本發(fā)明涉及大環(huán)化合物和含所述化合物的組合物，其用作激酶抑制劑、特別是用作RIP2和/或其突變體的抑制劑，用于診斷、預防和/或治療RIP2-激酶相關疾病。此外，本發(fā)明提供使用所述化合物，例如作為藥物或診斷劑的方法。發(fā)明背景蛋白激酶構成結構相關的酶的大家族，這些酶在細胞中負責控制眾多信號傳導過程。已經(jīng)顯示它們在包括增殖、細胞代謝、細胞存活、細胞凋亡、DNA損傷修復、細胞運動等在內(nèi)的大多數(shù)細胞功能中是關鍵調(diào)節(jié)器。由于蛋白磷酸化缺乏控制所致的信號轉導不受控制已經(jīng)涉及多種疾病，包括例如癌癥、炎癥、變態(tài)反應、免疫疾病、CNS障礙以及血管生成。在蛋白激酶家族中，一個具體的實例是包括RIP2的受體-相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶。RIP2(受體相互作用蛋白2)也被稱為含Card的Ice-相關激酶(CARDIAK)、CARD3(C-端胱天蛋白酶募集域3)、受體相互作用蛋白激酶2(RIPK2)或Rip-樣相互作用Clarp激酶(RICK)。RIP2激酶由通過中間(IM)區(qū)域連接的N-端激酶域和C-端半胱天冬酶-募集域(CARD)組成(Curr.Med.Chem.(2005)4,35-42))。RIP2激酶的CARD域介導與其它含CARD的蛋白(諸如核苷酸寡聚結構域蛋白(NucleotideOligomerizationDomainProteins)、NOD1和NOD2)間的相互作用(J.Biol.Chem.(2000)275,27823-27831及EMBOreports(2001)2,736-742)。NOD1和NOD2為由特定的細菌肽聚糖基元活化的細胞質(zhì)受體，其在先天性免疫監(jiān)視中起重要作用。在細胞內(nèi)細菌暴露時，NOD1或NOD2與蛋白激酶RIP2結合以協(xié)調(diào)NF-κB(核因子κB)-介導的細胞因子應答。一旦與NOD1/2結合，RIP2會經(jīng)歷Tyr474(Y474)上的自磷酸化，并起分子支架功能將參與NF-κB和MAPK活化的其他激酶(TAK1、IKKα/β/γ)連接在一起(NatureReviewsImmunology(2006)6,9-20)。NOD1/2和RIP2均為調(diào)節(jié)NF-κB的基因，且它們的活化如此引起正反饋回路，其中NOD1/2:RIP2的活化刺激進一步的活化和進一步的炎癥。另外，多種炎癥介導素激活NOD1/2和RIP2表達，包括TNF(腫瘤壞死因子)和IFN(干擾素)。除NF-κB途徑活化之外，NOD1/2:RIP2復合物刺激自體吞噬、殺菌活性、MHCII類的呈遞和MAPK(促分裂原活化的蛋白激酶)活化?？傊?，該通路調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)以幫助調(diào)整適當?shù)拿庖邞饋硐麥邕M犯的病原體。RIP2-依賴性的發(fā)信號失調(diào)已經(jīng)與自身炎癥性疾病相關聯(lián)。NOD2等位基因功能損失的患者容易發(fā)展為克羅恩病，一種胃腸道的炎性障礙(Am.J.Hum.Genet.(2002)70,845-857和MicrobesandInfection(2009)11,912-918)。與之相反，NOD2功能增強突變體與其他炎性疾病有遺傳性關聯(lián)，所述炎性疾病諸如Blau綜合征/早發(fā)性結節(jié)病(EOS)、特征為眼色素層炎的兒科肉芽腫病、皮炎和關節(jié)炎(NatureGenetics(2001)29,19-20和CurrentRheumatologyReports(2005)7,427-433)。NOD1中的突變體與哮喘(Hum.Mol.Genet.(2005)14,935-941)和早發(fā)性和腸外炎性腸病(Hum.Mol.Genet.(2005)14,1245-1250)有關。遺傳和功能研究也已經(jīng)表明RIP2-依賴性的發(fā)信號在多種其它肉芽腫障礙、諸如結節(jié)病(JournalofClinicalImmunology(2009)29,78-89)和韋格納肉芽腫(DiagnosticPathology(2009)4,23)中的作用。功能損失多態(tài)性和功能增強突變體均引起炎性疾病這一事實可能是由于NOD2作為變阻器起作用來幫助維持正常的免疫自身穩(wěn)定這一事實。炎癥發(fā)信號信號途徑之間缺乏協(xié)調(diào)影響炎性障礙的發(fā)展，且NOD1/2:RIP2活化平衡對該協(xié)調(diào)很重要?？肆_恩病和結節(jié)病的治療目前依賴于寬的、非特異性的免疫學抑制(例如，皮質(zhì)類固醇)或依賴于費用和副作用顯著的特異性細胞因子抑制(例如，抗-TNF療法)。然而，治療不夠理想，因為不是所有活性劑都同樣有效，疾病在長時間范圍內(nèi)發(fā)生，且不是所有活性劑在同一患者中都保持有效。已顯示RIP2Y474自身磷酸化事件對于有效的NOD2發(fā)信號是必需的，且其在最常見的與克羅恩病相關的功能損失的NOD2等位基因的存在下不發(fā)生。該自身磷酸化受非高選擇性激酶抑制劑吉非替尼和厄洛替尼抑制，表明RIP2的酪氨酸激酶活性在炎性疾病的治療中可以特異性地靶向(GenesDev.(2010)1,2666-77)。已經(jīng)報道了若干臨床病例，其有關吉非替尼或厄洛替尼治療對清除銀屑病或減少關節(jié)炎癥狀或與代謝綜合征相關的胰島素抵抗性的2型糖尿病有效(TheOncologist(2013)18:e3-e5)。在建立的慢性炎性腸病的小鼠模型中，通過小分子SB203580對RIP2活性的抑制有效減少了所誘導的-結腸炎(JBiolChem.(2005)15,14981-14988)。然而這些小分子中沒有主要和選擇性地靶向RIP2。因此本發(fā)明的目的是提供可以特異性阻斷RIP2-依賴性促炎發(fā)信號的強效的、選擇性的小分子RIP2激酶活性抑制劑，由此在特征為增加的和/或失調(diào)的RIP2激酶活性的自身炎癥性疾病中提供治療益處。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大環(huán)吡唑并嘧啶和咪唑并噠嗪及本發(fā)明的藥學可接受的組合物可用于治療炎性障礙、特別是克羅恩病、腸疾病、結節(jié)病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、哮喘和胰島素抵抗性2型糖尿病、潰瘍性結腸炎、狼瘡、眼色素層炎、blau綜合征、肉芽腫性炎癥、特別是貝赫切特病、多發(fā)性硬化和與RIP2激酶活性相關的疾病(即RIP2-激酶相關疾病)。發(fā)明概述我們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)本文描述的大環(huán)化合物起RIP2激酶抑制劑作用，且因此在RIP2-激酶相關疾病的診斷、預防和/或治療中非常有用。在第一個目的中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥(pro-，pre-drug)、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中當A2為N時，R1和R5不同時為-H；R5連接于Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N；且A1和A2各自獨立地選自是C和N。在一個特別的實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中，當A2是N時，R1和R5不同時是-H；R5連接到Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-；X2選自-O-CH2-、-S-CH2-和-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1至3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接至X1；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N；且A1和A2各自獨立地選自C和N。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中，當A2是N時，R1和R5不同時是-H；R5連接到Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6環(huán)烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中，所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中，-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1至3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是二價3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中所述雜原子的至少一個連接至X1；且其中所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N；且A1和A2各自獨立地選自C和N。在一個特定的實施方式中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R5連接于Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N。在一個特別的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R5連接到Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-；X2選自-O-CH2-、-S-CH2-和-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1至3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接至X1；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N。