專利名稱：生物材料及其可注射植入物、制備方法以及用途的制作方法
生物材料及其可注射植入物、制備方法以及用途本發(fā)明要求2006年2月24日提交的FR 06 01657的優(yōu)先權(quán)，其 內(nèi)容通過引用并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于植入人或動(dòng)物體內(nèi)的生物材料領(lǐng)域。更具體地， 本發(fā)明涉及可植入的生物材料，所述生物材料可以包含殼多糖和/或殼 聚糖。本發(fā)明的所述生物材料可以是凝膠的形式，并且可以特別經(jīng)由 皮下或皮內(nèi)途徑被注射以形成植入物。該植入物具有可生物再吸收的 益處。發(fā)明背景本領(lǐng)域的專家熟悉多種可注射植入物。例如，硅凝膠(或硅油)是 被熟知的，但這些凝膠具有不是可生物再吸收的不方便之處。而且， 硅經(jīng)常是慢性炎癥、肉芽肺形成以及甚至遲發(fā)性過敏反應(yīng)的原因。在 過去十多年中，膠原懸浮液也被極為廣泛的應(yīng)用。然而，膠原通常是 牛來源的，其對(duì)健康而言是不理想的，通常從屬于額外的調(diào)節(jié)需要。 將從患者本身取下的脂肪細(xì)胞重新植入的嘗試也已被報(bào)道。然而，填 充效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間通常不是患者喜歡的。包括明膠或膠原溶液的其它植入物已被使用，所述明膠或膠原溶 液包括具有20至40 /mi直徑的懸浮聚曱基丙烯酸曱酯(PMMA)微球 體。然而，PMMA不是生物可降解的，并且所述明膠或膠原溶液通常 來自牛來源。EP 0 969 883描述了包括懸浮于羧甲基纖維素凝膠(CMC)、具有 20至40 /xm直徑的L-PLA(聚乳酸)微球體的可植入凝膠。該凝膠是可 注射的且能夠提供于滅菌的注射器內(nèi)。該產(chǎn)品顯示了可接受的功效但 可能呈現(xiàn)出差的可注射性(可以注意到所必需的低直徑針的堵塞)以及對(duì)一些所需的應(yīng)用而言太低的生物降解能力。所述粒子在包裝中有聚 集的傾向，特別是在注射器內(nèi)，從而使注射困難且導(dǎo)致不一致的結(jié)果。 實(shí)際上可以在患者中發(fā)現(xiàn)所述粒子在注射區(qū)內(nèi)的非均一分布。因此不 能達(dá)到所期望的美容效果，并且可以注意到有時(shí)鄰近無粒子的區(qū)域的粒子超載區(qū)域。所述PLA(具有高分子量)的超長(zhǎng)再吸收時(shí)間可以是幾 年，這最終也可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。因此對(duì)沒有現(xiàn)有技術(shù)的所述缺點(diǎn)的新生物材料存在確實(shí)的需要， 且特別是其用作直接的填充材料、能夠產(chǎn)生纖維化且也能被再吸收以 避免最終的慢性炎癥反應(yīng)或排斥的生物材料。發(fā)明概述發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能夠滿足這種需要的生物材料，所述生物材料包 括可注射的組合物，優(yōu)選以諸如例如琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽凝膠的殼 多糖或殼聚糖的凝膠形式，優(yōu)選包括所述組合物中的懸浮粒子，所述 粒子包括殼多糖和/或殼聚糖。本發(fā)明的所述生物材料是可生物再吸收 的，且當(dāng)粒子懸浮時(shí)，它們也是可生物再吸收的。所述凝膠的再吸收 時(shí)間可以與所述粒子的再吸收時(shí)間不同。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的所述生物材料產(chǎn)生由注射的組合物的體積 引起的填充效應(yīng)。本發(fā)明的所述生物材料的重要目標(biāo)是誘導(dǎo)纖維化以 及組織特別是新生組織(真皮)的形成。


