專利名稱：聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇的接枝共聚物及其制備方法，屬于生物高分子材料制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
聚乙烯醇是一種水溶性多羥基聚合物，分子鏈中所含有的羥基基團(tuán)(-0H)能使分子內(nèi)與分子間產(chǎn)生強(qiáng)烈的氫鍵相互作用，可以獲得物理機(jī)械性能良好的高分子材料，如良好的柔韌性和彈性等。與此同時，聚乙烯醇還具有無毒、無副作用、優(yōu)良的生物降解性和生物相容性，以及無過敏反應(yīng)等性能，從而在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，用于燒傷和創(chuàng)傷治療、整形手術(shù)、制備緩釋藥物載體、固相酶載體和人工玻璃體、人工軟骨假體等[鄭裕東等，中國專利，申請?zhí)?2134218. 0]。聚乙烯醇材料親水性太強(qiáng)的缺點限制了其用途，而將疏水性鏈段引入聚乙烯醇分子可以改善其親水性，從而擴(kuò)展其應(yīng)用范圍。兩親性聚肽共聚物，其自組裝所形成的納米膠束粒徑分布窄、主鏈上眾多的肽鍵在體內(nèi)蛋白酶作用下易斷裂降解生成無毒的小分子，是一類被廣泛應(yīng)用于制備納米藥物載體的共聚物?，F(xiàn)有用于制備納米級藥物載體(載藥膠束)的聚肽共聚物，主要是兩親性聚肽嵌段共聚物和以疏水性聚肽為主鏈、親水鏈段為側(cè)鏈的聚肽接枝共聚物。前者通過親水鏈段大分子引發(fā)制得，后者則通過酯交換反應(yīng)制得[陳濤等，中國專利，申請?zhí)?200610028932. 2]。聚乙二醇具有顯著的生物相容性、可降解性、無毒、無副作用、抗凝血性等，因此被廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，如藥物緩釋的載體材料、組織工程支架材料等。先將聚肽鏈段引入聚乙烯醇，然后再將聚乙二醇鏈段引入聚肽鏈段，所得到的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物集合了聚乙烯醇、聚肽、聚乙二醇三者的優(yōu)點，在藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)方面勢必具有良好的應(yīng)用潛能。目前此接枝共聚物還未見文獻(xiàn)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種集合了聚乙烯醇、聚肽和聚乙二醇三者優(yōu)點的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物及其制備方法。其技術(shù)方案為—種聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物，其特征在于聚乙烯醇的分子量為 20000-80000 ；聚肽鏈段的分子量為4000-8000 ；聚乙二醇鏈段的分子量為350 750。一種權(quán)利要求1所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于采用以下步驟1)含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物的合成在干燥的反應(yīng)器內(nèi)加入聚肽均聚物、二異氰酸酯、催化劑二月桂酸二丁基錫和溶劑二甲基亞砜，惰性氣氛下，于55°C 70°C攪拌反應(yīng)50分鐘 70分鐘，終止反應(yīng)，用石油醚洗掉過量的二異氰酸酯得到目標(biāo)物；2)聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的合成在干燥的反應(yīng)器內(nèi)加入步驟1)所得的聚肽均聚物、催化劑和溶劑，然后再加入聚乙烯醇，惰性氣氛下，于60°C 70°C攪拌反應(yīng)100分鐘 120分鐘，終止反應(yīng)，通過透析、干燥得到目標(biāo)物；3)聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的合成在干燥反應(yīng)器內(nèi)加入聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物、催化劑和溶劑，然后再加入聚乙二醇單甲醚，惰性氣氛下，于55°C 58°C攪拌反應(yīng)3天 4天，終止反應(yīng)，再通過透析、干燥制得目標(biāo)物。所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，步驟1)中，二異氰酸
酯是甲苯二異氰酸酯、己二異氰酸酯或二苯基甲烷二異氰酸酯。所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，步驟1)中，聚肽均聚物采用聚(Y-苯甲基-L-谷氨酸酯)(PBLG)、聚(Y-乙基-L-谷氨酸酯)(PELG)或聚 (Y -甲基-L-谷氨酸酯)(PMLG)。所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，步驟1)中，二異氰酸酯與聚肽均聚物的摩爾比為10 25 1。所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，步驟2、中，聚肽均聚物與聚乙烯醇的摩爾比為5 12 1。所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，步驟2、中，溶劑采用二甲基亞砜(DMSO)；催化劑采用二月硅酸二丁基錫。所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，步驟幻中，聚乙二醇單甲醚與聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的摩爾比為20 35 1;溶劑采用二甲基亞砜；催化劑采用對甲苯磺酸，催化劑與聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的摩爾比為25 50 1。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點在于1、聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物易于制備，且共聚物中親、疏水鏈段的相對含量可精確控制；2、聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物是一種新型可生物降解材料，目前尚未見報道。