在一個特別的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R5連接到Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-和-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1至3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是二價3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中所述雜原子的至少一個連接至X1；且其中所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-鹵素、-C1-6烷基和-CN；R5連接于Z1，且選自-H、-鹵素、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；R2選自-H、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；X1選自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-；X2為-NR2-C1-6烷基；Het8是3-至10-元的、含N的雜環(huán)；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。在一個特別的實施方案中，本發(fā)明提供了選自下面所列的化合物：在又一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物；其中R5在Z1位置連接至芳基或雜芳基部分，所述位置根據(jù)式I或Ia中提供的編號。在又一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物；其中所述化合物為S-對映異構體。本發(fā)明進一步提供了包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。在又一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或組合物，用作藥物。在特定的實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的用于診斷、預防和/或治療RIP2-激酶相關疾病的化合物或組合物。所述RIP2-激酶相關疾病可以尤其是炎性障礙，更特別是選自克羅恩病、腸疾病、結節(jié)病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、狼瘡、眼色素層炎、blau綜合征、肉芽腫性炎癥、特別是貝赫切特病、多發(fā)性硬化和胰島素抵抗性2型糖尿病。此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或組合物適合用于抑制激酶、特別是RIP2激酶的活性的用途；或用于診斷、預防和/或治療RIP2-激酶相關疾病的用途。最后，本發(fā)明提供了預防和/或治療RIP2-激酶相關疾病的方法；所述方法包括向有需要的受試者施用本發(fā)明的化合物或組合物。發(fā)明詳述現(xiàn)在將進一步描述本發(fā)明。在以下的段落中，更詳細地定義了本發(fā)明的不同的方面。除非明確指出矛盾，所定義的每個方面可與一個或多個任意其它方面組合。具體而言，任何被表明為優(yōu)選或有利的特征也可與被表明為優(yōu)選或有利的一種或多種任何其它特征組合。除非上下文另有規(guī)定，本文中使用的星號指示單價或二價基團連接到其相關的結構以及該基團形成其一部分的結構的那個點。如上文已經(jīng)提及的，在第一方面中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中當A2為N時，R1和R5不同時為-H；R5連接于Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N；且A1和A2各自獨立地選自是C和N。除非另外指定，所有上述基團可以從兩個方向理解。例如，當X1是-NR3-C1-6烷基-時，-C1-6烷基-可連接于Het8，且-NR3-連接于Z1-Z5芳基或雜芳基部分。或者，-C1-6烷基-可連接于Z1-Z5芳基或雜芳基部分，且-NR3-連接于Het8。例如當X1是-NR3-C1-6烷基-時，被稱為基團的“左半部分”的是-NR3-，“右半部分”是-C1-6烷基-。優(yōu)選地，X1例如是X1的可能值的左半部分(即具體而言，-O-C1-6烷基中的-O，-S-C1-6烷基中的-S，-NR3-C1-6烷基中的-NR3等)連接于所述Z1-Z5芳基或雜芳基部分?；蛘撸琗1例如是X1的可能值的右半部分(即具體而言，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基中的(C1-6烷基)-等)連接于所述Z1-Z5芳基或雜芳基部分。優(yōu)選地，X2例如是X2的可能值的左半部分(即具體而言，-O-C1-6烷基中的-O，-S-C1-6烷基中的-S，-NR2-C1-6烷基中的-NR2等)連接于所述吡唑并嘧啶部分?；蛘撸琗2例如是X2的可能值的右半部分(即具體而言，-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR2-C1-6烷基中的(C1-6烷基)-等)連接于所述吡唑并嘧啶部分。除非另外說明，相同的原則適用于本發(fā)明所有基團。當描述本發(fā)明的化合物時，除非文中另有規(guī)定，否則所用術語將按下列定義來詮釋：術語“烷基”自身或作為另一取代基的一部分是指完全飽和的烴基。一般來說，本發(fā)明的烷基包含1至6個碳原子。烷基可以是直鏈或支鏈，并可如本文所指出的被取代。當碳原子之后加上了下標，那該下標是指所命名基團可能包含的碳原子數(shù)量。因此，例如，C1-6烷基是指具有1至6個碳原子的烷基。烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體(例如正丁基、異丁基及叔丁基)；戊基及其異構體、己基及其異構體。C1-C6烷基包括所有具有1至6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基，且因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體(例如正丁基、異丁基及叔丁基)；戊基及其異構體、己基及其異構體、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術語“任選地被取代的烷基”是指在任何可用的連接點被一個或多個取代基(例如1至3個取代基、例如1、2或3個取代基或1至2個取代基)任選地取代的烷基。此類取代基的非限制性實例包括-鹵素、-OH、伯酰胺和仲酰胺、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、雜芳基、芳基等。術語“環(huán)烷基”自身或作為另一取代基的一部分是指環(huán)狀烷基，即，是具有環(huán)狀結構的單價的、飽和的或不飽和的烴基。環(huán)烷基包括所有的飽和的或部分飽和的(含1或2個雙鍵)、具有環(huán)狀結構的烴基。環(huán)烷基在環(huán)中可包含3個或更多個碳原子，且通常根據(jù)本發(fā)明包含3至6個原子。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。若所定義的烷基為二價的，即具有連接其他兩個基團的兩個單鍵，它們將被稱為“亞烷基”基團。亞烷基的非限制實例包括亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、乙基亞乙基、1,2-二甲基亞乙基、五亞甲基及六亞甲基。通常，本發(fā)明的亞烷基優(yōu)選包含與它們的烷基相應物相同數(shù)量的碳原子。如存在亞烷基或亞環(huán)烷基二基，那將會通過共同的碳原子或不同的碳原子連接至其形成一部分的分子結構。為了說明這一點，使用本發(fā)明的星號命名法，C3亞烷基基團可能是例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同樣地，C3亞環(huán)烷基可能是如本文使用的術語"雜環(huán)"自身或作為另一個基團的一部分是指非芳族的、完全飽和或部分不飽和的環(huán)狀基團(例如，3至6元的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，或8-10元的二環(huán))，其在至少一個含碳原子環(huán)中具有至少一個雜原子。包含雜原子的雜環(huán)基團的每個環(huán)可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子和/或硫原子的雜原子。任選地被取代的雜環(huán)是指任選地具有一個或多個取代基的雜環(huán)(如1至4個取代基、或如1、2、3或4個取代基)，所述取代基選自上文所定義的那些取代的烷基。示例性的雜環(huán)基團包括哌啶基、氮雜環(huán)丁基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亞氨基、3H-吲哚基、異二氫氮雜茚基、色烯基、異苯并二氫吡喃基、呫噸基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氫-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氫-2H-吡喃基、酞嗪基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁烷基、3-二氧戊環(huán)基、1,3-二噁烷基、2,5-二氧咪唑烷基(2,5-dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮雜基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-氧硫雜環(huán)己烷基、1,4-二噻烷基(1,4-dithianyl)、1,3,5-三氧雜環(huán)庚烷基(1,3,5-trioxanyl)、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H-1,5,2-二噻嗪基、2H-oxocinyl、1H-pyrrolizinyl、四氫-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和嗎啉基；特別是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、噻唑烷基、四氫吡喃基和四氫呋喃基，其中X、Y、Z、Za、Zb和Zc表示C原子或選自N、O和S的合適的雜原子。8-10元的雜環(huán)基團還意在包括螺-基團，其是兩個環(huán)通過單個原子連接在一起的二環(huán)化合物，例如螺[4.5]癸烷，其是由環(huán)己烷環(huán)和環(huán)戊烷環(huán)組成的螺化合物，其他的合適的8-10元的雜環(huán)基團由下面所示表示：其中，R表示選自對于Het1至Het7中的任一個所定義的列舉的取代基。