本發(fā)明涉及獸醫(yī)，特別是涉及貓科動(dòng)物中癲癇性病癥的治療和/或預(yù)防。

發(fā)明背景

在貓中的臨床特征以及用抗癲癇藥物(AED)進(jìn)行的治療在根本上與狗和其它物種不同。治療的額選擇有限，并且僅有有限的數(shù)據(jù)(Platt 2001)。“抗癲癇國(guó)際聯(lián)盟”(ILAE)評(píng)級(jí)以四個(gè)研究質(zhì)量的分類來研究人類治療，從有大量病例的良好對(duì)照的、隨機(jī)的、雙盲試驗(yàn)的I類到專家意見和傳聞病例報(bào)告的IV類。在貓中對(duì)治療癲癇的知識(shí)可以視為是最低等級(jí)的證據(jù)(IV類)。

因此本領(lǐng)域技術(shù)人員很難選擇出適宜的用于貓的治療選項(xiàng)。另外，有充分的證據(jù)證明與狗和其它物種相比，貓對(duì)大部分AED的反應(yīng)不同(Pakozdy等人2014)。許多AED具有不利的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、在貓中低下的或者未經(jīng)證明的效力甚至是毒性作用，限制了它們的潛在用途，如下文所詳述。

口服地西泮(diazepam)在貓中具有比狗中(3-4h)更長(zhǎng)的的清除半衰期(15-20h)，并且貓與其它物種(包括大鼠、小鼠、狗和人)相反，其不會(huì)發(fā)展出對(duì)藥物的功能性耐受性。除了非致命的副作用如鎮(zhèn)靜作用(sedation)、多尿和煩渴之外，其還與潛在致命的特異體質(zhì)肝中毒(idiosyncratic hepatotoxicosis)、肝壞死和肝衰竭相關(guān)聯(lián)。因此，口服地西泮被認(rèn)為在貓中是禁用的(Smith Bailey 2009)。此情形類似于其它苯二氮卓類，如氯拉卓酸。就效力而言，完整的苯二氮卓激動(dòng)劑被認(rèn)為是非常有效的治療，但是卻由于可能危及生命的副作用而不被使用。

溴化物也不被認(rèn)為是足夠有效的，因?yàn)橹挥性诖蠹s35％的受治療的貓中發(fā)作得到了控制，而且溴化物在貓中與嚴(yán)重的副作用相關(guān)聯(lián)，特別是在35-42％的受治療的貓中發(fā)生的特異體質(zhì)過敏性肺炎(idiosyncratic allergic pneumonitis)。由于此副作用是對(duì)生命有潛在威脅的，與在狗中不同，溴化物在貓中也不是治療的選項(xiàng)(Boothe等人2002)。

苯巴比妥是目前的治療選擇，這是基于其低價(jià)格、相對(duì)長(zhǎng)的清除時(shí)間、慢性使用的長(zhǎng)期歷史以及可以接受的耐受性。然而安全性特征和藥代動(dòng)力學(xué)與狗和其它物種不同。與狗相反，其不與肝病變以及藥物耐受的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。在貓中，已經(jīng)將鎮(zhèn)靜作用、共濟(jì)失調(diào)、多尿、煩渴、白細(xì)胞減少、血小板減少、淋巴結(jié)病變、皮疹和凝血病變描述為副作用。在最近的研究中，在所有經(jīng)治療病例的中的40％報(bào)道有鎮(zhèn)靜作用，甚至還導(dǎo)致了兩次致命情況(一只貓被安樂死，因?yàn)楸桨捅韧撞⑽纯刂瓢l(fā)作但卻導(dǎo)致了嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜作用，另一只貓由于嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜作用而發(fā)生了致命事故)(Pakozdy等人2013)。另外，苯巴比妥具有強(qiáng)烈的上癮作用。其在許多病例中是有效的；然而似乎依然有很高比例的反應(yīng)不良的癲癇貓(約30％)。

大約一半接受了20mg/kg劑量的唑尼沙胺的健康貓經(jīng)歷了副作用，如厭食癥、腹瀉、嘔吐、嗜睡和共濟(jì)失調(diào)，并且并未令人信服地證明其充分的效力。

在一個(gè)研究中顯示出，左乙拉西坦在接受苯巴比妥治療的難治性癲癇貓中作為附加療法稍有作用，然而只是在10只貓中并且該研究是方法學(xué)有弱點(diǎn)的研究。鎮(zhèn)靜作用、食欲不振和唾液過多都被歸為是副作用。其它藥物僅僅是傳言用于貓，并且沒有數(shù)據(jù)支持它們?cè)谂R床實(shí)踐中進(jìn)行常規(guī)應(yīng)用(Pakozdy等人2014)。

