本發(fā)明涉及在2-位具有硝基或氨基的4-(三氟甲基亞磺?；?苯酚或4-(三氟甲基磺?；?苯酚的制造方法。

背景技術(shù)：

在2-位具有硝基或氨基的4-(三氟甲基亞磺?；?苯酚或4-(三氟甲基磺?；?苯酚是作為農(nóng)藥的制造中間體而言重要的化合物(例如參照WO 2013/018928的Production process 17)。

使用鎢酸鈉催化劑的4-(三氟甲基硫基)苯酚的氧化方法在WO 2009/133107中是已知的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供在2-位具有硝基或氨基的4-(三氟甲基亞磺?；?苯酚和4-(三氟甲基磺?；?苯酚的制造方法。

根據(jù)本發(fā)明，將4-(三氟甲基硫基)苯酚在選自組I的至少一種酸、以及選自組II的至少一種化合物的存在下使用過(guò)氧化氫進(jìn)行氧化，由此得到4-(三氟甲基亞磺?；?苯酚或4-(三氟甲基磺?；?苯酚，將所得到的4-(三氟甲基亞磺?；?苯酚或4-(三氟甲基磺?；?苯酚硝化，從而可以制造在2-位具有硝基的4-(三氟甲基亞磺?；?苯酚和4-(三氟甲基磺酰基)苯酚。其中，組I包含硫酸和C1～C6的可以發(fā)生鹵代的烷烴磺酸，組II包含C2～C12的脂肪族羧酸和環(huán)丁砜。另外，通過(guò)進(jìn)一步進(jìn)行非均相系過(guò)渡金屬催化劑的存在下的還原反應(yīng)，由此可以制造在2-位具有氨基的4-(三氟甲基亞磺酰基)苯酚和4-(三氟甲基磺?；?苯酚。

本發(fā)明為式(2-b)所示的化合物的制造方法，其包括如下的工序：

工序A(以下記作工序A)，使式(1)所示的化合物(以下記作化合物(1))在選自組I的至少一種酸、以及選自組II的至少一種化合物的存在下使用過(guò)氧化氫進(jìn)行氧化，由此得到式(2-a)所示的化合物(以下記作化合物

(2-a))，其中，組I包含硫酸和C1～C6的可以發(fā)生鹵代的烷烴磺酸，組II包含C2～C12的脂肪族羧酸和環(huán)丁砜，

(式(2-a)中，n表示1或2)；和

工序B(以下記作工序B)，將工序A中得到的化合物(2-a)在選自組I的至少一種酸的存在下進(jìn)行硝化，由此得到式(2-b)所示的化合物(以下記作化合物(2-b))，其中，所述組I包括硫酸和C1～C6的可以發(fā)生鹵代的烷烴磺酸，

(式(2-b)中，n具有與上述相同的含義。)。

另外，本發(fā)明為化合物(2-c)的制造方法，其包括：

工序A，使化合物(1)在選自組I的至少一種酸、以及選自組II的至少一種化合物的存在下使用過(guò)氧化氫進(jìn)行氧化，由此得到化合物(2-a)，其中，組I包含硫酸和C1～C6的可以發(fā)生鹵代的烷烴磺酸，組II包含C2～C12的脂肪族羧酸和環(huán)丁砜；

工序B，將工序A中得到的化合物(2-a)在選自組I的至少一種酸的存在下進(jìn)行硝化，由此得到化合物(2-b)，其中，所述組I包括硫酸和C1～C6的可以發(fā)生鹵代的烷烴磺酸；和

工序C(以下記作工序C)，將工序B中得到的化合物(2-b)在非均相系過(guò)渡金屬催化劑的存在下進(jìn)行還原，由此得到式(2-c)所示的化合物(以下記作化合物(2-c))，

〔式中，n具有與上述相同的含義。〕。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

首先，說(shuō)明工序A。

化合物(1)即4-(三氟甲基硫基)苯酚在選自組I的至少一種酸(以下記作酸I)、以及選自組II的至少一種化合物(以下記作化合物II)的存在下被過(guò)氧化氫氧化，其中，組I包含硫酸和C1～C6的可以發(fā)生鹵代的烷烴磺酸，組II包含C2～C12的脂肪族羧酸和環(huán)丁砜。

作為C1～C6的可以發(fā)生鹵代的烷烴磺酸，可舉出甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、三氟甲磺酸等，優(yōu)選甲磺酸和乙磺酸。