如本文使用的術語“芳基"是指具有5-10個原子的多元不飽和的、芳族的烴基。芳基還旨在包含本文列舉的碳環(huán)系統(tǒng)的部分氫化的衍生物。芳基的非限制性實例包含苯基、聯(lián)苯基、亞聯(lián)苯基、5-或6-四氫萘基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-或5-二氫苊基(acenaphtenyl)、1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并環(huán)戊二烯基、1、2-、3-或4-芴基、4-或5-二氫化茚基、5-、6-、7-或8-四氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基、二苯并[a,d]環(huán)庚烯基和1-、2-、3-、4-或5-芘基；特別是苯基。芳基環(huán)可以任選地被一個或多個取代基取代?！叭芜x地被取代的芳基”是指在任何可用的連接點具有任選地一個或多個取代基(例如1至5個取代基、例如1、2、3或4個取代基)的芳基，所述取代基選自上文所定義的那些取代的烷基。如果芳基中的碳原子被雜原子所替代，由此產(chǎn)生的環(huán)在本文中被稱作雜芳基環(huán)。如本文使用的術語“雜芳基”自身或作為另一基團的一部分，是指但不限于5至10個碳原子的芳族環(huán)，其中一個或多個碳原子可被氧、氮或硫原子所替代。此類雜芳基的非限制性實例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁嗪基、二噁烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、中氮茚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并異噁唑基、2,1-苯并異噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-噠嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-噠嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮雜吲哚基、6-氮雜吲哚基、5-氮雜吲哚基、4-氮雜吲哚基?！叭芜x地被取代的雜芳基”是指任選地具有一個或多個取代基(例如1至4個取代基、例如1、2、3或4個取代基)的雜芳基，所述取代基選自上文所定義的那些取代的烷基。作為基團或基團的一部分的術語鹵素(halo或halogen)一般是氟、氯、溴或碘以及其任何適合的同位素。每當在本發(fā)明中使用術語“被取代的”時，它意在表明，在使用“被取代的”的表述中指出的原子上的一個或多個氫被選自指定組的基團所替代，條件是指定的原子的正?；蟽r不被超越，且該取代會產(chǎn)生化學穩(wěn)定的化合物，即這樣的化合物:其足夠穩(wěn)定以耐受從反應混合物分離至有用的純度級別、以及配制成治療劑和/或診斷劑。在基團可任選地被取代時，這類基團可能被取代一次或多次，且優(yōu)選地一次、兩次或三次。取代基可以選自上文所定義的那些取代的烷基。如本文使用的術語諸如“每個任選地被……取代的烷基、芳基或環(huán)烷基”或“任選地被……取代的烷基、芳基或環(huán)烷基”是指任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的環(huán)烷基。更一般而言，從上述所見，技術人員將清楚知道本發(fā)明的化合物可能會以不同的異構體和/或互變異構體的形式存在，包括但不限于幾何異構體、構象異構體、E/Z-異構體、立體化學異構體(即對映異構體和非對映異構體)及對應于本發(fā)明化合物中環(huán)的不同位置的相同取代基的異構體。所有這些可能的異構體、互變異構體及它們的混合物將被納入發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明包括同位素標記的化合物和鹽，其與式(I)化合物相同，但事實上一個或多個原子被具有與自然界中最常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代?？梢該饺胧?I)化合物的同位素的實例為氫、碳、氮、氟的同位素、諸如3H、11C、13N、14C、15O和18F。此類同位素標記的式(I)化合物可用于藥物和/或底物組織分布測定中。例如11C和18F同位素可特別用于PET(正電子發(fā)射斷層成象術)中。PET可用作診斷或治療跟蹤工具，其可以以翻譯的方式被應用于臨床前和臨床環(huán)境。其還應用于確定化合物的PK，包括生物分布。同位素標記的式(I)化合物一般可以通過進行如下文公開的操作來制備：通過用同位素標記的試劑取代容易獲得的非同位素標記的試劑。每當在本發(fā)明中使用術語“本發(fā)明的化合物”或類似術語時，意在包括通式I的化合物和它們的任意子集。這個術語也指表1所示的化合物、它們的衍生物、N-氧化物、鹽、溶劑化物、水合物、立體異構形式、外消旋混合物、互變異構形式、光學異構體、類似物、前藥、酯和代謝物、以及它們的季銨化的氮類似物。所述化合物的N-氧化物形式旨在包含這樣的化合物:其中一個或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。如在說明書和所附權利要求書中使用的，除非上下文另外清楚地指出，否則單數(shù)形式“一”(“a”、“an”)和“該”(“the”)包括復數(shù)指示物。作為例子，“化合物”是指一種或超過一種化合物。本領域技術人員較好地理解上文描述的術語和在說明書中使用的其它術語。優(yōu)選，定義式I的化合物使得：A1和A2選自C和N；其中當A1是C時，則A2是N；且其中當A2是C時，則A1是N；條件是當A2是N時，則R1和R5不同時是-H。更優(yōu)選，A1是N，且A2是C?；蛘?，A2是N，且A1是C；條件是當A2是N時，則R1和R5不同時是-H。優(yōu)選，R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代。更優(yōu)選，R1選自-F、-Cl、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-Me、-鹵素、-OH、-H、-環(huán)丙基、-環(huán)丁基取代；-環(huán)烷基任選地和獨立地被-Me、-鹵素、-OH、-H取代。優(yōu)選，R5連接于Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代。更優(yōu)選，R5選自-F、-Cl、-CN、-C1-3烷基、-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-Me、-鹵素、-OH、-H取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-Me、-鹵素、-OH、-H取代。優(yōu)選，R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代。更優(yōu)選，R2選自-H、-C1-3烷基、-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR13R14取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR13R14取代。優(yōu)選，R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代。更優(yōu)選，R3選自C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR15R16取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR15R16取代。優(yōu)選，R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4。更優(yōu)選，R4選自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4環(huán)烷基、-O-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR17R18取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR17R18取代。更優(yōu)選，R8選自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4環(huán)烷基、-O-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR17R18取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR17R18取代。優(yōu)選，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代。優(yōu)選，R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2。更優(yōu)選，R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-3烷基、-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素取代。優(yōu)選，R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7。更優(yōu)選，R37和R38各自獨立地選自-H、-C1-3烷基或-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH取代。優(yōu)選，X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代。更優(yōu)選，X1選自-O-C1-3烷基-、-NR3-C1-3烷基-；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-鹵素、-CF3、-CHF2、-C1-3烷基-、-C取代，或被取代以形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷；其中所述環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷各自任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH取代。