專利名稱：甲氧基苯丙醇取代的6-胺基-β-環(huán)糊精衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能形成陽(yáng)離子的1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇取代的6-胺基取代的環(huán)糊精衍生物的制備方法。本方法是以環(huán)糊精為始料，通過(guò)6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個(gè)步驟，分別制備6-[I- (4-甲氧基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即 per-6-[I-(4-methoxylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy-β -cyclodextrin及6-[I- (3-甲氧基苯基)-I-丙醇)-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即per-6-[l-(3-methoxylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy-β -cyclodextrin 的方法。
背景技術(shù)：
環(huán)糊精是一類天然環(huán)狀低聚糖化合物，常見的有α、β及Y環(huán)糊精。其中β -環(huán)糊精最為常用，它是由七個(gè)a-D-葡萄糖單元經(jīng)I，4-糖苷鍵環(huán)狀連接而成。與其它環(huán)糊精一樣，其分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)親水性外表面和一個(gè)疏水性內(nèi)孔洞，這一特性使其能與許多化合物形成內(nèi)含復(fù)合物(包合物)。由于天然環(huán)糊精的水溶性有限，因此限制了它作為主體化合物與客體化合物形成包合物的能力。目前被廣泛使用的主要產(chǎn)品是其衍生物。正是由于它能與客體化合物包合物的特性，近年來(lái)，β-環(huán)糊精衍生物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥及食品領(lǐng)域包括增加藥物或客體化合物在水中的溶解度，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥物或客體化合物的穩(wěn)定性、安全性，降低藥物毒性、緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良?xì)馕兜鹊?。?環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特征決定了其的結(jié)構(gòu)修飾主要針對(duì)其分子中的6，3，和4位。就其6位來(lái)說(shuō)，它是修飾成疏水性及決定“內(nèi)洞”深度的重要位子，可通過(guò)醚化、酯化、氧化、交聯(lián)等化學(xué)反應(yīng)制備6-醚、硫醚、胺類等具有不同機(jī)能的衍生物。環(huán)糊精衍生物與客體化合物形成包合物的性質(zhì)及機(jī)能包括在水中的溶解度取決于環(huán)糊精6及3，4位的取代基團(tuán)。β-環(huán)糊精衍生物與離子型目標(biāo)化合物形成的包合物在水中的溶解度還取決于目標(biāo)化合物及β_環(huán)糊精衍生物的離子類型。需用強(qiáng)調(diào)的是，環(huán)糊精與客體化合物并非是由分子中原子間的共價(jià)鍵形成包合物，而是分子間的空間作用形成的。因此包合物具有客體化合物原有的一切功能。本發(fā)明的目的是依據(jù)β_環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特征，發(fā)明一種即能形成陽(yáng)離子即-N+H2-的6-胺基取代基的β -環(huán)糊精衍生物，同時(shí)，在6位基團(tuán)中引入一個(gè)-OH基團(tuán)使其增加與帶陽(yáng)離子的客體化合物客體化合物包括藥物在水中很容易形成溶解度很好的包合物。下述就以β_環(huán)糊精為始料，通過(guò)6位6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個(gè)步驟，分別制備6-[1- (4-甲氧基苯基)-1_丙醇)_胺基-6-去氧-β-環(huán)糊精即per-6-[l-(4-methoxylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy-β -cyclodextrin 及 6_[1_ (3_ 甲氧基苯基)-I-丙醇)_ 胺基 _6_ 去氧-β -環(huán)糊精即 per-6-[l-(3-methoxylphenyl)-l-propanol]-amino-6-deoxy - β -cyclodextrin 的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是依據(jù)β_環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特征，旨在提供一種能形成陽(yáng)離子的6-胺基取代基的環(huán)糊精衍生物，使其即可與帶陽(yáng)離子的客體化合物又可以與陰離子型的客體化合物包括藥物在水中形成溶解度很好的包合物。