作為酸I，優(yōu)選容易得到的硫酸。

酸I的使用量通常為化合物(1)的0.1～20重量倍，優(yōu)選0.5～5重量倍。

過(guò)氧化氫以水溶液形式使用，其濃度通常為10～70重量％，優(yōu)選30～60重量％。

生成化合物(2-a)中n＝1的化合物時(shí)的過(guò)氧化氫的使用量，通常為化合物(1)的0.8～2.5摩爾倍，優(yōu)選0.9～1.3摩爾倍。生成化合物(2-a)中n＝2的化合物時(shí)的過(guò)氧化氫的使用量，通常為化合物(1)的1.8～5摩爾倍，優(yōu)選1.9～2.5摩爾倍。

為了提高原料、反應(yīng)生成物全部的溶解性，工序A中的反應(yīng)在化合物II的存在下進(jìn)行。

作為C2～C12的脂肪族羧酸，可舉出乙酸、丙酸、丁酸、己酸、辛酸、2-乙基己酸、癸酸和十二烷酸等，更優(yōu)選己酸、辛酸和2-乙基己酸，進(jìn)一步優(yōu)選容易得到的2-乙基己酸。

化合物II的使用量通常為化合物(1)的0.1～5.0重量倍，優(yōu)選0.5～2.0重量倍。

作為化合物(1)、酸I、化合物II和過(guò)氧化氫的混合順序，從安全性的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選最后加入過(guò)氧化氫，具體地，可舉出：將化合物(1)、酸I和化合物II混合后加入過(guò)氧化氫的方法，和將化合物(1)、酸I的一部分與化合物II混合、并在該混合物中同時(shí)加入其余的酸I和過(guò)氧化氫的方法等。

生成化合物(2-a)中n＝1的化合物時(shí)的反應(yīng)溫度為0～60℃，優(yōu)選5～40℃。

生成化合物(2-a)中n＝2的化合物時(shí)的反應(yīng)溫度為50～100℃，優(yōu)選60～80℃。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度而不同，但通常分別為1～50小時(shí)左右。

反應(yīng)結(jié)束后，可以將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)有機(jī)溶劑萃取、析出固體的過(guò)濾等將化合物(2-a)分離。另外，也可以進(jìn)一步通過(guò)重結(jié)晶、色譜精制分離的化合物(2-a)。

化合物(2-a)為4-(三氟甲基亞磺?；?苯酚或4-(三氟甲基磺?；?苯酚。

接著，說(shuō)明工序B。

化合物(2-a)的硝化反應(yīng)通過(guò)在酸I的存在下通常與硝酸混合來(lái)進(jìn)行。另外，從生產(chǎn)效率的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選在不對(duì)工序A中得到的化合物(2-a)進(jìn)行分離的情況下與硝酸混合。作為所使用的硝酸，具體地可舉出60～98重量％的硝酸和發(fā)煙硝酸。

化合物(2-a)、硝酸和酸I的混合順序沒(méi)有特別限制，但通常在化合物(2-a)與酸I的混合物中加入硝酸。另外，可以在化合物II的存在下進(jìn)行硝化反應(yīng)，使用化合物II時(shí)，可舉出在化合物(2-a)、酸I和化合物II的混合物中加入硝酸的方法。

在不對(duì)工序A中得到的化合物(2-a)進(jìn)行分離的情況下進(jìn)行工序B時(shí)，根據(jù)需要追加基于自工序A的反應(yīng)混合物的分液等操作的水的除去、酸I的追加。

硝酸的使用量通常為化合物(2-a)的0.8～3.0摩爾倍，優(yōu)選0.9～1.9摩爾倍。

反應(yīng)溫度通常為0～100℃，優(yōu)選5～50℃。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度而不同，但通常為1～50小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，可以將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)有機(jī)溶劑萃取、析出固體的過(guò)濾等將化合物(2-b)分離。另外，也可以進(jìn)一步通過(guò)重結(jié)晶、色譜精制分離的化合物(2-b)。

化合物(2-b)為4-(三氟甲基亞磺?；?-2-硝基苯酚或4-(三氟甲基磺?；?-2-硝基苯酚。

接著，說(shuō)明工序C。

工序C通過(guò)使化合物(2-b)在非均相系過(guò)渡金屬催化劑的存在下與氫反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。非均相系過(guò)渡金屬催化劑會(huì)被具有硫基的化合物惰化，因此優(yōu)選繼工序A、B之后實(shí)施工序C。