優(yōu)選，X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代。更優(yōu)選，X2選自-O-C1烷基-、-NR2-C1烷基；其中所述-C1烷基的每個任選地和獨立地被1至2個-H、-鹵素、-Me取代或被二取代以形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷；其中所述環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷各自任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH取代。優(yōu)選，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代。更優(yōu)選，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地選自任意的5-或6-元的芳族環(huán)。優(yōu)選，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代。更優(yōu)選，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地選自任意的5-或6-元的飽和或不飽和雜環(huán)。優(yōu)選，Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至6個選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1。更優(yōu)選，Het8選自吡咯烷或哌啶，且任選和獨立地被1至6個選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代。優(yōu)選，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N。更優(yōu)選，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自為C。在一個特別的實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中以下的一個或多個適用：R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中，當A2是N時，R1和R5不同時是-H；R5連接到Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中，所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中，-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1至3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中當R1是-H時，則Het8的至少一個雜原子連接至X1；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N；且A1和A2各自獨立地選自C和N。在一個另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R5連接于Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N；且A1和A2各自獨立地選自是C和N；條件是所述化合物不是特別地，如本文使用的X1和X2表示二基，其與它們所連接的基團一起形成大環(huán)吡唑并嘧啶化合物。所述二基可以在大環(huán)吡唑并嘧啶中以兩個方向中的任何一個存在，但是優(yōu)選以下文所述的方向存在:對于式I:X1選自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-、*-O-；*其中所述二基優(yōu)選通過*連接于芳基或雜芳基部分；X2選自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-、*-O-；*其中所述二基優(yōu)選通過*連接于吡唑并嘧啶部分；在再另外的一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中當A2為N時，R1和R5不同時為-H；R5連接于Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-；X2選自-O-CH2-、–S-CH2-和-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N；且A1和A2各自獨立地選自是C和N。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；其中，當A2是N時，R1和R5不同時是-H；R5連接到Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-O-C3-6環(huán)烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中，所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中，-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1至3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是二價3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中所述雜原子的至少一個連接至X1；且其中所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N；且A1和A2各自獨立地選自C和N。在一個另外的特定的實施方式中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R5連接于Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N。優(yōu)選，定義式Ia的化合物使得：優(yōu)選，R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代。更優(yōu)選，R1選自-F、-Cl、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-Me、-鹵素、-OH、-H、-環(huán)丙基、-環(huán)丁基取代；-環(huán)烷基任選地和獨立地被-Me、-鹵素、-OH、-H取代。優(yōu)選，R5連接于Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代。更優(yōu)選，R5選自-F、-Cl、-CN、-C1-3烷基、-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-Me、-鹵素、-OH、-H取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-Me、-鹵素、-OH、-H取代。優(yōu)選，R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代。更優(yōu)選，R2選自-H、-C1-3烷基、-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR13R14取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR13R14取代。優(yōu)選，R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代。更優(yōu)選，R3選自-C1-3烷基、-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR15R16取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR15R16取代。優(yōu)選，R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4。更優(yōu)選，R4選自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4環(huán)烷基、-O-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR17R18取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR17R18取代；更優(yōu)選，R8選自-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NR17R18、-C3-4環(huán)烷基、-O-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR17R18取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH、-NR17R18取代。優(yōu)選，R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代。優(yōu)選，R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2。更優(yōu)選，R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-3烷基或-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素取代。優(yōu)選，R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7。更優(yōu)選，R37和R38各自獨立地選自-H、-C1-3烷基或-C3-4環(huán)烷基；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素取代；其中所述-C3-4環(huán)烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH取代。優(yōu)選，X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代。