測定

取按照實施例和下文對比實施例制備的指定固體組合物25-30mg，在相對濕度75％和溫度40℃的環(huán)境下暴露下文表1中規(guī)定的時長，如果穩(wěn)定且未潮解，通過參比實施例2.3中規(guī)定的XRD分析其無定形性。

參比實施例4：動態(tài)蒸汽吸附(DVS)測定-25℃/75％相對濕度下Δm(解吸)和Δm(吸附)的測定

用SPSx-1μ(1μm)水分吸附分析儀(ProUmid GmbH&Co.KG，Ulm，Germany)記錄吸附-解吸等溫線，由其得到25℃/75％相對濕度下的Δm(解吸)和Δm(吸附)的數(shù)值。

在環(huán)境相對濕度(r.h.)下開始指定測定周期，本例中為40％r.h.。將r.h.降至3％，然后降至0％。對于該等溫線，在相應(yīng)插圖中使用黑色填充的方框(內(nèi)部為白色x)。隨后，記錄吸附等溫線，即增大r.h.至5％，然后增至10％，此后按10％步驟增大。達(dá)到選擇的最高r.h.值后，記錄解吸等溫線，從10％步驟開始降至10％的r.h.，接著按5％步驟降低r.h.至0％r.h.。最后一步由增大r.h.至環(huán)境r.h.組成。關(guān)于最后一步得到的等溫線，在相應(yīng)的插圖中用黑色填充的方框(內(nèi)部為白色星號)作為符號。將每步的時間設(shè)定至3-5小時。對于所有步驟和所有等溫線，將溫度設(shè)定至25±0.1℃。

為得到Δm(解吸)和Δm(吸附)值，將指定解吸等溫線的Δm(解吸)值(y軸繪制)與相應(yīng)吸附等溫線的Δm(吸附)值(y軸繪制)比較(二者均在75％r.h.，x軸繪制)，分析本發(fā)明的插圖中所示的記錄吸附-解吸等溫線。

實施例1：包含無定形索非布韋和親水性水溶性聚合物(作為基質(zhì)化合物)的固體分散物的制備

E1.1取按照WO2011/123645 A實施例10制備的181mg的索非布韋晶形1和羥丙甲纖維素(HPMC E5，平均M_w 10000g/mol；在市場上從Dow Chemical Co.購買，商品名為Methocel E5)45mg，加入4ml乙醇，接著加入12ml DI水。對混合物實施超聲(VWR超聲清洗裝置，2-5分鐘)，以加速固體物質(zhì)的溶解。將均勻溶液置液氮浴中冷凍，在0-2mbar的壓力下按-40℃--30℃的溫度凍干。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。環(huán)境條件下貯藏的固體分散物的X射線粉末衍射圖(XRPD)見圖1，影響因素試驗后固體分散物的XRPD見圖2。圖1和2表明，在濕氣穩(wěn)定性試驗過程中，固體分散物中所含的索非布韋未結(jié)晶。

E1.2取按照WO2011/123645 A實施例10制備的150mg的索非布韋晶形1和羥丙甲纖維素(HPMC E15，平均分子量M_w 17000g/mol；在市場上從Dow Chemical Co.購買，商品名為Methocel E15)50mg，加入4ml乙醇，接著加入12ml DI水。對混合物實施超聲(VWR超聲清洗裝置，2-5分鐘)，以加速固體物質(zhì)的溶解。將均勻溶液置液氮浴中冷凍，在0-2mbar的壓力下按-40℃--30℃的溫度凍干。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。

實施例2：包含無定形索非布韋和硅基無機(jī)吸附劑(作為基質(zhì)化合物)的固體分散物的制備

E2.1取按照WO2011/123645 A實施例10制備的800mg的索非布韋晶形1，溶于16ml丙酮中。量取3ml索非布韋丙酮溶液，加入50mg pH 7.5的72FP(合成無定形二氧化硅；源自Grace)中。將溶劑置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中40℃蒸發(fā)，將固體殘渣在20-30mbar的壓力和室溫下減壓干燥18h。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。環(huán)境條件下貯藏的固體分散物的X射線粉末衍射圖(XRPD)見圖3，影響因素試驗后固體分散物的XRPD見圖4。圖3和4表明，在濕氣穩(wěn)定性試驗過程中，固體分散物中所含的索非布韋未結(jié)晶。