Barnes HL等人(JAVMA 2004,225(11):1723-1726)討論了17只有發(fā)作的貓中的臨床跡象、成因、和結(jié)果。

Fromm GH等人(Fromm等人1985)將實(shí)驗(yàn)性抗癲癇γ-氨基丁酸(GABA)激動(dòng)劑藥物普羅加胺對(duì)于貓的三叉神經(jīng)復(fù)合體的作用與已確立的抗癲癇藥物的作用以及與各種GABA激動(dòng)劑和拮抗劑的作用進(jìn)行了比較。他們的實(shí)驗(yàn)表明，是普羅加胺(而不是THIP或蠅蕈醇)應(yīng)具有抗癲癇性質(zhì)。然而，該三種GABA激動(dòng)劑作用差異的原因仍需要進(jìn)行闡明。

Morimoto K與合作者(Morimoto K等人1993)對(duì)GABA激動(dòng)劑對(duì)于貓科杏仁核或者海馬趾激發(fā)的發(fā)作的抗痙攣?zhàn)饔眠M(jìn)行了比較性的研究。他們顯示出普羅加胺、SKF89976A和γ-乙烯基GABA對(duì)于部分發(fā)作和繼發(fā)產(chǎn)生的邊緣發(fā)作具有強(qiáng)抗痙攣?zhàn)饔?。然而，選擇性的GABAB受體激動(dòng)劑巴氯芬對(duì)于激發(fā)的發(fā)作的任何參數(shù)都沒有顯示出抗痙攣?zhàn)饔谩?/p>

Quesnel AD等人(JAVMA 1997,210(1):72-77)在30個(gè)病例中討論了有犯病的貓的臨床管控和結(jié)果。

Schwartz-Porsche D等人(Feline Epilepsy.In:Inderi RJ ed.Problems in Veterinary Medicine.Vol.1,No.4.,Philadelphia,PA,Lippincott,1989:628-649)給出了貓科癲癇的綜述。

WO 2013/024023公開了味道遮蔽的(taste masked)藥物組合物。

總而言之，AED在貓中顯示出不良反應(yīng)特征，這與狗中顯著不同。在狗、人類和嚙齒類中常見的對(duì)苯巴比妥和苯二氮卓類藥物耐受性的發(fā)展，似乎在貓中只起到很小的作用，鎮(zhèn)靜作用是在貓中使用的所有抗癲癇藥物的共同副作用，如上文所述。這對(duì)于患病貓可以認(rèn)為是生活質(zhì)量的相對(duì)降低，并且這也是主人和貓之間互動(dòng)的不利因素。

因此本發(fā)明的目標(biāo)是提供用于在貓科動(dòng)物中預(yù)防和/或治療癲癇性病癥的藥物，其客服了現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

發(fā)明的公開

發(fā)明概述

在一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英，imepitoin)或其生理學(xué)可接受的鹽，用于在貓科動(dòng)物中治療和/或預(yù)防一或多種癲癇性病癥的方法。

在有需要的貓科動(dòng)物中治療和/或預(yù)防一或多種癲癇性病癥的相應(yīng)方法以及制備用于制備在貓科動(dòng)物中治療和/或預(yù)防一或多種癲癇性病癥的藥物組合物/藥物的用途，也會(huì)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

伊匹妥英(AWD 131-138或ELB 138；1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮)是在EILAT IV、V和XI屆新抗癲癇藥物(AED)會(huì)議上推介的新化合物個(gè)體(Bialer等人,1999,2001,2013)。

其是在1990年代從一些列的咪唑啉酮開發(fā)出來的。另外，其在NINDS-贊助的抗痙攣篩選計(jì)劃(ASP)中進(jìn)行了測(cè)試。選擇伊匹妥英進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)是因?yàn)槠鋸V譜的抗痙攣活性、高治療指數(shù)、以及其在抗焦慮作用預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)中的效力。其進(jìn)行了I期臨床研究，但是進(jìn)一步的人類臨床開發(fā)暫停了。然而，在狗中的有趣發(fā)現(xiàn)使得決定開發(fā)伊匹妥英作為用于犬科癲癇的新AED。有大范圍的文獻(xiàn)討論了伊匹妥英在嚙齒類、狗和靈長(zhǎng)類中的抗痙攣效力(W等人,2004；Rieck S等人,2006；W等人,2013；Penderis J等人,2013；Rundfeldt C等人,2014；WO 2004/032938)。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的在貓科動(dòng)物中預(yù)防一或多種癲癇性病癥的方法中的用途。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中所述一或多種癲癇性病癥選自以下組：特發(fā)性(原發(fā)的、遺傳性)癲癇、癥狀性(繼發(fā)的、結(jié)構(gòu)性/代謝性)癲癇,隱源性(原因未知的、可能為癥狀性)癲癇、反應(yīng)性癲癇發(fā)作；優(yōu)選特發(fā)性(原發(fā)的、遺傳性)癲癇和癥狀性(繼發(fā)的、結(jié)構(gòu)性/代謝性)癲癇和隱源性(原因未知的、可能為癥狀性)癲癇，更優(yōu)選特發(fā)性(原發(fā)的、遺傳性)癲癇。