作為非均相系過(guò)渡金屬催化劑，具體地可舉出雷尼鎳、雷尼鈷等雷尼催化劑；鈀/碳、鈀/二氧化硅、鈀/氧化鋁、鉑/碳、鉑/二氧化硅、鉑/氧化鋁、銠/碳、銠/二氧化硅、銠/氧化鋁、銥/碳、銥/二氧化硅、銥/氧化鋁等非均相系鉑族催化劑。

優(yōu)選作為鉑族元素的鈀、鉑、釕、銠、銥和鋨的非均相系鉑族催化劑，作為工業(yè)制法，進(jìn)一步優(yōu)選非均相系鉑催化劑，最優(yōu)選鉑/碳。

非均相系過(guò)渡金屬催化劑的使用量通常相對(duì)于化合物(2-b)為0.01～1.0摩爾％，優(yōu)選0.05～0.5摩爾％。

工序C在溶劑中實(shí)施，作為溶劑，可舉出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇等醇溶劑；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶劑；己烷、庚烷等脂肪族烴溶劑；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等脂肪族鹵代烴溶劑；乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚等醚溶劑；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶劑；等和水，它們可以單獨(dú)或以混合物的形式使用。

化合物(2-b)、非均相系過(guò)渡金屬催化劑、溶劑和氫的混合順序沒(méi)有特別限制，通?？膳e出在化合物(2-b)、溶劑和非均相系過(guò)渡金屬催化劑的混合物中加入氫的方法、和在溶劑與非均相系過(guò)渡金屬催化劑的混合物中分別加入化合物(2-b)和氫的方法。

反應(yīng)中使用的氫分壓通常為0.01～5MPa，優(yōu)選0.05～1MPa。

反應(yīng)溫度通常為0～100℃，優(yōu)選10～50℃。

反應(yīng)時(shí)間根據(jù)氫分壓和反應(yīng)溫度而不同，但通常為1～50小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，可以通過(guò)過(guò)濾非均相系過(guò)渡金屬催化劑、將所得到的濾液濃縮、用有機(jī)溶劑萃取、進(jìn)行析晶等來(lái)得到化合物(2-c)。另外，也可以進(jìn)一步通過(guò)重結(jié)晶、色譜精制分離的化合物(2-c)。

化合物(2-c)為4-(三氟甲基亞磺?；?-2-氨基苯酚或4-(三氟甲基磺酰基)-2-氨基苯酚。

實(shí)施例

以下舉出實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些例子。

實(shí)施例1

在4-(三氟甲基硫基)苯酚25.0g、96wt％硫酸39.5g和2-乙基己酸25.0g的混合物中，在10℃、用1小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水12.6g，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入28wt％氫氧化鈉水溶液22.1g、22wt％亞硫酸鈉水溶液1.7g、水50g和己烷50g，將析出的固體在0℃進(jìn)行過(guò)濾。將固體用水和己烷洗滌，進(jìn)行干燥，由此得到4-(三氟甲基亞磺?；?苯酚24.8g(含量99.7wt％)。

實(shí)施例2

在4-(三氟甲基硫基)苯酚100.0g、96wt％硫酸158.0g和2-乙基己酸99.8g的混合物中，在10℃、用4小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水49.8g。然后，在70℃、用4小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水69.72g，攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物分液，對(duì)有機(jī)層(212.4g)進(jìn)行液相色譜分析可知，4-(三氟甲基磺?；?苯酚以52.3wt％的含量含有。在有機(jī)層42.7g中加入己烷80g，將析出的固體在25℃過(guò)濾。將得到的固體用水和己烷洗滌后進(jìn)行干燥，得到4-(三氟甲基磺?；?苯酚19.1g(含量99.0wt％)。

實(shí)施例3

在4-(三氟甲基亞磺?；?苯酚1.0g、96wt％硫酸1.6g和2-乙基己酸1.0g的混合物中，在30～40℃、用1.5小時(shí)滴加60wt％硝酸0.7g，在40℃攪拌0.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為中性，使用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，由此得到包含4-(三氟甲基亞磺?；?-2-硝基苯酚(含量3.7wt％)的溶液31.1g。

實(shí)施例4

在4-(三氟甲基硫基)苯酚125.0g、96wt％硫酸39.0g和2-乙基己酸125.0g的混合物中，在20～40℃用1.5小時(shí)同時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水63.0g和96wt％硫酸156.0g，攪拌2小時(shí)。接著，在反應(yīng)混合物中加入96wt％硫酸171.0g，在30℃用2小時(shí)滴加70wt％硝酸63.1g。在反應(yīng)混合物中，加入28wt％氫氧化鈉水溶液205.0g、22wt％亞硫酸鈉水溶液100.0g、水100.0g和甲苯124.0g，加熱至70℃進(jìn)行溶解后，除去水層。在所得到的有機(jī)層中加入甲苯124.0g和水124.0g，進(jìn)行洗滌，得到有機(jī)層541.4g。將其中的173.6g濃縮，用15小時(shí)冷卻至0℃，將析出的固體過(guò)濾。將得到的固體用水100.0g和己烷100.0g依次洗滌后，進(jìn)行干燥，得到4-(三氟甲基亞磺酰基)-2-硝基苯酚45.5g(含量99.7wt％)。