圖1是顯示用于含有1%的殼多糖粒子的琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽 凝膠的殼多糖粒子的分布的照片。使用01^^0>1^@光學(xué)顯微鏡獲得的 本發(fā)明的所述生物材料的所述照片證實(shí)了所述粒子均勻遍布所述凝 膠，且由于殼聚糖的表面活性劑特性自然保留于懸液中，而不需要其 它的表面活性劑。發(fā)明的詳細(xì)描述纖維化由生物材料誘導(dǎo)，這意味著由存在于本發(fā)明的所述生物材料的組合物以及粒子誘導(dǎo)。當(dāng)所述生物材料被注射時(shí)，它被視為異體， 進(jìn)而機(jī)體通過結(jié)締組織增生，以及發(fā)展自膠原的成纖維細(xì)胞增殖(新生 膠原形成)來對(duì)這種攻擊進(jìn)行應(yīng)答。由注射本發(fā)明的所述生物材料i秀導(dǎo)的纖維化反應(yīng)可以發(fā)生在注射后的15天至3周。通過注射本發(fā)明的所述生物材料誘導(dǎo)纖維化的目的是產(chǎn)生天然的 填充組織，所述天然的填充組織當(dāng)它被再吸收時(shí)，會(huì)取代所述的生物 材料。因此所述粒子是理想的，其被認(rèn)為主要負(fù)責(zé)誘導(dǎo)所述的纖維化， 一旦它們不再完成它們誘導(dǎo)纖維化的功能，就被優(yōu)選在1至6個(gè)月期 間內(nèi)再吸jJ欠。因此，部分因?yàn)樗慕M合物的特性以及部分因?yàn)榱Ｗ拥拇嬖冢景?，并且所述生物材料的產(chǎn)品生物降解和再吸收時(shí)間可以適合所述患 者的特定需要，例如通過調(diào)整組合物內(nèi)粒子的數(shù)量，從而避免現(xiàn)有4支 術(shù)產(chǎn)品的缺點(diǎn)。在單次注射中注射大量的本發(fā)明的所述生物材料可能不是治療需 要所述生物材料的患者的最佳方法，因?yàn)榻M織(例如，真皮)的增強(qiáng)可 以不依賴于單次注射中注射的生物材料的量。進(jìn)行幾次注射可能是優(yōu) 選的，所述幾次注射可以間隔幾周，例如兩個(gè)月。該實(shí)施方案旨在佳: 所述生物材料在注射新生物材料前幾乎完全被再吸收。在本發(fā)明中，所用注射性是指容易注射所述生物材料；通常注射 性可以是所述生物材料粘度和其它流變性質(zhì)、和包括在所述生物材料 內(nèi)的粒子的大小、以及注射器針的直徑的函數(shù)。所用殼多糖，是指 /3-1.4-n-乙酰基-d-葡萄糖胺的線性多聚糖。所用殼聚糖是指由隨機(jī)分 布式連接的/3-1.4-連接的n-乙酰基-d-葡萄糖胺(乙?；瘑卧?和d-葡萄 糖胺(脫乙酰化單元)組成的線性多聚糖。殼聚糖脫乙?；瓤梢杂?nmr光譜確定。所用殼聚糖衍生物是指任何殼聚糖鹽或酸衍生的殼聚糖、殼聚糖 乙醇酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖琥珀酸鹽、羥烷基殼聚糖、殼聚糖 乙酸鹽、殼聚糖谷氨酸鹽更優(yōu)選琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽。依照本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的所述生物材料包括或者由 可注射的可生物再吸收的多聚糖組合物組成，優(yōu)選以包括所述組合物 內(nèi)懸浮的可再吸收的粒子的凝膠的形式，所述粒子包括殼多糖和/或殼在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多聚糖是殼聚糖或其衍生物，優(yōu)選具有約30%至約95%，優(yōu)選約70%至約90%，更優(yōu)選約75%至約85%,甚 至更優(yōu)選約80至約85%,且最優(yōu)選約85%的脫乙酰度。有利地，所述凝膠組合物的或用于制造殼多糖或殼聚糖粒子的殼 聚糖或殼聚糖衍生物的分子量是約10 000至約500 000 D，優(yōu)選約30 000至約100 000 D，更優(yōu)先約50 000至約80 000 D。根據(jù)實(shí)施方案，所述生物材料在它的組合物內(nèi)包括約0.1%至約 20%、優(yōu)選約1%至約20%重量比，更優(yōu)選約1%至約12%重量比，甚 至更優(yōu)選約1%至約10%,最優(yōu)選約1%至約5%重量比的多聚糖，所 述多聚糖是殼聚糖或殼聚糖衍生物。在特定的實(shí)施方案中，當(dāng)所述多 聚糖是殼聚糖衍生物時(shí)，所述生物材料的組合物可以包括約0.1%至約 20%的多聚糖。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，所述殼聚糖的衍生物是琥 珀酰殼聚糖谷氨酸鹽。