在此背景下以及在本發(fā)明的過程中，術(shù)語“特發(fā)性癲癇”、“原發(fā)性癲癇”和“遺傳性癲癇”可互換使用。術(shù)語“癥狀性癲癇”、“繼發(fā)癲癇”和“結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇”也是如此，也可互換使用。最后，術(shù)語“可能的癥狀性癲癇”、“隱源性癲癇”和“原因未知的癲癇”也可互換使用。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽要與一或多種另外的抗癲癇藥物組合施用，優(yōu)選是以同時(shí)、順次和/或時(shí)間交錯(cuò)的共施用形式，更優(yōu)選是同時(shí)共施用。

優(yōu)選地，此類一或多種抗癲癇藥物選自以下組：苯巴比妥、地西泮、溴化鉀、氯拉卓酸、左乙拉西坦、加巴噴丁、唑尼沙胺、普加巴林、丙戊茶堿、?；撬?、托吡酯。

更優(yōu)選地，在治療切換至1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽之前，所述貓科動(dòng)物首先用選自以下組的一或多種另外的抗癲癇藥物治療：苯巴比妥、地西泮、溴化鉀、氯拉卓酸、左乙拉西坦、加巴噴丁、唑尼沙胺、普加巴林、丙戊茶堿、?；撬?、托吡酯，優(yōu)選使用苯巴比妥。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽是要以單一療法的形式施用，也即不與一或多種另外的抗癲癇藥物組合(如本文公開的那些，尤其是苯巴比妥，如同時(shí)、順次和/或時(shí)間交錯(cuò)的共施用)。

為了避免疑問，在此背景中“單一療法”是指僅用抗癲癇藥物治療。也即在此種單一療法抗癲癇治療的過程中，沒有其它抗癲癇藥物提供給貓科動(dòng)物。然而，可以有和/或甚至優(yōu)選有一或多種其它藥物(也即非-抗癲癇藥物)共施用至貓科動(dòng)物，例如同時(shí)、順次和/或時(shí)間交錯(cuò)的共施用，以便治療和/或預(yù)防不是一或多種癲癇性病癥的一或多種其它疾病。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中所述一或多種癲癇性病癥是抗癲癇藥物-抗性的或-難治性癲癇性病癥，優(yōu)選苯巴比妥-抗性的或-難治性癲癇性病癥，更優(yōu)選苯巴比妥-抗性的或-難治性特發(fā)性(原發(fā)的、遺傳性)癲癇和苯巴比妥-抗性的或-難治性癥狀性(繼發(fā)的、結(jié)構(gòu)性/代謝性)癲癇和苯巴比妥-抗性的或-難治性可能的癥狀性(隱源性，原因未知的)癲癇，最優(yōu)選苯巴比妥-抗性的或-難治性特發(fā)性(原發(fā)的、遺傳性)癲癇。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽要每天施用一次、兩次或三次，優(yōu)選每天一次或兩次，更優(yōu)選每天兩次。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽要以以下的劑量施用：1至150mg/kg體重、優(yōu)選5至100mg/kg體重、更優(yōu)選5至50mg/kg體重、更優(yōu)選20至100mg/kg體重、更優(yōu)選20至60mg/kg體重、最優(yōu)選25至40mg/kg體重，并且其中此劑量?jī)?yōu)選每天施用一次、兩次或三次、更優(yōu)選每天施用一次或兩次、最優(yōu)選每天兩次。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中要施用的劑量是20至60mg/kg體重、優(yōu)選25至40mg/kg體重，并且其中優(yōu)選此劑量每天施用兩次。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽要口服施用或不經(jīng)腸道施用，優(yōu)選口服。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中所述貓科動(dòng)物是貓。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供藥物包含1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽的組合物，用于本文所述的用途。與其他貓科抗癲癇藥物相反，伊匹妥英有利地不會(huì)引起鎮(zhèn)靜作用或者其它貓科動(dòng)物中可觀的副作用，即便是以更高的劑量施用，如20至60mg/kg體重、優(yōu)選25至40mg/kg體重，如20至60mg/kg體重、優(yōu)選25至40mg/kg體重每天一次、兩次或三次。

另外，考慮到其作用方式(作為苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)處的部分激動(dòng)劑)，可能會(huì)預(yù)期伊匹妥英具有與其他苯二氮卓類類似的、潛在致命的副作用。然而，出乎意料的是，伊匹妥英既不會(huì)在肝臟引起任何毒性作用也不會(huì)引起其它的類苯二氮卓副作用。