在所得到的4-(三氟甲基亞磺?；?-2-硝基苯酚1.4g、2-丙醇1.4g和甲醇4.2g的混合物中，加入鉑/碳（鉑擔(dān)載量3wt％，含水率50wt％)0.2g，在氫氣氛下、在40℃攪拌8小時(shí)。從反應(yīng)混合物過(guò)濾除去鉑/碳，濃縮濾液，得到4-(三氟甲基亞磺?；?-2-氨基苯酚1.2g(含量98.8wt％)。

另外，將上述有機(jī)層541.4g中的131.9g減壓濃縮，由此蒸餾除去甲苯55.3g。在該濃縮物中加入甲醇114.0g、接著加入鉑/碳（鉑擔(dān)載量3wt％，含水率61wt％)2.3g，在40℃氫氣氛下(氫分壓：0.8MPa)攪拌3小時(shí)。從反應(yīng)混合物中過(guò)濾除去鉑/碳，并且用甲醇洗滌鉑/碳。合并濾液和洗滌液，得到包含4-(三氟甲基亞磺酰基)-2-氨基苯酚(含量13.9wt％)的溶液215.6g。

實(shí)施例5

在4-(三氟甲基硫基)苯酚10.0g、96wt％硫酸15.8g和2-乙基己酸10.0g的混合物中，在20℃以下用1小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水6.1g。接著，在65～82℃用4小時(shí)加入35wt％過(guò)氧化氫水4.8g，攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物分液，在有機(jī)層中加入96wt％硫酸2.5g，接著，在50～70℃加入60wt％硝酸8.9g。在50～70℃攪拌9小時(shí)后，將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至室溫，進(jìn)行分液。在有機(jī)層中加入庚烷10.0g，用4小時(shí)冷卻至3℃，將析出的固體過(guò)濾。將得到的固體用己烷10.0g洗滌，進(jìn)行干燥，得到4-(三氟甲基磺?；?-2-硝基苯酚12.3g(含量87.7wt％)。

實(shí)施例6

在4-(三氟甲基磺?；?-2-硝基苯酚與2-乙基己酸的混合物(5.4g、含量55.8％)中加入甲醇16.2g，接著加入鉑/碳（鉑擔(dān)載量3％，含水量61％)0.18g，在氫氣氛下在40℃攪拌13小時(shí)。從反應(yīng)混合物過(guò)濾除去鉑/碳，并且用甲醇洗滌鉑/碳。合并濾液和洗滌液進(jìn)行濃縮，得到4-(三氟甲基磺?；?-2-氨基苯酚4.9g(含量49.7％)。

實(shí)施例7

在4-(三氟甲基硫基)苯酚60.0g、80wt％硫酸94.7g和環(huán)丁砜60.0g的混合物中，在50～60℃、用4.5小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水30.3g。滴加結(jié)束后，在75℃攪拌1小時(shí)，得到包含4-(三氟甲基亞磺酰基)苯酚的反應(yīng)混合物242.4g(通過(guò)液相色譜確認(rèn))。在60～70℃、用2小時(shí)在該反應(yīng)混合物中的63.3g中滴加65wt％硝酸12.6g。加入水15.6g，升溫到74℃，通過(guò)分液除去水層。在有機(jī)層中加入甲苯16.0g，用2小時(shí)冷卻至2℃，將析出的固體過(guò)濾。使用冷卻至0℃的甲苯15.0g對(duì)得到的固體進(jìn)行洗滌，進(jìn)行干燥，由此得到4-(三氟甲基亞磺?；?-2-硝基苯酚11.1g(含量95.0wt％)。

實(shí)施例8

在4-(三氟甲基硫基)苯酚10.0g、80wt％硫酸15.8g和環(huán)丁砜10.0g的混合物中，在60～70℃用4小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水12.0g，在相同溫度下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物升溫至90℃，在90℃、用2小時(shí)在其中滴加60wt％硝酸8.6g，在相同溫度下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用甲苯10.0g萃取，得到包含4-(三氟甲基磺?；?-2-硝基苯酚的溶液33.2g(含量30.3wt％)。

