專利名稱：可植入的可生物吸收的聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及易于植入人體且任選地向人體傳遞藥物的可溶脹且可生物吸收的交聯(lián)聚合物。
背景技術(shù)：
在生物材料埋植領(lǐng)域中，需要可吸收且可溶脹的顆粒。然而，迄今為止已經(jīng)想到的只有不徹底的解決方案。至此，在植入到組織中或注射到腔、管或血管中之后，明膠海綿是可生物降解的。所述明膠海綿可用生理鹽水和/或造影劑浸漬。然而，所述明膠海綿在其水合之后會失去其形狀和阻抗(resistance)。另外，吸收速度也有很大的可變性，所述吸收速度受到許多因素的影響，比如類型、均勻性、尺寸、可能的酶以及局部的炎癥反應(yīng)。而且，因?yàn)榭晌彰髂z的質(zhì)量可大范圍地變化，所以栓塞的吸收時間也將需要可變的時間。另一個嘗試在于葡聚糖淀粉微球(來自Wiarmacia的Spherex來自Wiarmac^pt的Emboc印t )，已經(jīng)想到將其用于提供可吸收的植入劑。實(shí)際上，這些葡聚糖淀粉微球(其無毒、容易降解并且尤其用于提供臨時的血管阻塞)主要用于與化療藥物共同給藥時的腫瘤治療。然而，葡聚糖淀粉微球受困于多個局限性。首先，僅可獲得直徑為100微米以下的小尺寸的這類微球。如此小的直徑無法實(shí)現(xiàn)靶向的栓塞，特別是用于近端的阻塞。此外，吸收迅速，通常的半衰期為1小時以下，并且由于所述半衰期隨著酶吸收給定量的微球的能力而變化，所以無法精確預(yù)測。也已經(jīng)提出將基于丙烯酸和PVA共聚物的可吸收水的干微球作為可溶脹的植入劑(Osuga 等人，Q002) J Vase Interv Radiol.，13 :929-34)。在商品外觀下(Quadrasphere ，Biosphere Medical)，這些微球處于干燥形式。使用這些微球時，將它們與生理鹽水和/或含碘顯影劑混合。與它們初始尺寸相比，這些微球在吸水后的最終尺寸根據(jù)介質(zhì)的離子電荷而改變(在生理鹽水和顯影劑中分別X2或X4)。然而，最終尺寸改變太多以致于不允許控制這些微球在植入后的最終體積，這嚴(yán)重地限制了它們的用途。此外，這些微球不是可吸收的。因此，本發(fā)明的目的在于解決以上問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明起因于本發(fā)明人的令人意想不到的發(fā)現(xiàn)，所述發(fā)現(xiàn)為，在通過可生物吸收的基于PLGA、PEG和/或PLA的嵌段共聚物交聯(lián)的聚合物中，中性(甲基)丙烯酸酯的存在能夠影響這種聚合物的降解速率，同時還允許控制所述聚合物的溶脹。另外，當(dāng)所述聚合物作為球形顆粒提供時，甚至能在膨脹時維持球形。此外，本發(fā)明人在對綿羊肩關(guān)節(jié)進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)的微球不同，基于本發(fā)明的聚合物的微球迅速地并入到滑膜組織，并且所述微球在滑膜中的保留時間至少為數(shù)周(1個月)，使得本發(fā)明的微球適合于在滑膜中將藥物傳遞數(shù)周或數(shù)月。因此，本發(fā)明涉及由(i)和(ii)的聚合而得到的聚合物⑴至少一種通式(I)單體(CH2 = CR1)CO-K (I)其中-K 代表 O-Z 或 NH-Z，Z 代表(( ) m_CH3、(CH2-CH2-O) m_H、(CH2-CH2-O) m_CH3、(CH2)m-NR4R5，其中m代表1至30的整數(shù)；-R1, R2, R3, R4和&獨(dú)立地代表H或C1-C6烷基；并且(ii)至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，如上文限定的聚合物由所述至少一種單體、所述至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑和至少一種其它的單體的聚合而得到，所述其它的單體選自(i)以下通式(III)的藥物運(yùn)載單體(CH2 = CR9) CO-L-D (III)其中-R9 代表 H 或 C1-C6 烷基；-L代表具有1至20個碳原子的鏈接部分，所述L包括鏈接到D基團(tuán)的可水解的官能團(tuán)；-D基團(tuán)代表藥物或前體藥物；和(ii)以下通式(V)的帶電荷的、可電離的、親水的或疏水的單體(CH2 = CH11) CO-M-F (V)其中-R11 代表 H 或 C1-C6 烷基；-M代表單鍵或具有1至20個碳原子的鏈接部分；-F代表最多具有100個原子的帶電荷的、可電離的、親水的或疏水的基團(tuán)。在本發(fā)明的另一個具體實(shí)施方案中，如上文限定的聚合物由所述至少一種單體、所述至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑和所述藥物運(yùn)載單體的聚合而得到。在本發(fā)明的另一個具體實(shí)施方案中，如上文限定的聚合物由所述至少一種單體、所述至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑和至少一種所述帶電荷的、可電離的、親水的或疏水的單體的聚合而得到。這些具體實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)在于，當(dāng)本發(fā)明的聚合物是由如上文限定的藥物運(yùn)載單體聚合而成時，所述聚合物可作為藥物傳遞系統(tǒng)使用。此外，當(dāng)本發(fā)明的聚合物是由如上文限定的帶電荷的、可電離的、親水的或疏水的單體聚合而成時，所述聚合物可具有不同的物理-化學(xué)表面特性，所述表面特性使得能夠裝載(即非共價吸附)待傳遞的藥物。因此，在本發(fā)明另一個具體實(shí)施方案中，如上文限定的聚合物裝載藥物或前體藥物。在本發(fā)明另一個具體實(shí)施方案中，如上文限定的聚合物由所述至少一種單體、所述至少一種嵌段共聚物交聯(lián)劑、至少一種所述藥物運(yùn)載單體、任選的至少一種所述帶電荷的、可電離的、親水的或疏水的單體和至少一種以下通式(IV)的親水單體的聚合而得到(CH2 = CR10) CO-Q (IV)其中-R10 代表 H 或 C1-C6 烷基；-Q代表任選地被至少一個選自羥基、氧代或氨基官能團(tuán)的取代基取代的Cl-ClOO焼基。在本發(fā)明的聚合物中并入如上文限定的親水單體的優(yōu)勢在于其允許通過本發(fā)明的聚合物來調(diào)節(jié)藥物的釋放。本發(fā)明還涉及如上文限定的至少一種聚合物作為藥劑的用途。本發(fā)明還涉及藥學(xué)組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體相聯(lián)合的至少一種如上文限定的聚合物。