另外以及出乎意料地，伊匹妥英在貓中控制癲癇發(fā)作高度有效。接受苯巴比妥治療的具有非受控的或持續(xù)發(fā)作的貓，在轉(zhuǎn)至伊匹妥英單一療法治療后變成沒有發(fā)作，這優(yōu)于有限的左乙拉西坦數(shù)據(jù)(其中僅有附加治療是有效的)。這與狗中的情形大大相反，在狗中伊匹妥英僅僅具有與苯巴比妥相當(dāng)?shù)男Я?，并且不認(rèn)為其是難治性苯巴比妥病例(也即患有苯巴比妥-抗性的或-難治性癲癇性病癥的病患)的替代。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中所述貓科動(dòng)物在一或多種選自以下組的另外的抗癲癇藥物的治療下具有非受控的或持續(xù)的發(fā)作：苯巴比妥、地西泮、溴化鉀、氯拉卓酸、左乙拉西坦、加巴噴丁、唑尼沙胺、普加巴林、丙戊茶堿、?；撬?、托吡酯，優(yōu)選是在苯巴比妥的治療下。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)或其生理學(xué)可接受的鹽的施用導(dǎo)致發(fā)作的完全預(yù)防(無發(fā)作)，其中優(yōu)選是以這樣的劑量：15mg/kg體重或更高、更優(yōu)選20至60mg/kg體重的劑量、更優(yōu)選25至40mg/kg體重的劑量、更優(yōu)選15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg體重、更優(yōu)選20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg體重、最優(yōu)選25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg體重。

在另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)已經(jīng)出乎意料地通過以下得到了解決：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮或其生理學(xué)可接受的鹽用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)或其生理學(xué)可接受的鹽的高初始/起始劑量在治療期間被降低，但卻仍保持對(duì)發(fā)作的有效控制和/或防止，優(yōu)選是中等的或良好的發(fā)作控制，更優(yōu)選完全防止發(fā)作(無發(fā)作)。優(yōu)選的初始/起始劑量為15mg/kg體重或更高、更優(yōu)選20至60mg/kg體重的劑量、更優(yōu)選25至40mg/kg體重的劑量、更優(yōu)選15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg體重、更優(yōu)選20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg體重、最優(yōu)選25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg體重。所述初始/起始劑量可以在起始治療之后降低至較低的維持劑量：0.5至60mg/kg體重、優(yōu)選1至30mg/kg體重、更優(yōu)選5至20mg/kg體重、更優(yōu)選1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、25mg/kg或30mg/kg體重、最優(yōu)選5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg體重。優(yōu)選此劑量要每天施用一次、兩次或三次，更優(yōu)選每天一次或兩次，最優(yōu)選每天兩次。所述初始/起始劑量應(yīng)當(dāng)高于所述較低的維持劑量?？梢栽谥委熎鹗家惶熘蟮娜魏沃委煏r(shí)間進(jìn)行從初始/起始劑量(初始治療)至較低的維持劑量的切換，優(yōu)選在治療起始之后2天至9個(gè)月、更優(yōu)選在治療起始之后3天至6個(gè)月、最優(yōu)選在治療起始之后3天至3個(gè)月。

發(fā)明詳述

在進(jìn)一步詳述本發(fā)明的實(shí)施方案之前，應(yīng)注意到的是，如本文以及隨后所附的權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式的術(shù)語包括了其復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有明示。

除非另有明示,本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同含義。所有給出的范圍和數(shù)值可以變化1-5％，除非另有明示或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知另外的情形，術(shù)語“大約”通常已經(jīng)從說明書和權(quán)利要求中省略。雖然在實(shí)踐中或者在本發(fā)明的測(cè)試中可以使用與本文所述的類似的或相當(dāng)?shù)娜魏畏椒ê筒牧希乾F(xiàn)在要描述優(yōu)選的方法、裝置、和材料。本文提到的所有出版物援引加入本文，以用于描述和公開所述出版物中報(bào)道的物質(zhì)、賦形劑、載體和方法(其可能與本發(fā)明聯(lián)系使用)。本文的所有內(nèi)容都不應(yīng)理解為是承認(rèn)本發(fā)明由于在先發(fā)明而不早于此類公開。

在下文中，1-(4-氯苯基)-4-(4-嗎啉基)-2,5-二氫-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)也稱作本發(fā)明的化合物。

本發(fā)明的化合物如果具有足夠堿性的基團(tuán)(如例如仲胺或叔胺)，可以用無機(jī)酸或有機(jī)酸將其轉(zhuǎn)化為鹽。本發(fā)明的化合物藥物可接受的鹽優(yōu)選是用以下酸形成的：鹽酸、氫溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、蘋果酸、撲酸、扁桃酸、延胡索酸、乳酸、檸檬酸、牛磺膽酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。所形成的鹽其中有：氯化氫、氯化物、溴化氫、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、磺基乙酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸鹽、扁桃酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、戊二酸鹽、硬脂酸鹽、天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。從本發(fā)明的化合物所形成的鹽的化學(xué)計(jì)量可以另外是一個(gè)的整數(shù)倍或非整數(shù)倍。