E2.2取按照WO2011/123645 A實施例10制備的800mg的索非布韋晶形1，溶于16ml丙酮中。量取3ml索非布韋丙酮溶液，加入50mg pH 7.6的244FP(合成無定形二氧化硅；來自Grace)中。將溶劑置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中40℃蒸發(fā)，將固體殘渣在20-30mbar的壓力和室溫下減壓干燥18h。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。

E2.3取按照WO2011/123645 A實施例10制備的800mg的索非布韋晶形1，溶于16ml丙酮中。量取3ml索非布韋丙酮溶液，加入50mg pH 7.4的UFL2(無定形合成鋁硅酸鎂；來自Fuji Chemical Industry Col.，Ltd.)中。將溶劑置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中40℃蒸發(fā)，將固體殘渣在20-30mbar的壓力和室溫下減壓干燥18h。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。

E2.4取按照WO2011/123645 A實施例10制備的800mg的索非布韋晶形1，溶于16ml丙酮中。量取3ml索非布韋丙酮溶液，加入50mg pH 7.1的US2(無定形合成鋁硅酸鎂；來自Fuji Chemical Industry Col.，Ltd.)中。將溶劑置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中40℃蒸發(fā)，將固體殘渣在20-30mbar的壓力和室溫下減壓干燥18h。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。

對比實施例1：包含無定形索非布韋和親水性水溶性聚合物(作為基質(zhì)化合物)的固體分散物的制備

CE1.1按實施例1執(zhí)行對比實施例1。用羥丙基纖維素(HPC；在市場上從Ashland Inc.購買，商品名為LF)替代HPMC E5。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。

CE1.2按實施例1執(zhí)行對比實施例1。用聚乙烯吡咯烷酮(PVP 40；在市場上從西格瑪-奧德里奇購買)替代HPMC E5。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。

CE1.3按實施例1執(zhí)行對比實施例1。用聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙烯醋酸酯-聚乙二醇接枝共聚物(在市場上從BASF SE購買)替代HPMC E5。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。

對比實施例2：包含無定形索非布韋和硅基無機(jī)吸附劑(作為基質(zhì)化合物)的固體分散物的制備

CE2.1按實施例2.1執(zhí)行對比實施例2.1。用pH 5.7的AL-1FP(合成無定形二氧化硅；來自Grace)替代pH 7.5的72FP。按照參比實施例3，對得到的固體分散物實施濕氣穩(wěn)定性試驗。結(jié)果總結(jié)于下文表1中。

表1

實施例和對比實施例的固體分散物的穩(wěn)定性-ΔΔm/％＝Δm(解吸)/％-Δm(吸附)/％

上文表1中所示穩(wěn)定性試驗的結(jié)果明確表明，ΔΔm值≥0％的基質(zhì)化合物，特別是選自親水性水溶性聚合物和硅基無機(jī)吸附劑、ΔΔm值≥0％的基質(zhì)化合物，即便在相對濕度75％的環(huán)境下經(jīng)過40℃影響因素條件8周后，也能使固體組合物中的無定形索非布韋穩(wěn)定。另一方面，不管基質(zhì)化合物是否為例如水溶性聚合物(對比實施例CE1.1、CE1.2、CE1.3)或硅基無機(jī)吸附劑(對比實施例CE2.1)，不符合ΔΔm≥0％要求的基質(zhì)化合物，在相對濕度75％的環(huán)境下40℃影響因素條件8周后，未顯示穩(wěn)定固體組合物中無定形索非布韋的有利影響。

附圖簡述

圖1顯示了制備后按照參比實施例3作濕氣穩(wěn)定性試驗前，按照實施例E1.1所得固體分散物的XRPD。XRPD測定的參數(shù)，與參比實施例2.3中所述參數(shù)相同。x軸表示2θ/°值，從左向右在5、10、15、20、25和35處有刻度線。y軸表示計數(shù)強(qiáng)度，從下往上在0、200、400、600和800處有刻度線。

圖2顯示了按照參比實施例3作濕氣穩(wěn)定性試驗后，按照實施例E1.2所得固體分散物的XRPD。XRPD測定的參數(shù)，與參比實施例2.3中所述參數(shù)相同。x軸表示2θ/°值，從左向右在5、10、15、20、25和35處有刻度線。y軸表示計數(shù)強(qiáng)度，從下往上在0、200、400、600和800處有刻度線。