根據(jù)實(shí)施方案，本發(fā)明的所述生物材料包括可注射的可生物再吸 收的多聚糖組合物，其中所述多聚糖是琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽。有利 地，所述琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽具有約30%至約95%，優(yōu)選約70。/o至 約90%,更優(yōu)選約75%至約85%，甚至更優(yōu)選約80%至約85%，且最 優(yōu)選約85%的脫乙酰度。根據(jù)實(shí)施方案，所述琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽 具有約10 000至約500 000 D，優(yōu)選約30 000至約100 000 D，更優(yōu)選 約50 000至約80 000D。根據(jù)實(shí)施方案，所述組合物包括占所述總組 合物重量的約0.1%至20%、優(yōu)選1%到10%、更優(yōu)選1%到5%重量比 的琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽。有利地，本發(fā)明的所述生物材料是凝月交。 所述琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽可以來自動(dòng)物或植物源的殼聚糖。有利地， 用于制造本發(fā)明的所述生物材料的所述琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽來自 GMP級(jí)別的殼聚糖。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面，所述生物材料是包括殼多糖粒子的 殼聚糖或殼聚糖衍生物凝膠。根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施方案，所述生物材料是琥珀酰殼聚糖谷 氨酸鹽凝膠，且在所述膠內(nèi)包括懸浮的殼多糖粒子。根據(jù)實(shí)施方案，用于制備本發(fā)明的所述生物材料的殼聚糖可以是 動(dòng)物來源或植物來源。使用動(dòng)物來源的殼聚糖，更具體的曱殼類(奸殼) 或魷魚有經(jīng)濟(jì)上的益處。使用植物來源的產(chǎn)物，更具體的真菌，通常 為消費(fèi)者更好接受。因此，依照優(yōu)選的實(shí)施方案，用于本發(fā)明的所述生物材料的殼聚糖從諸如例如毛霉菌林(Mucoralean strains)、總枝狀毛 零(^f/cor ^^6附05^"和雅致^、克<1艮$又審(6^"肌>^》0附6//(2 e/egaws)、 -卩形 孑包J求#6霉(Go"gra"e〃a 6w〃en')、 黑曲霉(Js; erg"/M51 "/ger)、 米才艮霉 (及A/zo/ iw 、 香竊菌(Ze"""iw edo^)、 鳳尾蒜菌(尸/ewro,ws■s^o-cfi^)、更優(yōu)選雙孢菇菌(Jgan'CM 6/^ onw)的真菌中提取。才艮據(jù)另 一個(gè)實(shí)施方案，所述殼聚糖產(chǎn)自諸如例如魯氏接合酵母 (Z少gosacc/^romyces rota:")和白色念J朱菌(CawJ/(^ a/6/ca/w)的兩種酵 母。根據(jù)本發(fā)明的特定的實(shí)施方案，包括在本發(fā)明的所述生物材料內(nèi) 的粒子含有或基本上由動(dòng)物或植物來源的殼多糖和/或殼聚糖組成。所 述粒子也可以由殼多糖和殼聚糖的混合物制成或包括殼多糖和殼聚糖 的混合物。根據(jù)實(shí)施方案，這些粒子可以單獨(dú)由殼多糖或單獨(dú)由殼聚 糖組成。根據(jù)實(shí)施方案，用于產(chǎn)生所述粒子的殼聚糖可以具有約30% 至約95%、優(yōu)選約70%至約90%、更優(yōu)選約75%至約85%、甚至更優(yōu) 選約80%至約85%，且最優(yōu)選約85%的脫乙酰度。有利地，用于產(chǎn)生 本發(fā)明的所述粒子的殼聚糖可以是GMP級(jí)別的。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方 案，所述粒子是通過GMP級(jí)別殼聚糖的再乙?；@得的殼多糖。才艮 據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的所述生物材料基本上沒有內(nèi)毒素。