具體實(shí)施例方式可生物吸收的嵌段共聚物本文所用的表述“可生物吸收”是指所述嵌段共聚物在給藥至活的生物體(優(yōu)選哺乳動物生物體，特別是人類)時降解或解聚。本文所用的“可生物吸收”表明所述嵌段共聚物可水解。優(yōu)選地，如上文限定的可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑為線性的，并且在其兩個末端都存在(CH2= (CR6))-基團(tuán)，其中&獨(dú)立地代表H或C1-C6烷基。所述可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑還優(yōu)選二嵌段或三嵌段共聚物。如上文限定的可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑的嵌段還優(yōu)選地選自聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也稱聚丙交酯)(PLA)、聚羥基乙酸(也稱聚乙交酯)(PGA)和乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的是，PEG、PLA和PGA可表示如下，η代表它們的聚合度
權(quán)利要求
1.一種由以下⑴和(ii)的聚合而得到聚合物(i)至少一種通式(I)的單體(CH2 = CR1) CO-K (I)其中-K 代表 O-Z 或 NH-Z, Z 代表(CR2R3)m-CH3^ (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O) m_CH3、(CH2)m-NR4R5，其中m代表1至30的整數(shù)；-R1^ R2 > R3、R4和&獨(dú)立地代表H或C1-C6烷基；禾口( )至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述聚合物，其中所述可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑為線性的，并且在其兩個末端都存在(CH2= (CR6))-基團(tuán)，其中&獨(dú)立地代表H或C1-C6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚合物，其中所述可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑的嵌段選自聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)和乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑為以下通式(II)(CH2 = CR7) CO- (Xn) J-PEGp-Yk-CO- (CR8 = CH2) (II)其中-R7和&獨(dú)立地代表H或C1-C6烷基；-X和Y獨(dú)立地代表PLA、PGA或PLGA ；-n、p和k分別代表X、PEG和Y的聚合度，η和k獨(dú)立地為1至150的整數(shù)，并且ρ為1至100的整數(shù)；_j代表0或1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑選自以下通式(CH2 = CR7) CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO- (CR8 = CH2)、(CH2 = CR7) CO-PGAn-PEGp-PGAk-CO- (CR8 = CH2)、(CH2 = CR7) CO-PLGAn-PEGp-PLGAk-CO- (CR8 = CH2)、(CH2 = CR7) CO-PEGp-PLAk-CO- (CR8 = CH2)、(CH2 = CR7) CO-PEGp-PGAk-CO- (CR8 = CH2)禾口(CH2 = CR7) CO-PEGp-PLGAk-CO- (CR8 = CH2)；其中R7、&、η、ρ和k如權(quán)利要求4中的限定。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述通式(I)單體選自丙烯酸仲丁酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸-N- 二甲基-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸-N，N- 二甲氨基丙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯、N，N-二乙氨基丙烯酸酯、丙烯酸酯封端聚(環(huán)氧乙烷)、甲基丙烯酸酯封端聚(環(huán)氧乙烷)、甲氧基聚(環(huán)氧乙烷)甲基丙烯酸酯、丁氧基聚(環(huán)氧乙烷)甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯封端聚(乙二醇)、甲基丙烯酸酯封端聚(乙二醇)、甲氧基聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、丁氧基聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述通式(I)單體為聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的聚合物，其由所述至少一種單體、所述至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑和至少一種其它的單體的聚合而得到，所述其它的單體選自(i)以下通式(III)的藥物運(yùn)載單體(CH2 = CR9) CO-L-D (III)其中-R9代表H或C1-C6烷基；-L代表具有1至20個碳原子的鏈接部分，所述L包含鏈接到D基團(tuán)的可水解的官能團(tuán)；-D基團(tuán)代表藥物或前體藥物；和( )以下通式(V)的帶電荷的、可電離的、親水的或疏水的單體(CH2 = CR11) CO-M-F (V)其中-R11代表H或C1-C6烷基；-M代表單鍵或具有1至20個碳原子的鏈接部分；-F代表最多具有100個原子的帶電荷的、可電離的、親水的或疏水的基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的聚合物，其由所述至少一種單體、所述至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑和所述藥物運(yùn)載單體的聚合而得到。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的聚合物，其由所述至少一種單體、所述至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑、至少一種所述藥物運(yùn)載單體、任選的至少一種所述帶電荷的、可電離的、親水的或疏水的單體和至少一種以下通式(IV)的親水單體的聚合而得到(CH2 = CR10) CO-Q (IV)其中-R10代表H或C1-C6烷基；-Q代表任選地被至少一個選自羥基、氧代或氨基官能團(tuán)的取代基取代的Cl-ClOO烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的聚合物，其中所述親水單體選自(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸-2-羥乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸酐、N-三羥甲基甲基丙烯酰胺、單(甲基)丙烯酸甘油酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯、(甲基)丙烯酸-4-羥丁酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的聚合物，其由所述至少一種單體、所述至少一種嵌段共聚物交聯(lián)劑和至少一種所述帶電荷的、可電離的、親水的或疏水的單體的聚合而得到。
13.根據(jù)權(quán)利要求8和權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)所述的聚合物，其中F選自C00H、C00_、SO3H, SO” PO4H2, Ρ04Η\ p0廣、NR11R12, M11R12R13+, R11, R12 和 R13 獨(dú)立地代表 H 或 C1-C6 烷基、具有1至20個碳原子的線性或支化的烷基、具有5至20個碳原子的芳基、冠醚和環(huán)糊精。
14.根據(jù)權(quán)利要求8和權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)所述的聚合物，其裝載藥物或前體藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求8至11和權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述藥物或所述前體藥物為抗癌藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求8至11和權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的聚合物，其中所述藥物或所述前體藥物為NSAID。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的聚合物，其為薄膜、泡沫、特別地為球形顆粒的顆粒、團(tuán)塊、線或海綿的形式。
18.—種藥學(xué)組合物，其包括與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所述的聚合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥學(xué)組合物，其作為植入劑使用。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的藥學(xué)組合物，其為可注射形式。
21.根據(jù)權(quán)利要求18至20任一項(xiàng)所述的藥學(xué)組合物，其用于植入到組織、內(nèi)部解剖間隙、體腔、管和血管中。
22.根據(jù)權(quán)利要求18至21任一項(xiàng)所述的藥學(xué)組合物，其用于治療炎癥或癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及由以下(i)和(ii)的聚合而得到的聚合物(i)至少一種通式(I)的單體(CH2＝CR1)CO-K(I)，其中K代表0-Z或NH-Z，Z代表(CR2R3)m-CH3、(CH2-CH2-O)m-H、(CH2-CH2-O)m-CH3、(CH2)m-NR4R5，其中m代表1至30的整數(shù)；R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地代表H或C1-C6烷基；和(ii)至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯(lián)劑。
文檔編號C08F290/06GK102597030SQ201080045686
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月10日
發(fā)明者A·洛朗, D·拉巴爾, L·穆瓦納, L·貝杜埃, M·瓦塞夫, V·N·源 申請人:國家科學(xué)研究中心, 巴黎大學(xué)迪德羅特第七分校, 巴黎第十一大學(xué), 歐克露杰爾公司, 法國公立援助醫(yī)院