更優(yōu)選，X1選自-O-C1-3烷基-、-NR3-C1-3烷基-；其中所述-C1-3烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-H、-鹵素、-CF3、-CHF2、-C1-3烷基、-C取代，或被取代以形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷；其中所述環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷各自任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH取代。優(yōu)選，X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代。更優(yōu)選，X2選自-O-C1烷基-、-NR2-C1烷基；其中所述-C1烷基的每個任選地和獨立地被1至2個-H、-鹵素、-Me取代或被二取代以形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷；其中所述環(huán)丙基、環(huán)丁基或氧雜環(huán)丁烷各自任選地和獨立地被1至3個-H、-Me、-鹵素、-OH取代。優(yōu)選，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代。更優(yōu)選，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地選自任意的5-或6-元的芳族環(huán)。優(yōu)選，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代。更優(yōu)選，Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地選自任意的5-或6-元的飽和或不飽和雜環(huán)。優(yōu)選，Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至6個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1。更優(yōu)選，Het8選自哌啶或吡咯烷，且任選和獨立地被1至6個選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代。優(yōu)選，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N。更優(yōu)選，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自為C。在一個另外的特定的實施方式中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中以下的一個或多個適用：R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R5連接于Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N。特別地，如本文使用的X1和X2表示二基，其與它們所連接的基團一起形成大環(huán)吡唑并嘧啶化合物。所述二基可以在大環(huán)吡唑并嘧啶中以兩個方向中的任何一個存在，但是優(yōu)選以下文所述的方向存在:對于式Ia:X1選自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-、*-O-；*其中所述二基優(yōu)選通過*連接于芳基或雜芳基部分；X2選自*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-、*-O-；*其中所述二基優(yōu)選通過*連接于吡唑并嘧啶部分；在再另外的一個實施方案中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R5連接到Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR37R38的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-；X2選自-O-CH2-、–S-CH2-和-NR2-CH2-；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1-3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中，所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；其中，當R1是-H時，Het8的至少一個雜原子連接到X1，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N。在再另外的一個實施方案中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-(C＝S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar1和-Het1；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR35、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R5連接到Z1或Z5，且選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR6R7、-(C＝O)-R8、-(C＝S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar5和-Het5；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR36、-NR23R24、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；R2選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR27和-NR13R14的取代基取代；R3選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OR28和-NR15R16的取代基取代；R4和R8各自獨立地選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、-C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、-Ar4和-Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、＝O、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar6和-Het6；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Het6、-Ar6和-NR35R36的取代基取代；R27和R28各自獨立地選自-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基和-Het2；R37和R38各自獨立地選自-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-Ar7和-Het7；X1選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-O-；其中，所述-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR33R34的取代基取代；X2選自-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-O-；其中，-C1-6烷基-的每個任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自獨立地是5-至10-元的芳族環(huán)，其任選地包含1至3個選自O、N和S的雜原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR19R20的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自獨立地是3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子，其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Het8是二價3-至10-元的雜環(huán)，其具有1至3個選自O、N和S的雜原子；其中所述雜原子的至少一個連接至X1；且其中所述Het8任選地和獨立地被1至3個選自-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、＝O、-(C＝O)-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中所述-C1-6烷基的每個任選地和獨立地被1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自獨立地選自C和N。在再另外的一個實施方案中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-鹵素、-C1-6烷基和-CN；R5連接于Z1，且選自-H、-鹵素、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；R2選自-H、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；X1選自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-；X2為-NR2-C1-6烷基；Het8是3-至10-元的、含N的雜環(huán)；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。在再另外的一個實施方案中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1和R5都是-H；R2選自-H、-C1-6烷基和-C3-6環(huán)烷基；X1選自-O-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基-；X2為-NR2-C1-6烷基；Het8是3-至10-元的、含N的雜環(huán)；其中所述雜原子的至少一個連接至X1；和Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。