本發(fā)明的b-環(huán)糊精衍生物分別是6_[1_ (4-甲氧基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即per-6-[l-(4_methoxylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy - β -cyclodextrin 及 6_[1_ (3-甲氧基苯基)-1-丙酉享)_ 胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即 per-6-[I-(3-methoxyIphenyI) -1-propanol] -amino-6-deoxy -β —cyclodextrin。b_環(huán)糊精(I)按 Baer, H H, Berenguel, k 等(Xhrbohydr. Res. 1992' 228, 307)的方法通過(guò)PPh3進(jìn)行6位全碘代得到6-碘(溴)-6-去氧-β -環(huán)糊精(2)?；衔?再經(jīng)過(guò)胺基取代反應(yīng)分別生成6-[1_ (4-甲氧基苯基)-I-丙醇)-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精
(3)及6-[1- (3-甲氧基苯基)-1_丙醇)_胺基-6-去氧-β-環(huán)糊精(4)。


圖I :化合物3和4的制備路線。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例描述本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)方案。實(shí)施例I :
6~鵬~6~去氧-β -環(huán)糊精(2)的制備
以 β-環(huán)糊精(I)為始料，依據(jù) Baer HH等(Carbohydr. Res. 228: 307-314)的方法合成化合物2。實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率為92%。6-[1- (4-甲氧基苯基)-I-丙醇)-胺基-6-去氧~β -環(huán)糊精(3)的制備化合物2 (0.45毫摩爾)中加入I- (4-甲氧基苯基)-1-丙醇胺(135毫摩爾)，攪拌
并加熱至80 0C,反應(yīng)48小時(shí)。之后反應(yīng)液冷卻至室溫，加入5毫升甲基叔丁基醚，過(guò)濾沉淀物并用IOX 10毫升的丙酮洗滌，真空干燥即得淡黃色固體化合物3，得率91%JRL +12° (c=1.0 in DMF at 25。C) ; LC-ESIMS m/z [Μ + 2]2+/2，[Μ + 3]3+/3 ； 1H NMR δ ppm (400MHz, CD3SOCD3) 7. 06 (d, J = 7. 5Hz, 14H)， 6. 67 (d, J = 7. 5Hz, 14H), 4. 90 (bd,7H, H-l), 3. 72 (m, 7H, H_5), 3.68 (m, 7H, H_3), 3.65 (m, 7H, H_2)，3.65(s, 21H,OCH3), 3.41 (overlap), 2.63 (d, J= 12·5Ηζ，7H)，2. 56 (d, J= 12·5Ηζ，7H)，1.92(m, 28H)。 6-[l- (3-甲氧基苯基)-I-丙醇)-胺基-6-去氧~β -環(huán)糊精(4)的制備 化合物4參考化合物3的方法制備。
權(quán)利要求
1.一種能形成陽(yáng)離子的甲基苯丙醇取代的6-胺基取代的β-環(huán)糊精衍生物的制備方法。
2.本方法是以β_環(huán)糊精為始料，通過(guò)6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個(gè)步驟，分別制備6-[1- (4-甲氧基苯基)-I-丙醇)-胺基-6-去氧-β -環(huán)糊精即per-6-[l-(4-methoxylphenyl) -1-propanol]-amino-6-deoxy- β -cyclodextrin 及 6_[1_ (3_ 甲氧基苯基)-I-丙醇)-胺基-6-去氧- β -環(huán)糊精即 per_6_[I-(3-methoxylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy -β -cyclodextrin 的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能形成陽(yáng)離子的甲基苯丙醇取代的6-胺基取代的β-環(huán)糊精衍生物的制備方法。本方法是以β-環(huán)糊精為始料，通過(guò)6位碘(溴)代、胺基取代反應(yīng)等三個(gè)步驟，分別制備6-[1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧-β-環(huán)糊精即per-6-[1-(4-methoxylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy-b-cyclodextrin及6-[1-(3-甲氧基苯基)-1-丙醇)-胺基-6-去氧-β-環(huán)糊精即per-6-[1-(3-methoxylphenyl)-1-propanol]-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin的方法。
文檔編號(hào)C08B37/16GK102816257SQ20121029375
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月17日
發(fā)明者鄧京振 申請(qǐng)人:上海瑞創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司