本發(fā)明的化合物如果含有足夠酸性的基團(tuán)(如例如羧基、硫酸、磷酸或酚基)，則其可被無機(jī)堿和有機(jī)堿轉(zhuǎn)化為生理學(xué)耐受的鹽。適宜的無機(jī)堿的實(shí)例有氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，而有機(jī)堿的實(shí)例有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脫氫樅胺、環(huán)己胺、二芐基乙二胺和賴氨酸。從本發(fā)明的化合物所形成的鹽的化學(xué)計(jì)量可以另外是一個(gè)的整數(shù)倍或非整數(shù)倍。

本發(fā)明的化合物也同樣可以是其溶劑化物的形式，以及特別是水合物的形式，其可以例如通過從溶劑或者從水城溶液中結(jié)晶來獲得。另外也可以有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或任何數(shù)目的溶劑或水分子與本發(fā)明的化合物組合，來得到溶劑化物和水合物。術(shù)語"溶劑化物"是指結(jié)晶的水合物、醇合物或其它溶劑化物。

在本發(fā)明的進(jìn)程中，(抗癲癇)藥物-抗性的或-難治性癲癇性病癥(優(yōu)選苯巴比妥-抗性的或-難治性癲癇性病癥)，是指沒有足夠的試驗(yàn)來成功實(shí)現(xiàn)一種或兩種耐受的以及適當(dāng)選擇和使用的抗癲癇藥物(AED)方案(作為單一療法或者進(jìn)行組合)的持續(xù)治療成功(例如無發(fā)作或發(fā)作頻率顯著降低)。

貓科動(dòng)物

在本文中，貓科動(dòng)物是貓科的成員(也即貓科動(dòng)物(felid))。其因而可以屬于貓亞科或者豹亞科。術(shù)語貓科動(dòng)物涵蓋了術(shù)語貓，例如，家貓。術(shù)語家貓涵蓋了術(shù)語家貓(Felis catus)和家貓(Felis silvestris catus)。

劑量

本發(fā)明化合物根據(jù)本發(fā)明的劑量方案，當(dāng)然將會(huì)基于已知的因素而發(fā)生改變，如特定物質(zhì)的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及其施用的方式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康、醫(yī)療狀況、和重量；癥狀的性質(zhì)和程度；并行治療的類型；治療的頻率；施用的途徑，病患的腎和肝功能，以及期望的效果。

醫(yī)師或獸醫(yī)可以確定和規(guī)定防止、對(duì)抗、或阻止病征的進(jìn)展所需的藥物有效量。

另外，放射同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如^99mTc)可用于檢驗(yàn)本發(fā)明的化合物的分布以及其在體內(nèi)的可能代謝。

基于目前可用的科學(xué)數(shù)據(jù)，當(dāng)用于指定作用時(shí)，本發(fā)明化合物的劑量在以下范圍內(nèi)：0.5或1至150mg/kg體重、優(yōu)選5至100mg/kg體重、更優(yōu)選5至50mg/kg體重、更優(yōu)選20至100mg/kg體重、更優(yōu)選20至60mg/kg體重、最優(yōu)選25至40mg/kg體重。個(gè)別劑量的實(shí)例有1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12,5mg/kg、15mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、22mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg體重、優(yōu)選10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg體重，更優(yōu)選20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg體重，最優(yōu)選25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg體重。這些劑量?jī)?yōu)選每天施用一次、兩次或三次，優(yōu)選日一次或兩次/每天一次或兩次，更優(yōu)選每天兩次。另外，如果一天治療兩次或三次，可以施用相同的或不同的劑量。

或者，劑量可以分割為/減少至兩天一次劑量至每周一次一個(gè)劑量之間的任何情況。所述治療建議用于臨床表現(xiàn)清楚的病例(急性以及慢性狀況)。

施用

用于施用的適宜形式例如有不經(jīng)腸道或口服施用本發(fā)明的化合物，優(yōu)選口服施用。

本發(fā)明的化合物可以配制為固體制劑(優(yōu)選片劑)或液體制劑。

效力

效力是基于在給定的觀察期后實(shí)現(xiàn)無發(fā)作(發(fā)作的完全防止)的動(dòng)物的比例，所述給定的觀察期例如為1周、2周、3周、4周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月、12個(gè)月、13個(gè)月、14個(gè)月、15個(gè)月、16個(gè)月、17個(gè)月、18個(gè)月、19個(gè)月、20個(gè)月、21個(gè)月、22個(gè)月、23個(gè)月、24個(gè)月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更長(zhǎng)。此種無發(fā)作(優(yōu)選無可觀的副作用)可以例如以15mg/kg體重或更高的劑量來實(shí)現(xiàn)，如20至60mg/kg體重的劑量或25至40mg/kg體重的劑量，例如15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg體重，優(yōu)選20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg體重，更優(yōu)選25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg體重的本發(fā)明的化合物。