實(shí)施例9

在4-(三氟甲基硫基)苯酚100.0g、96％硫酸158.0g和2-乙基己酸99.8g的混合物中，在10℃、用4小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水49.8g。然后升溫至70℃，接著，在70℃、用4小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水69.72g，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物分液，得到包含4-(三氟甲基磺?；?苯酚的(含量52.3wt％)有機(jī)層212.4g。在有機(jī)層中的160.2g中加入96wt％硫酸225.9g，在30℃、用4小時(shí)滴加70wt％硝酸38.2g，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水75.0g，分液，將所得到的有機(jī)層用水75.0g洗滌，得到包含4-(三氟甲基磺?；?-2-硝基苯酚的(含量55.8wt％)有機(jī)層166.8g。在所得到的有機(jī)層54.9g中加入甲醇85.1g，接著加入鉑/碳（鉑擔(dān)載量3wt％，含水量61wt％)0.9g，在40℃、氫氣氛下(氫分壓：0.6MPa)攪拌5小時(shí)。從反應(yīng)混合物過(guò)濾除去鉑/碳，并且用甲醇洗滌鉑/碳。合并濾液和洗滌液，得到包含4-(三氟甲基磺?；?-2-氨基苯酚(含量15.4wt％)的溶液168.8g。

實(shí)施例10

在4-(三氟甲基硫基)苯酚100.0g、96％硫酸158.0g和2-乙基己酸99.8g的混合物中，在10℃、用4小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水49.8g。然后升溫至70℃，接著，在70℃、用4小時(shí)滴加35wt％過(guò)氧化氫水69.7g，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物分液，得到包含4-(三氟甲基磺酰基)苯酚的(含量52.3wt％)有機(jī)層212.4g。在有機(jī)層中的160.2g中加入96wt％硫酸225.9g，在30℃、用4小時(shí)滴加70wt％硝酸38.2g，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水75.0g，分液，將所得到的有機(jī)層用水75.0g洗滌，得到包含4-(三氟甲基磺酰基)-2-硝基苯酚的(含量55.8wt％)有機(jī)層166.8g。在所得到的有機(jī)層11.4g中加入甲醇19.1g，接著加入鉑/碳（鉑擔(dān)載量3wt％，含水量61wt％)0.1g，在40℃、氫氣氛下(氫分壓：0.5MPa)攪拌7小時(shí)后，進(jìn)一步加入鉑/碳（鉑擔(dān)載量3wt％，含水量61wt％)0.1g，在氫氣氛下(氫分壓：0.5MPa)攪拌4小時(shí)。從反應(yīng)混合物過(guò)濾除去鉑/碳，并且用甲醇洗滌鉑/碳。合并濾液和洗滌液，得到包含4-(三氟甲基磺?；?-2-氨基苯酚(含量12.9wt％)的溶液43.2g。將所得到的溶液的40.0g減壓濃縮，在殘?jiān)屑尤攵妆?0.4g，進(jìn)一步減壓濃縮。將所得到的二甲苯溶液升溫至80℃，加入庚烷3.9g，保溫1小時(shí)后，用16小時(shí)冷卻至0℃，將析出的固體過(guò)濾。使用冷卻至0℃的二甲苯9.1g，將得到的固體進(jìn)行洗滌，進(jìn)行干燥，由此得到4-(三氟甲基磺酰基)-2-氨基苯酚4.7g(含量97.5wt％)。

實(shí)施例11

在4-(三氟甲基硫基)苯酚20.0g、96wt％硫酸6.3g和2-乙基己酸20.0g的混合物中，在20℃、用3小時(shí)同時(shí)滴加60wt％過(guò)氧化氫水5.87g和96％硫酸25.3g，攪拌30分鐘。接著，在20℃、用4小時(shí)在反應(yīng)混合物中滴加98wt％硝酸6.6g，攪拌30分鐘。進(jìn)一步加入98wt％硝酸1.3g，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中，加入水10g和28wt％氫氧化鈉水溶液17.7g，進(jìn)行中和，用二甲苯14.0g萃取。在有機(jī)層中加入二甲苯16.0g、水20g和23％亞硫酸鈉水溶液5.9g，進(jìn)行洗滌，分液，由此得到包含4-(三氟甲基亞磺?；?-2-硝基苯酚的有機(jī)層(含量32.2wt％)72.2g。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

通過(guò)本發(fā)明的方法，可以制造作為農(nóng)藥的制造中間體有用的化合物(2-b)和化合物(2-c)。