具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，其目的僅在于更好地理解本發(fā)明目的而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實施例一步驟1)含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入34. 4克PBLG(分子量為4000)、15克甲苯二異氰酸酯，加入200克二甲基亞砜溶解，另加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于55°C攪拌反應(yīng)70分鐘，終止反應(yīng)，用石油醚洗掉過量的甲苯二異氰酸酯得到目標(biāo)物。步驟2、聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入12克含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物、12克聚乙烯醇(分子量為20000)，加入200克二甲基亞砜溶解，加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于60°C攪拌反應(yīng)120分鐘后終止反應(yīng)，再通過透析、干燥制得聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物。步驟幻聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的合成在干燥反應(yīng)器內(nèi)加入12克聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物、1. 31克對甲苯磺酸，加入200克二甲基亞砜溶解，然后再加入2. 12克聚乙二醇單甲醚(分子量為350)，惰性氣氛下， 于陽°C攪拌反應(yīng)4天，終止反應(yīng)，再通過透析、干燥制得目標(biāo)物。實施例二步驟1)含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入19克PBLG(分子量為8000)、10克己二異氰酸酯，加入
200克二甲基亞砜溶解，另加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下， 于60°C攪拌反應(yīng)65分鐘，終止反應(yīng)，用石油醚洗掉過量的己二異氰酸酯得到目標(biāo)物。步驟2、聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入12克含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物、10克聚乙烯醇(分子量為80000)，加入200克二甲基亞砜溶解，加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于65°C攪拌反應(yīng)110分鐘后終止反應(yīng)，再通過透析、干燥制得聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物。步驟幻聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的合成在干燥反應(yīng)器內(nèi)加入10克聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物、0. 49克對甲苯磺酸，加入 200克二甲基亞砜溶解，然后再加入1. 5克聚乙二醇單甲醚(分子量為750)，惰性氣氛下，于56°C攪拌反應(yīng)3天，終止反應(yīng)。再通過透析、干燥制得目標(biāo)物。實施例三步驟1)含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入18克PBLG(分子量為4000)、18克二苯基甲烷二異氰酸酯，加入200克二甲基亞砜溶解，另加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于65°C攪拌反應(yīng)60分鐘，終止反應(yīng)，用石油醚洗掉過量的二苯基甲烷二異氰酸酯得到目標(biāo)物。步驟2、聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入8克含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物、8克聚乙烯醇(分子量為30000)，加入200克二甲基亞砜溶解，加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于70°C攪拌反應(yīng)100分鐘后終止反應(yīng)。再通過透析、干燥制得聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物。步驟幻聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的合成在干燥反應(yīng)器內(nèi)加入6克聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物、0. 6克對甲苯磺酸，加入 200克二甲基亞砜溶解，然后再加入1. 4克聚乙二醇單甲醚(分子量為500)，惰性氣氛下， 于57°C攪拌反應(yīng)3天，終止反應(yīng)。再通過透析、干燥制得目標(biāo)物。實施例四步驟1)含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入20克PELG(分子量為4000)、15克甲苯二異氰酸酯，加入 200克二甲基亞砜溶解，另加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下， 于60°C攪拌反應(yīng)60分鐘，終止反應(yīng)，用石油醚洗掉過量的甲苯二異氰酸酯得到目標(biāo)物。步驟2、聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入10克含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物、10克聚乙烯醇(分