在治療期間，初始/起始劑量可以減少至較低的保持劑量，以實(shí)現(xiàn)本文所指定的效果。這些較低的保持劑量?jī)?yōu)選范圍在：0.5至60mg/kg體重、更優(yōu)選1至30mg/kg體重、更優(yōu)選5至20mg/kg體重。個(gè)別劑量的實(shí)例有：1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、22mg/kg、25mg/kg、30mg/kg體重，最優(yōu)選5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg或25mg/kg體重。這些劑量?jī)?yōu)選每天施用一次、兩次或三次，優(yōu)選日一次或兩次/每天一次或兩次，更優(yōu)選每天兩次。

在此背景和本發(fā)明的背景下，“無發(fā)作”(發(fā)作的完全防止)或“無發(fā)作的”是指給定的動(dòng)物在各自的觀察期間(優(yōu)選一年)未顯示出一或多次發(fā)作。

在本發(fā)明的背景下，“良好的發(fā)作控制”或“發(fā)作的良好控制”是指給定的動(dòng)物在各自的觀察期間(優(yōu)選一年)僅顯示出1-5次發(fā)作。

在本發(fā)明的背景下，“中等發(fā)作控制”或“發(fā)作的中等控制”是指給定的動(dòng)物在各自的觀察期間(優(yōu)選一年)僅顯示出6-10次發(fā)作。

在本發(fā)明的背景下，“不佳的發(fā)作控制”或“發(fā)作的不佳控制”是指給定的動(dòng)物在各自的觀察期間(優(yōu)選一年)僅顯示出超過10次發(fā)作。

可觀的副作用

本發(fā)明的化合物在根據(jù)本文所述的劑量和劑量方案施用至貓科動(dòng)物后，有利地以及優(yōu)選地并不引起/激發(fā)可觀的副作用。在此背景以及本發(fā)明的背景下“可觀的副作用”是指嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜作用、嚴(yán)重的以及長(zhǎng)時(shí)間的嗜睡(也即超過3小時(shí))、肝中毒、肝壞死、肝衰竭、腎臟受損、腎衰竭、藥物上癮、白細(xì)胞減少、血小板減少、淋巴結(jié)病變、凝血病變和/或死亡。

附圖簡(jiǎn)述

圖1：在雄性(M)和雌性(F)貓中于第0天、14天、和29天(半對(duì)數(shù)標(biāo)度)第一次30mg/kg伊匹妥英的口服劑量后伊匹妥英的平均血漿濃度-時(shí)間曲線。

圖2：血液中酶的臨床化學(xué)結(jié)果，其通常用于判斷肝功能和診斷肝病理學(xué)(A＝未處理的/對(duì)照；B＝伊匹妥英每天兩次30mg/kg體重)。

圖3：以每天兩次40或80mg/kg體重的劑量(或安慰劑)施用伊匹妥英后，血清中堿性磷酸酶(AP)的測(cè)量。AP常規(guī)用于判斷肝功能以及診斷肝病理學(xué)，且AP的提升表明多種疾病。此處測(cè)量的所有數(shù)值是在生理范圍內(nèi)(有正常偏差)。第0天反應(yīng)了治療開始前的測(cè)量。

實(shí)施例

以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明；但是其不應(yīng)理解為對(duì)本文公開的發(fā)明范圍的限制。

實(shí)施例1：藥代動(dòng)力學(xué)

當(dāng)以優(yōu)選的劑量例如每天兩次30mg/kg體重(60mg/kg體重的每天劑量)口服施用伊匹妥英時(shí)，施用后中位1小時(shí)(范圍0.5至3小時(shí))達(dá)到了最高血漿濃度(t_最大)，在大部分病例中為1小時(shí)。出血漿濃度在接下來的24小時(shí)快速回落，其中半衰期時(shí)間t_1/2為1.5小時(shí)。

伊匹妥英的最高C_最大-值在給藥的第一天觀察到(第0日)，給予第一個(gè)劑量之后1至3小時(shí)。平均C_最大值為雄性7050ng/mL(n＝3)以及雌性6643ng/mL(n＝3)。相應(yīng)的AUC_0-6h-值分別為28001ng.h/mL和24467ng.h/mL。在每天兩次劑量14和29天后，觀察到與第一次給藥那天相比稍微低一些的伊匹妥英暴露，表明長(zhǎng)期的BID給藥沒有發(fā)生累積。