在再另外的一個實施方案中，本發(fā)明提供了式Ia的化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物，其中R1選自-H和-鹵素；R5連接于Z1，且選自-H和-鹵素；R2選自-H和-C1-6烷基；X1為-O-C1-6烷基；X2為-NR2-C1-6烷基；Het8是5-至6-元的、含N的雜環(huán)；其中當R1選自-H時，則所述雜原子的至少一個連接至X1；和Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。在一個特別的實施方案中，本發(fā)明提供了選自下面所列的化合物：特別地，在本發(fā)明的化合物中，R5在Z1位連接于芳基或雜芳基部分，所述位置根據(jù)式I或Ia中提供的編號。此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物，其中所述化合物是S-對映異構體。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)在下文的實施例中提供的反應方案來制備，但本領域技術人員將理解，這些僅僅是對于本發(fā)明說明性的，并且本發(fā)明的化合物可以通過通常由有機化學領域中的技術人員使用的幾種標準合成方法中的任何一種來制備。本發(fā)明進一步提供了包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物。在進一步的方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或組合物，其用作藥物。在一個具體的實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物或組合物，其用于診斷、預防和/或治療RIP2-激酶相關疾病。所述RIP2-激酶相關疾病可以尤其是炎性障礙，更特別是選自：克羅恩病、腸疾病、結節(jié)病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、狼瘡、眼色素層炎、blau綜合征、肉芽腫性炎癥、特別是貝赫切特病、多發(fā)性硬化和胰島素抵抗性2型糖尿病。此外，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或組合物的適用于抑制激酶活性的用途；特別是RIP2激酶；或用于RIP2激酶相關的疾病的診斷、預防和/或治療。最后，本發(fā)明提供了用于預防和/或治療RIP2激酶相關疾病的方法；所述方法包括向需要其的受試者施用本發(fā)明的化合物或組合物。治療方法式(I)或(Ia)的化合物、其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥、鹽、水合物、N-氧化物形式或溶劑化物是RIP2激酶活性抑制劑，且因此被認為在診斷、預防和/或治療炎性障礙、特別是克羅恩病、腸疾病、結節(jié)病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、狼瘡、眼色素層炎、blau綜合征、肉芽腫性炎癥、特別是貝赫切特病、多發(fā)性硬化和胰島素抵抗性2型糖尿病中有潛在用途。本文使用的術語"炎性障礙"或"炎性疾病"可以指特征為導致或引起若干急性和慢性病癥的發(fā)病的免疫系統(tǒng)的異?；罨恼系K或疾病，所述急性和慢性病癥包括例如結節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、移植排斥、結腸炎、胃炎和回腸炎。炎性疾病可以包括其中對組織損傷、細胞損傷、抗原、感染性疾病和/或一些未知的原因有響應的狀態(tài)。炎癥的癥狀可包括但不限于細胞滲透和組織腫脹。在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是，在下文所述對RIP2的抑制測定中能以小于10μM、優(yōu)選地小于1μM、最優(yōu)選小于100nM的IC50值抑制激酶活性的式I的化合物或其任何子集。所述的抑制可能會發(fā)生于體外和/或體內(nèi)，當發(fā)生于體內(nèi)時，優(yōu)選以如上定義的選擇性方式進行。本文中使用的術語"RIP2激酶介導的病癥"或"疾病"是指己知在其中RIP2激酶和/或其突變體能發(fā)揮作用的任何疾病或其它有害的病癥。術語"RIP2激酶介導的病癥"或"疾病"也表示通過RIP2激酶抑制劑治療緩解的疾病或病癥。相應地，本發(fā)明的另一實施方案涉及治療或減輕一種或多種RIP2激酶發(fā)揮作用的疾病的嚴重性。在藥物用途方面，本發(fā)明的化合物可用作游離酸或堿，和/或以藥學可接受的的酸加成鹽和/或堿加成鹽的形式(例如通過無毒性的有機或無機酸或堿獲得)、以水合物、溶劑化物和/或絡合物的形式、和/或以前藥形式使用，諸如酯類。除另有注明外，否則本文中使用的術語"溶劑化物"包括任何用本發(fā)明化合物與適合的無機溶劑(例如水合物)或有機溶劑(例如但不限于醇類、酮類、酯類等)形成的組合。技術人員將清楚知道這類鹽、水合物、溶劑化物等及其制備；例如鹽、水合物、溶劑化物等的參考在US-A-6372778、US-A-6369086、US-A-6369087和US-A-6372733中記載。根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥學可接受的的鹽，即以水可溶性、油可溶性的或可分散的產(chǎn)物形式呈現(xiàn)，包括從例如無機或有機酸或堿形成的常規(guī)無毒性鹽或季銨鹽。這樣的酸加成鹽的實例包括:乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽諸如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽諸如鈣鹽和鎂鹽、與有機堿形成的鹽諸如二環(huán)己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺、和與諸如精氨酸、賴氨酸等氨基酸形成的鹽。此外，堿性含氮基團可用諸如下述試劑季銨化：低級烷基鹵化物、諸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂?；穆然铩寤锖偷饣?；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。其它藥學可接受的的鹽包括硫酸鹽乙醇化物和硫酸鹽。通常，對于制藥用途而言，本發(fā)明的化合物可以被配制為藥物制劑或藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物和至少一種藥學可接受的的載體、稀釋劑或賦形劑和/或輔料、以及任選地一種或多種其它的藥學活性化合物。通過非限制性實例，此類制劑可以是適合口服施用、胃腸外施用(諸如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射或靜脈輸注)、吸入施用、通過皮膚貼劑、通過植入物、通過栓劑等的形式。該類適合的施用形式(基于施用方式，可能是固體、半固體或液體形式)以及其制備方法和用于其制備的載體，稀釋劑及賦形劑，都將為技術人員熟知；可再次參見例如US-A-6372778、US-A-6369086、US-A-6369087和US-A-6372733，以及諸如最新版本Remington’sPharmaceuticalSciences的標準手冊。這類制劑的某些優(yōu)選但非限制性的實例包括片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、滴眼劑、用作推注和/或連續(xù)施用的無菌注射溶液劑和無菌包裝的粉末劑(通常使用前需重新構建)，所述劑型可以用本身適用于這些劑型的以下載體、賦形劑及稀釋劑進行配制，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、金合歡樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、食用油、植物油和礦物油或其合適的混合物。制劑可以任選地含有其它藥學活性物質(zhì)(可能會或不會與本發(fā)明的化合物產(chǎn)生協(xié)同作用)及在藥物制劑中常用的其它物質(zhì)，諸如潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和助懸劑、分散劑、崩解劑、膨脹劑、填充劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、流動調(diào)節(jié)劑、釋放劑等。還可以配制組合物以提供其中所含的活性化合物的快速、持續(xù)或延遲釋放，例如使用脂質(zhì)體或基于天然的凝膠或合成聚合物的親水性聚合基質(zhì)。為了增強本發(fā)明藥物組合物的化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，采用α-、β-和γ-環(huán)糊精及其衍生物是有益的。一種與環(huán)糊精及其衍生物組合來配制化合物的令人感興趣的方法已經(jīng)在EP-A-721331中記載。特別地，本發(fā)明包括的藥物組合物包含有效量的本發(fā)明化合物及藥學可接受的的環(huán)糊精。此外，諸如醇類的共溶劑可改善化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性。在制備水性組合物時，加入本發(fā)明化合物的鹽可以更適合，這是因為它們的水溶性更高。對于局部施用，噴霧劑、軟膏劑或透皮貼劑或其它適用于局部、經(jīng)皮和/或皮內(nèi)施用形式的化合物可能是有益的。更具體而言，組合物可以制成包含治療有效量的由本發(fā)明的化合物的固體分散體和一種或多種藥學可接受的的水溶性的聚合物組成的顆粒的藥物制劑。術語"固體分散體"的定義為包含至少有兩個成分的固態(tài)(相對液態(tài)或氣態(tài))系統(tǒng)，其中一個成分能或多或少均勻地分散到其它一種或多種成分中。當所述成分分散性使得系統(tǒng)在化學和物理性質(zhì)上統(tǒng)一或各處均質(zhì)或由熱力學上定義的單相組成，這類固體分散體將被稱為"固體溶液"。固體溶液是一種優(yōu)選的物理系統(tǒng)，這是因為其中成分對所施用的生物體通常是生物可利用的。以納米粒子的形式配制化合物可能會進一步帶來方便，所述納米粒子具有吸附在其表面的、足以將有效平均粒徑維持在小于1000nm的量的表面改性劑。合適的表面改性劑可以優(yōu)選選自已知的有機及無機藥物賦形劑。這類賦形劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物及表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子及陰離子表面活性劑。