5子量為30000)，加入200克二甲基亞砜溶解，加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于65°C攪拌反應(yīng)110分鐘后終止反應(yīng)，再通過透析、干燥制得聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物。步驟幻聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的合成在干燥反應(yīng)器內(nèi)加入9克聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物、0. 9克對甲苯磺酸，加入 200克二甲基亞砜溶解，然后再加入2. 6克聚乙二醇單甲醚(分子量為600)，惰性氣氛下， 于攪拌反應(yīng)3天，終止反應(yīng)，再通過透析、干燥制得目標(biāo)物。實施例五步驟1)含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入15克PMLG(分子量為4000)、11. 5克甲苯二異氰酸酯，加入200克二甲基亞砜溶解，另加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于60°C攪拌反應(yīng)65分鐘，終止反應(yīng)，用石油醚洗掉過量的甲苯二異氰酸酯得到目標(biāo)物。步驟2、聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的合成在干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入10克含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物、10克聚乙烯醇(分子量為30000)，加入200克二甲基亞砜溶解，加入上述反應(yīng)物總重量3%。的二月桂酸二丁基錫，惰性氣氛下，于65°C攪拌反應(yīng)100分鐘后終止反應(yīng)，再通過透析、干燥制得聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物。步驟幻聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的合成在干燥反應(yīng)器內(nèi)加入8克聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物、0. 8克對甲苯磺酸，加入 200克二甲基亞砜溶解，然后再加入2. 8克聚乙二醇單甲醚(分子量為750)，惰性氣氛下， 于58°C攪拌反應(yīng)3天，終止反應(yīng)，再通過透析、干燥制得目標(biāo)物。
權(quán)利要求
1.一種聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物，其特征在于聚乙烯醇的分子量為 20000-80000 ；聚肽鏈段的分子量為4000-8000 ；聚乙二醇鏈段的分子量為350 750。
2.—種權(quán)利要求1所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于采用以下步驟1)含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物的合成在干燥的反應(yīng)器內(nèi)加入聚肽均聚物、二異氰酸酯、催化劑二月桂酸二丁基錫和溶劑二甲基亞砜，惰性氣氛下，于 70°C攪拌反應(yīng) 50分鐘 70分鐘，終止反應(yīng)，用石油醚洗掉過量的二異氰酸酯得到目標(biāo)物；2)聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的合成在干燥的反應(yīng)器內(nèi)加入步驟1)所得的聚肽均聚物、催化劑和溶劑，然后再加入聚乙烯醇，惰性氣氛下，于60°C 70°C攪拌反應(yīng)100分鐘 120分鐘，終止反應(yīng)，通過透析、干燥得到目標(biāo)物；3)聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的合成在干燥反應(yīng)器內(nèi)加入聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物、催化劑和溶劑，然后再加入聚乙二醇單甲醚，惰性氣氛下，于55°C 58°C攪拌反應(yīng)3天 4天，終止反應(yīng)，再通過透析、干燥制得目標(biāo)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟1)中，二異氰酸酯是甲苯二異氰酸酯、己二異氰酸酯或二苯基甲烷二異氰酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟1)中，聚肽均聚物采用聚(Y-苯甲基-L-谷氨酸酯)、聚(Y-乙基-L-谷氨酸酯)或聚(Y-甲基-L-谷氨酸酯)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟1)中，二異氰酸酯與聚肽均聚物的摩爾比為10 25 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟2)中，聚肽均聚物與聚乙烯醇的摩爾比為5 12 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟幻中，溶劑采用二甲基亞砜；催化劑采用二月硅酸二丁基錫。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟3)中，聚乙二醇單甲醚與聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的摩爾比為20 35 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟幻中，溶劑采用二甲基亞砜；催化劑采用對甲苯磺酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟3)中，催化劑與聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的摩爾比為25 50 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物及其制備方法，其中聚乙烯醇分子量為20000～80000；聚肽鏈段的分子量為4000～8000；聚乙二醇鏈段的分子量為350～750，制備方法采用以下步驟1)含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物的合成在反應(yīng)器內(nèi)加入聚肽均聚物、二異氰酸酯、催化劑二月桂酸二丁基錫和溶劑二甲基亞砜，反應(yīng)得到目標(biāo)物；2)聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物的合成將含有端-NCO基團(tuán)的聚肽均聚物、溶劑、催化劑加入反應(yīng)器，再加入聚乙烯醇，反應(yīng)得到目標(biāo)物；3)聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物的合成將聚乙烯醇-聚肽接枝共聚物、溶劑、催化劑加入干燥反應(yīng)器，再加入聚乙二醇單甲醚，反應(yīng)得到目標(biāo)物。
文檔編號C08G81/02GK102181060SQ20111007578
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月20日
發(fā)明者鞏麗, 朱國全, 李國昌, 柳玉英, 王發(fā)剛, 王萍, 高巧春 申請人:山東理工大學(xué)