在超過18小時(shí)后發(fā)現(xiàn)最終的可測(cè)量濃度，表明12小時(shí)(每天兩次)的給藥間隔足夠確保慢性治療期間的長(zhǎng)期血漿水平。

隨著時(shí)間的伊匹妥英血清血漿濃度在圖1中示出。

結(jié)論是，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示出在貓科動(dòng)物中施用的有利特征。

實(shí)施例2：安全性1

重復(fù)口服施用30天后，在臨床健康的雄性和雌性貓中進(jìn)行了隨機(jī)的、對(duì)照的、盲法的伊匹妥英耐受性研究。

將12只1-3歲大的雄性和雌性混種短毛貓(體重范圍2.8-4.4kg)分配至此研究。將動(dòng)物隨機(jī)分至兩個(gè)組，每組三只雄性和三只雌性。在第0-29天，將測(cè)試對(duì)象(伊匹妥英)以每天兩次(間隔8-12h)30mg伊匹妥英/kg體重的目標(biāo)劑量口服施用至組II的動(dòng)物。組I不進(jìn)行治療用作對(duì)照。

未觀察到死亡。沒有證據(jù)表明重復(fù)施用伊匹妥英對(duì)貓?bào)w重的發(fā)展、食物和水的消耗、心率、呼吸率以及實(shí)驗(yàn)研究的參數(shù)(也即血液學(xué)、臨床化學(xué)和驗(yàn)?zāi)?有明顯影響。沒有在任何動(dòng)物中觀察到鎮(zhèn)靜作用。

對(duì)于肝臟，經(jīng)伊匹妥英治療的和未經(jīng)治療的(對(duì)照)動(dòng)物之間沒有差異，如肝臟酶測(cè)量所顯示的(圖2A+B)。

從治療的第二周起在治療組的動(dòng)物中注意到3-6只動(dòng)物有偶爾的嘔吐或哽噎。未治療對(duì)照組中也有兩只雄性貓顯示出一次嘔吐。值得注意的是，無論口服施用的物質(zhì)是什么，施用后都會(huì)時(shí)不時(shí)地在貓中觀察到嘔吐。

結(jié)論是，伊匹妥英顯示是在貓科動(dòng)物中優(yōu)選的高劑量下有利的安全性特征。

實(shí)施例3：安全性2

將18只9個(gè)月大的雄性和雌性混種短毛貓(體重范圍2.3-4.9kg)分配至此研究。利用假隨機(jī)體重分層過程將動(dòng)物分配至三個(gè)測(cè)試組，以產(chǎn)生具有大約相等的平均體重的組，每組3至雄性和3只雌性。在第0-30天，將測(cè)試對(duì)象(伊匹妥英)以每天兩次(間隔8-12h)40mg伊匹妥英/kg體重和80mg伊匹妥英/kg體重的目標(biāo)劑量口服施用至。第3組接受目測(cè)相同的安慰劑片劑，以避免分辨出安慰劑組。

在治療開始前一天和研究的第7、14和30天進(jìn)行的體檢包括體溫(直腸)、視覺系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、行為、神經(jīng)系統(tǒng)、體被系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和腸胃系統(tǒng)。另外，在治療前和第30天后分析了血液和尿液樣品。

以每天兩次40和80mg伊匹妥英/kg體重的高劑量重復(fù)口服施用30天伊匹妥英至臨床健康的雄性和雌性貓得到了所有貓的良好耐受，因?yàn)闆]有動(dòng)物未成熟死亡也沒有觀察到可觀的副作用。在此研究的過程中沒有觀察到行為改變或鎮(zhèn)靜作用。在此隨機(jī)的、對(duì)照的、盲法的研究中，在治療的第2周和第3周間歇性地觀察到了嘔吐，表明了高劑量的瞬時(shí)影響。在血液檢驗(yàn)中沒有注意到血液或生化異常(參見例如圖3)，并且尿檢顯示出生理學(xué)結(jié)果。

出乎意料地，伊匹妥英在貓科動(dòng)物中即使在很高的劑量也顯示出有利的安全性特征。與其它抗癲癇藥物不同，并未觀潮到嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜作用、嚴(yán)重且長(zhǎng)期的嗜睡(也即超過3小時(shí))、肝中毒、肝壞死、肝衰竭、腎臟受損、腎衰竭、藥物上癮、白細(xì)胞減少、血小板減少、淋巴結(jié)病變、凝血病變和/或死亡。

實(shí)施例4：效力1

大部分的其它已知抗癲癇劑在貓中引起鎮(zhèn)靜作用，其中尤其是苯巴比妥非常顯著。這對(duì)于人-動(dòng)物互動(dòng)(寵物主人/動(dòng)物)而言是嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。