另一配制本發(fā)明化合物的令人感興趣的方法包括藥物組合物，其中將化合物摻入親水性聚合物中，然后將這種混合物作為涂覆膜涂在許多小珠上，從而得到可方便制備且適用于制備口服用的藥物劑型的具有良好生物利用度的組合物。用于在小珠中作為核心的材料可以是多樣的，只要所述材料是藥學可接受的的并具有適當?shù)某叽缂坝捕?。這種材料的實例是聚合物、無機物質(zhì)、有機物質(zhì)、糖類及其衍生物。該制劑可用本身已知的方式制備，這通常涉及混合至少一種本發(fā)明的化合物及一種或多種藥學可接受的載體，如果需要的話，當必要時在無菌條件下，與其它藥物活性化合物組合。再次參考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733以及標準手冊，諸如Remington’sPharmaceuticalSciences的最新版。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選制成單位劑型或適當?shù)乇话b，例如盒、泡罩、小瓶、瓶、小藥囊、安瓿或任何其它合適的單劑量或多劑量的支持物或容器(貼有適當標簽)；任選地具有一個或更多包含產(chǎn)品信息和/或使用說明的小冊子。一般來說，該單位劑量將包含至少一種1和1000mg之間、且通常5和500mg之間的本發(fā)明化合物，例如每單位劑量約10、25、50、100、200、300或400mg。所述化合物可以通過多種途徑施用，包括口服、直腸、眼、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)途徑，主要取決于所用的具體制劑及需治療或預防的病癥，且通常優(yōu)選口服和靜脈內(nèi)施用。至少一種本發(fā)明化合物通常以“有效量”施用，也就是說在適當施用后足以在被施用的個體中實現(xiàn)期望的治療或預防效果的式化合物或其任何子集的任意量。通常取決于要預防或治療的病癥及施用途徑，該有效量通常會是每日每千克患者體重0.01至1000mg之間，更經(jīng)常是0.1至500mg之間，例如1至250mg之間，例如每日每千克患者體重約5、10、20、50、100、150、200或250mg，能夠以每日單劑量，將每日劑量分成一次或多次，或基本上持續(xù)給藥，例如使用點滴注射。治療醫(yī)生可能會根據(jù)諸如患者的年齡、性別、一般狀況及待治療疾病/癥狀的性質(zhì)及嚴重性的因素來決定施用量、給藥途徑及進一步的治療方案。再次參考US-A-6372778,US-A-6369086、US-A-6369087和US-A-6372733，和上文提及的其它現(xiàn)有技術，以及諸如最新版本Remington’sPharmaceuticalSciences的標準手冊。按照本發(fā)明的方法，所述的藥物組合物可以在治療過程中分別在不同的時間施用或同時以分開的或單一的組合形式施用。因此，本發(fā)明應被理解為涵蓋所有這些同時或交替的治療方案，而術語"施用"將會相應地被作出詮釋。對于口服形式，本發(fā)明的組合物可以與合適的添加劑混合，例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，并使用習慣的方式轉換成合適的施用形式，例如片劑、包衣片劑、硬膠囊劑、水溶液劑、醇溶液劑、或油性溶液劑。合適惰性載體的實例是阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，既可以配制為干燥的顆粒，也可以配制為潤濕的顆粒。合適的油性賦形劑或溶劑是植物油或動物油，如葵花油或鱈魚肝油。水溶液或醇溶液的合適溶劑是水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也為適用于其它施用形式的另外的助劑。作為立即釋放的片劑，這些組合物可以含有微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或本領域已知的其它賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。當通過鼻腔氣霧劑或吸入施用時，這些組合物可以根據(jù)藥物制劑領域眾所周知的技術制備，并可以制備成鹽水溶液，采用苯甲醇或其它合適的防腐劑、吸收促進劑以提高生物利用度，并采用本領域已知的氟碳化合物和/或其它增溶劑或分散劑。用于以氣霧劑或噴霧劑形式施用的適合的藥物制劑為例如本發(fā)明化合物的溶液劑、懸浮劑或乳劑，或其在藥學可接受的溶劑(例如乙醇或水)中的生理耐受鹽，或此類溶劑的混合物。如需要，所述制劑另外還可以包含其它藥物助劑，例如表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑及推進劑。對于皮下施用，如需要，可以用常規(guī)物質(zhì)(諸如增溶劑、乳化劑或其它助劑)將本發(fā)明的化合物配制成溶液劑、混懸劑或乳劑。本發(fā)明的化合物也可被凍干，而所獲取的凍干粉劑用于例如生產(chǎn)注射或輸注制劑。適當?shù)娜軇?，例如水、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外還有糖溶液、諸如葡萄糖溶液或甘露醇溶液、或者以上提到的各種溶劑的其他混合物。注射溶液劑或混懸劑可根據(jù)本領域已知的技術配制，使用合適的無毒、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑，諸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏液或等滲氯化鈉溶液，或者適合的分散劑或濕潤劑及助懸劑，諸如無菌、無刺激性、不揮發(fā)性油，包括人工合成的單甘酯或甘油二酯，及脂肪酸，包括油酸。當以栓劑形式直腸施用時，這些制劑可能通過混合本發(fā)明化合物及合適的非刺激性賦形劑來制備，所述非刺激性賦形劑為例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它們在一般溫度下呈固體狀態(tài)，但在直腸腔中會液化和/或溶解，以釋放出藥物。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物經(jīng)口服或胃腸外施用。現(xiàn)在將通過下面的合成實施例和生物的實施例來解釋本發(fā)明，但是其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例A.化合物合成和理化性質(zhì)本發(fā)明的化合物可以根據(jù)有機化學領域技術人員常用的若干標準合成方法中任何一種來制備。所述化合物通常從商購得到的原料或通過本領域技術人員顯而易見的標準方法制備的起始物質(zhì)來制備。通用方案:如上文表明，本發(fā)明通常提供了用于診斷、預防和/或治療RIP2-激酶相關疾病的式I的化合物:關于適用于制備所述化合物的通用反應方案，這些化合物可以分別由式Ia或Ib表示，下文可以見用于其的通用反應方案。通常式(I)化合物可以如以下方案1所示來制備，其中通過與式(VII)化合物反應將式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]噠嗪轉化為式(VIII)的化合物。式(VIII)的化合物可以任選被轉化為式(IV)化合物，其然后與式(V)的(雜)芳基反應，以形成式(VI)的化合物。式(VI)的化合物可任選被轉化為通式(I)的化合物。方案1在以上方案中:LG1和LG2各自獨立地表示適合的離去基團或官能團；X5被轉化為官能團X3；X3和X4與它們連接的官能部分一起表示未保護的或受保護的官能團，其在反應(脫保護后)時產(chǎn)生如式I中所定義的X1；E表示適合的官能團，其可以用于在(雜-)芳基基團和骨架之間形成直接的鍵。在以上式(II)化合物與式(VII)化合物的反應中，離去基團LG1和LG2有利地為鹵素基團諸如氯或溴基團。該反應可以通過取代反應進行，例如通過在升高的溫度例如在回流下、在帶有適合的堿例如三乙胺的有機溶劑諸如乙腈中用式(VII)化合物處理式(II)化合物。式(VII)化合物可以通過本領域技術人員明顯的標準方法、通過各種選擇的反應步驟得到。式(VIII)的化合物可以通過與合適的保護或未保護的連接基團被轉化為式(IV)的化合物?；衔?IV)與式(V)的(雜-)芳基化合物的反應在鈴木反應條件下(使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)和磷酸鉀)、在混合溶劑諸如1,4-二噁烷/水中、在升高的溫度例如在回流下通過(雜-)芳基化合物的硼酸E或硼酸酯E衍生物的偶聯(lián)有利地進行。式(VI)的化合物的環(huán)化可以例如在光延反應條件下(使用例如偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦)、在混合溶劑諸如2-甲基-1,4-二噁烷和甲苯中、在升高的溫度諸如90℃進行。通過將羥基與例如亞硫酰氯在堿諸如吡啶的存在下、在溶劑諸如二氯甲烷中、在升高的溫度例如在回流下進行反應也可以將游離的羥基基團轉化為離去基團、諸如氯化物。式(VI)的化合物的環(huán)化可以在威廉森(Williamson)反應條件下、例如使用堿諸如碳酸銫、在溶劑諸如N,N-二甲基甲酰胺中、在升高的溫度諸如90℃有利地進行，導致形成式(I)的化合物。得到的式(I)的化合物可以任選地被處理以引入取代基諸如烷基?？筛鶕?jù)方案1中描述的合成制備化合物O1、O2、O3、O4、O5、O6、O7、O8、O9、O10、O11、O12、O13和O14。實驗部分除非另有說明，在獲得實施例中所描述的化合物的過程中，采用下述實驗方案。除非另有說明，在室溫下對反應混合物進行磁力攪拌。當溶液被“干燥”時，它們通常經(jīng)干燥劑如硫酸鈉或硫酸鎂干燥。當混合物、溶液和提取物被“濃縮”時，它們通常被在減壓下經(jīng)旋轉蒸發(fā)濃縮。對于通過反相高效液相色譜法(HPLC)進行純化的一些化合物，使用方法如下(用HPLC法A的化合物程序中所示)中所描述。必要時，這些方法都可以通過本領域技術人員稍微調(diào)整，以獲得用于分離的更優(yōu)化的結果。HPLC方法A將粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，使用經(jīng)GilsonUNIPOINT軟件操作的吉爾森(Gilson)半制備型HPLC系統(tǒng)。在室溫下經(jīng)PhenomenexLuna柱(100mm長x21.2mmi.d.；5μm顆粒)以20.0毫升/分鐘的恒定流速進行純化。從32％(25mMNH4HCO3水溶液)/68％(乙腈-甲醇1:1)至4％(25mMNH4HCO3水溶液)/96％(乙腈-甲醇1:1)在20分鐘內(nèi)進行梯度洗脫。UV檢測器設定在226nm，其對應于對于化合物觀察到的最大吸光度的波長。實施例O1根據(jù)通用方案1制備實施例O1。