圖3顯示了制備后按照參比實施例3作濕氣穩(wěn)定性試驗前，按照實施例E2.1所得固體分散物的XRPD。XRPD測定的參數(shù)，與參比實施例2.3中所述參數(shù)相同。x軸表示2θ/°值，從左向右在5、10、15、20、25和35處有刻度線。y軸表示計數(shù)強(qiáng)度，從下往上在0、200、400、600和800處有刻度線。

圖4顯示了按照參比實施例3作濕氣穩(wěn)定性試驗后，按照實施例E2.2所得固體分散物的XRPD。XRPD測定的參數(shù)，與參比實施例2.3中所述參數(shù)相同。x軸表示2θ/°值，從左向右在5、10、15、20、25和35處有刻度線。y軸表示計數(shù)強(qiáng)度，從下往上在0、200、400、600和800處有刻度線。

圖5顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物HPMC E5(實施例E1.1)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0和90.0處有刻度線。y軸表示Δm值(％)，從下往上在-6.0、-4.0、-2.0、0.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0和12.0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

圖6顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物HPMC E15(實施例E1.2)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，從左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0處有刻度線。y軸表示Δm值(％)，從下往上在-5，0、0，0、5，0、10，0、15，0、20，0、25，0、30，0、35，0、40，0和45，0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

圖7顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物72FP(實施例E2.1)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，從左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0處有刻度線。Y軸表示Δm值(％)，從下往上在-10，0、0，0、10，0、20，0、30，0、40，0、50，0、60，0、70，0、80，0和90，0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

圖8顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物244FP(實施例E2.2)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，從左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0處有刻度線。y軸表示Δm值(％)，從下往上在-20，0、0，0、20，0、40，0、60，0、80，0和100，0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

圖9顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物UFL2(實施例E2.3)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，從左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0處有刻度線。y軸表示Δm值(％)，從下往上在-20，0、-10.0、0，0、10.0、20，0、30.0、40，0、50.0、60，0和70.0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

圖10顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物US2(實施例E2.4)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，從左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0處有刻度線。y軸表示Δm值(％)，從下往上在-20，0、-10.0、0，0、10.0、20，0、30.0、40，0、50.0、60，0、70.0和80.0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

圖11顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物HPC、LF(對比實施例CE1.0)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，從左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0處有刻度線。y軸表示Δm值(％)，從下往上在-5，0、0，0、5，0、10，0、15，0、20，0、25，0、30，0、35，0和40，0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

在75％r.h.下，Δm(解吸)的數(shù)值為10.0％，Δm(吸附)的數(shù)值為10.2％；因此，表1中定義的ΔΔm值為-0.2，因此＜0。

圖12顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物PVP 40(對比實施例CE1.2)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，從左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0處有刻度線。Y軸表示Δm值(％)，從下往上在-10，0、0，0、10，0、20，0、30，0、40，0、50，0和60，0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

在75％r.h.下，Δm(解吸)的數(shù)值為26.9％，Δm(吸附)的數(shù)值為27.4％；因此，表1中定義的ΔΔm值為-0.5，因此＜0。

圖13顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物Soluplus(對比實施例CE1.3)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，從左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0處有刻度線。y軸表示Δm值(％)，從下往上在-5，0、0，0、5，0、10，0、15，0、20，0、25，0、30，0、35，0、40，0和45，0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

在75％r.h.下，Δm(解吸)的數(shù)值為10.4％，Δm(吸附)的數(shù)值為10.6％；因此，表1中定義的ΔΔm值為-0.2，因此＜0。

圖14顯示了按參比實施例4中所述記錄的基質(zhì)化合物AL-1FP(對比實施例CE2.1)的DVS等溫線。x軸表示r.h.(相對濕度，％)，從左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0處有刻度線。y軸表示Δm值(％)，從下往上在-20，0、-15，0、-10，0、-5，0、0，0、5，0、10，0和15，0處有刻度線。Δm(解吸)值是從解吸等溫線得到(符號：●)，Δm(吸附)值是從吸附等溫線得到(符號：■)。

圖15顯示了按照參比實施例2.2制備的無定形索非布韋的XRPD。測定參數(shù)見參比實施例2.3。XRPD測定的參數(shù)，與參比實施例2.3中所述參數(shù)相同。x軸表示2θ/°值，從左向右在5、10、15、20、25和35處有刻度線。y軸表示計數(shù)強(qiáng)度，從下往上在0、200、400、600和800處有刻度線。

引用的現(xiàn)有技術(shù)

-WO 2010/135569 A

-WO 2013/101550 A

-WO 2011/123645 A