兩只貓被診斷為癲癇，具有嚴(yán)重的普遍性發(fā)作。兩只都以每天兩次30mg/kg體重的起始劑量用伊匹妥英進(jìn)行治療。

第一只貓，14歲大的歐洲短毛貓，具有兩次嚴(yán)重的普遍性發(fā)作。兩次均持續(xù)大約2分鐘，該貓失去意識(shí)并且在發(fā)作后分不清方向。另外，診斷出纖維肉瘤和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。該貓以每天兩次100mg伊匹妥英進(jìn)行治療，也即25mg/kg體重。其理解對(duì)治療有了反應(yīng)，不再顯示出有進(jìn)一步發(fā)作。未觀察到有可觀的副作用。起初，該貓?jiān)趹?yīng)用藥物后1-1.5小時(shí)顯示出疲憊，持續(xù)了大約2小時(shí)。這在10天的治療之后自然消失。3個(gè)月后，如上所述的疲憊又出現(xiàn)了，因而將劑量降低至20mg/kg體重，疲憊消失。直至6個(gè)月的觀察期結(jié)束，該貓未顯示出發(fā)作，證明了6個(gè)月的完全無發(fā)作。

第二只貓，7歲大，在連續(xù)兩天經(jīng)歷了兩次普遍性發(fā)作，診斷為原因未知的癲癇。此貓?jiān)谠摃r(shí)表現(xiàn)為比第一次發(fā)作之前更困倦。其也立刻對(duì)每天兩次30mg/kg體重伊匹妥英的治療有了反應(yīng)，但是在治療開始后就已經(jīng)顯示出第一只貓所觀察到的疲憊。將劑量降低至每天兩次10mg/kg體重解決了疲憊的問題，但是以此劑量該貓又經(jīng)歷了一次發(fā)作。將劑量提升至每天兩次20mg/kg體重伊匹妥英，則該貓顯示出2.5個(gè)月的觀察期間完全無發(fā)作。以此最終的劑量未觀察到疲憊或其它副作用。

出乎意料地并且與在狗中相反地，高劑量的伊匹妥英在患有癲癇的貓中導(dǎo)致無發(fā)作，這以低劑量卻沒有實(shí)現(xiàn)。出乎意料地，未觀察到有可觀的副作用。

實(shí)施例5：效力2

當(dāng)向貓科病患施用每天兩次(間隔8-14小時(shí))的例如30mg伊匹妥英/kg體重的目標(biāo)劑量時(shí)，與診斷時(shí)未治療的狀況相比，發(fā)作頻率和嚴(yán)重性顯著降低-至少40％得貓甚至實(shí)現(xiàn)了無發(fā)作。這些貓也未經(jīng)歷可觀的副作用。在大部分的其它貓中，發(fā)作頻率和嚴(yán)重性都顯著降低。

在一些動(dòng)物中，用目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(苯巴比妥)進(jìn)行治療，并不有效并且導(dǎo)致了頻繁的嚴(yán)重發(fā)作(即便施用高劑量治療)。以優(yōu)選的劑量施用伊匹妥英，如20至60mg/kg體重、優(yōu)選如25mg/kg體重至50mg/kg體重、更優(yōu)選如25mg/kg體重至40mg/kg體重(每天兩次或三次)，顯著降低了發(fā)作頻率和/或嚴(yán)重性，在最佳情況甚至完全無發(fā)作。

實(shí)施例6：效力3

兩組患有癲癇性病癥的，以每天兩次30mg/kg體重的優(yōu)選劑量伊匹妥英、或以每天兩次3.5mg/kg體重的通用劑量的苯巴比妥進(jìn)行治療。在苯巴比妥組，65％的經(jīng)治療貓經(jīng)歷了至少一次嚴(yán)重的副作用，并且所有經(jīng)治療貓的大約40％經(jīng)歷了鎮(zhèn)靜作用作為副作用。相反，在伊匹妥英治療組中，副作用的發(fā)生大大地以及顯著地降低，其中所有貓的大約30％經(jīng)歷至少一次副作用。

在苯巴比妥組，30％經(jīng)治療的貓認(rèn)為是控制不佳而有70％的癲癇得到了良好控制。而對(duì)于伊匹妥英，大約15％的貓治療未能充分控制疾病。85％的貓中發(fā)作得到良好控制，其中大部分達(dá)到了無發(fā)作。

實(shí)施例7：效力4

用提高劑量的苯巴比妥治療患有癲癇性病癥的貓，從每天兩次3mg/kg體重至最大耐受劑量。以此治療方案，未能獲得持續(xù)的且顯著的發(fā)作頻率降低，而發(fā)作依然控制不佳。根據(jù)此治療失敗，這表示藥物抗性癲癇性病癥。現(xiàn)在將這些具有藥物抗性癲癇的貓的治療轉(zhuǎn)變?yōu)橐疗ネ子?，以每天兩次的高劑量例?0mg/kg體重。在大部分病例中，這些貓的發(fā)作頻率都顯著降低至少50％。

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