步驟A將3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.32g,9.998mmol,1.0eq)、2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g,9.98mmol,1.0eq)和三乙胺(2.26ml,12.97mmol,1.3eq)懸浮在MeCN(30ml)中。將反應混合物在80℃加熱5小時。完成后，通過TLC板監(jiān)測，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在EtOAc中，用1NHCl水溶液、1NNaHCO3水溶液洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干。使用以下洗脫劑庚烷：乙酸乙酯100：0至75:25(快速)至50:50(慢速)通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物。得到標題化合物，3.32克固體(84％產(chǎn)率)。MH+:396.1/398.1步驟B將步驟A的標題化合物在25毫升的在MeOH中的4MHCl在室溫下攪拌18小時。完成后，通過LCMS監(jiān)測，濾出固體并用少量MeOH洗滌，產(chǎn)生第一級分的黃色固體(1.6克)。濃縮母液，產(chǎn)生第二級分的棕色固體(1.5克)。得到標題化合物3.1克(110％)。MH+:296.1/298.1步驟C將步驟B的標題化合物(2.6g,7.82mmol,1.0eq)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.02ml,9.38mmol,1.2eq)和碳酸鉀(3.24g,23.46mmol,3.0eq)懸浮在CH3CN中，并在90℃加熱1小時。然后加入額外1.2當量的(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，并將反應混合物在90℃攪拌1小時。完成后，通過TLC板監(jiān)測，濃縮反應混合物。將殘余物溶解在EtOAc中，并用水2×和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將粗品使用下列洗脫劑DCM:MeOH99：1到90：1通過快速色譜法純化。將產(chǎn)物級分收集，濃縮，產(chǎn)生固體(62％)2.2克。MH+:454.3/456.3步驟D將步驟C的標題化合物(2.2g,4.84mmol,1.0eq)、Boc酐(1.16g,5.32mmol,1.1eq)和DMAP(0.029g,0.24mmol,0.05eq)溶于THF(14毫升)中，并在室溫下攪拌1小時，然后在65℃攪拌1小時。加入另外的Boc酐，并將反應混合物在65℃再攪拌1小時。完成后，通過TLC板監(jiān)測，濃縮反應混合物。使用以下洗脫劑庚烷：乙酸乙酯100：0至50:50(快速)通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生標題化合物2.1克(78％收率)。MH+:606.2/608.3步驟E將步驟D的標題化合物(2.1g,3.79mmol,1.0eq)、(3-羥基苯基)硼酸(0.68g,4.93mmol,1.3eq)、XPhos(0.072g,0.15mmol,0.04eq)和磷酸鉀(2.41g,11.35mmol,3.0eq)的混合物溶解在二噁烷/水3:1(12ml)中，并用N2脫氣。將四鈀(Palladiumtetrakis)(0.093g,0.08mmol,0.02eq)加入到該攪拌的混合物，將其溫熱至85℃，在N2氣氛下3小時。完成后，通過TLC板監(jiān)測，用EtOAc稀釋反應混合物。分離各層，將有機層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮至干。使用以下洗脫劑DCM：MeOH100：0至97.5：2.5通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物。收集產(chǎn)物級分并濃縮至干，產(chǎn)生標題化合物，1.98克(92％產(chǎn)率)。MH+:568.4步驟F從步驟E的標題化合物(1.98g,3.49mmol,1.0eq)溶解于THF(10ml)中，然后加入THF中的1M的TBAF(3.84ml,1.1eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC：SMA存在。在室溫下攪拌額外1小時。完成后，通過LCMS監(jiān)測，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液3x洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮至干。使用以下洗脫劑DCM：MeOH100：0至97：3至93：7通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物，獲得標題化合物1.1克(產(chǎn)率69％)。MH+:454.3步驟G在預干燥的燒瓶中，向在N2氣氛、0℃下的步驟F的標題化合物(0.62g,1.37mmol,1.0eq)和吡啶(0.335ml,4.11mmol,3.0eq)在無水DCM(6ml)中的攪拌溶液中加入亞硫酰氯(0.3ml,4.11mmol,3.0eq)。加入后，將反應物在0℃攪拌30分鐘，然后在N2氣氛下在室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮，用甲苯/DCM混合物2×共蒸發(fā)，再用甲苯共蒸發(fā)一次，得到橙色/褐色固體。將粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。MH+:436.2步驟H在90℃，向碳酸銫(2.23g,6.85mmol,5.0eq)在DMF中(103ml；75ml/mmol，由步驟G的標題化合物計算)的攪拌的懸浮液經(jīng)2小時逐滴加入步驟G的標題化合物(1.37mmol)在34毫升的DMF(25毫升/毫摩爾)的溶液。然后將反應混合物在90℃下攪拌1小時。完成后，通過LCMS監(jiān)測，在真空下減少DMF。將殘余物用DCM(乳液)稀釋，并用水洗滌一次。將有機層濃縮至干。使用以下洗脫劑庚烷：乙酸乙酯100：0至60:40通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生350毫克標題化合物(58％產(chǎn)率經(jīng)2步)。MH+:436.2步驟I將步驟H的標題化合物(350mg,0.8mmol,1.0eq)在于MeOH(5ml)中的4MHCl中在室溫下攪拌77小時。完成后，通過LCMS監(jiān)測，濾出白色固體，用MeOH洗滌，并在45℃下真空干燥，產(chǎn)生第一級分。將母液濃縮，并用EtOH共蒸發(fā)。在共蒸發(fā)過程中，白色固體被擠出，將其收集并用MeOH和乙醚洗滌，在45℃真空下干燥，產(chǎn)生第二級分。將級分合并，產(chǎn)生白色固體，246mg(91％產(chǎn)率)MH+:366.1熔點>300℃HPLC保留時間：0.443min根據(jù)通用方案1，按照實施例O1中描述的程序，制備實施例O3至O9和和O11至O14。實施例O2按照通用方案1制備實施例O2。步驟A在預干燥的燒瓶中，將實施例O1的標題化合物(82mg,0.22mmol,1.0eq)溶解在1毫升無水DMF中。加入60％的氫化鈉(50mg,2.2mmol,10.0eq)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘(溶液)，然后加入甲基碘(16ul,0.25mmol,1.15eq)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS監(jiān)測顯示所期望的產(chǎn)物和二甲基化產(chǎn)物的混合物。用水淬滅反應混合物。將產(chǎn)物用DCM：MeOH9：1萃取兩次。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將粗品用DCM：MeOH100：0至96：4通過快速色譜法純化。將所得油狀物用DIPE和DCM研磨，并濃縮兩次，以產(chǎn)生25毫克標題化合物(32％收率)。MH+:350.2保留時間：2.154min熔點：91.2℃，實施例O10實施例O10的制備是按照通用方案1，相比實施例O2的制備更準確地按照類似的程序。MH+:350.2保留時間：1.912min熔點：198.5℃表1根據(jù)WO2013/045653A1和WO2013/046029A1中記載的分析方法和分析結果鑒定化合物。表2:熔點化合物N°熔點(℃)O1>300O291.2O3186.4O4>300O5241O6>300O7>300O8>300O9>300O10198.5O11>300O12273,8O13298,4O14>300表3:LCMS數(shù)據(jù)在體外基于肽的激酶測定中使用RIP2重組蛋白質(zhì)評估RIP2激酶的抑制。B激酶活性測定在體外基于肽的激酶測定中使用RIP2重組蛋白質(zhì)評估RIP2激酶的抑制。方案使用放射性測量的蛋白激酶測定(活性測定)測定激酶活性。所有的測定在來自PerkinElmer的96-孔FlashPlatesTM上以50μl反應體積進行。以如下順序的四個步驟吸量反應混合物:10μl非放射的ATP溶液(在H2O中)25μl測定緩沖液/[γ-33P]-ATP混合物5μl在10％DMSO中的測試樣品10μl酶/底物混合物用于RIP2的測定包含70mMHEPES-NaOHpH7.5、3mMMgCl2、3mMMnCl2、3μM正釩酸鈉、1.2mMDTT、50μg/mlPEG20000、ATP(3.0μM)、[γ-33P]-ATP(約5x1005cpm/孔)、蛋白激酶RIP2(15.7nM)和底物(RBER-Chktide)、2.0μg/50μl)。將該反應混合物在30℃溫育60分鐘。使用50μl2％(v/v)H3PO4停止反應，對板進行抽氣，并用200μl0.9％(w/v)NaCl洗滌兩次。使用微孔板閃爍計數(shù)器測定33Pi的摻入(計算“cpm”)。化合物將化合物溶于10mMDMSO中。當需要時，在浴聲波儀中對該溶液聲波處理。表4提供了使用上文提及的激酶測定獲得的本發(fā)明化合物的兩個濃度(1μM和0.1μM)時的pIC50值和保留活性值百分比。表4RIP2生物化學親和性+表示IC50>1μM，++表示100nM至1μM之間的IC50，且+++表示IC50<100nM*表示超過50％的保留激酶活性百分比，**表示低于50％的保留激酶活性百分比ND＝未測定當前第1頁1 2 3