根據(jù) 另 一個(gè)實(shí)施方案，所述生物材料包括基本上無內(nèi)毒素的脫去蛋白的殼 多糖粒子。根據(jù)實(shí)施方案，包括在本發(fā)明的所述生物材料的粒子具有1至6 個(gè)月的生物再吸收時(shí)間。根據(jù)實(shí)施方案，所述只有殼多糖的粒子具有1至3個(gè)月的生物再吸收時(shí)間，同時(shí)只有殼聚糖的粒子具有1至4個(gè) 月的生物再吸收時(shí)間根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的所述生物材料的粒子數(shù) 量可以是約0.1%至約10%的重量比，優(yōu)選1%至5%的重量比，更優(yōu)選 1%至2%的重量比。包括在本發(fā)明的所述生物材料內(nèi)的粒子的所述數(shù)量依賴于所述生 物材料以及所需效應(yīng)的最終應(yīng)用。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的所述生物材料是包括1%至5%的 殼聚糖粒子或1%至5%的殼多糖粒子的殼聚糖或殼聚糖衍生物的凝 膠。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的所述生物材料是包括1%至2%殼 多糖粒子的殼聚糖衍生物凝膠。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的 所述生物材料是基本上由殼聚糖衍生物和水組成的凝膠，且殼多糖和/ 或殼聚糖粒子懸浮在所述凝膠內(nèi)，其中所述凝膠基本上沒有諸如可塑 劑、表面活性劑、粘度改進(jìn)劑等等的任何其它制劑增強(qiáng)試劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，包括在本發(fā)明的所述生物材料內(nèi) 的粒子具有約3pm至150 優(yōu)選5/mi至40 pm的平均直徑。根據(jù) 實(shí)施方案，所述粒子的平均直徑是3/mi至12jtmi，且優(yōu)選5/mi至10 pm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子的平均直徑是10/xm至32/rni。 優(yōu)選地，所述粒子是^:球體。此外，本發(fā)明的所述生物材料內(nèi)這些懸浮的生物可再吸收的粒子 應(yīng)具有使得使用27G(或可能30G)針的產(chǎn)品的可注射性仍令人滿意的 直徑。根據(jù)實(shí)施方案，殼多糖和/或殼聚糖粒子由在起始具有200 /rni至 300 /xm的平均粒度的殼多糖或殼聚糖結(jié)晶體獲得。所述粒度可以通過 由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任一適當(dāng)?shù)募夹g(shù)減少以降低所述粒子的粒子 尺寸，諸如例如但不限于，噴霧干燥或微粉化，任選重復(fù)幾次。然后 這些粒子經(jīng)過一 系列微粉化，同時(shí)避免其有時(shí)破壞微粉化的分子的完 整性的低溫微粉化。隨后的過濾步驟消除了那些具有過大或過小的粒 度的粒子。根據(jù)實(shí)施方案，本發(fā)明的所述粒子并不包含含有羥基基團(tuán)的聚曱基丙烯酸和/或其酯衍生物、聚丙烯酰胺、聚曱基丙烯酰胺、聚-N-乙烯 基-2-吡咯烷酮、聚乙烯醇。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子不是復(fù)合物，而是由優(yōu)選是殼多 糖的單一成分組成。根據(jù)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明的所述生物材料具有與皮膚病學(xué)應(yīng) 用 一致的pH,優(yōu)選6.5至7.5的pH，且理想的是6.8至7.2。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的所述生物材料的密度與 所述粒子的密度是可比較的，優(yōu)選0.95至1.20,且理想的是1.00至 1.10。所述粒子可以通過含有粒子的凝膠的粘度、殼多糖和殼聚糖的天 然表面活性劑效應(yīng)、以及也通過所述粒子的小尺寸和它們的密度大致 與凝膠密度相等這一事實(shí)維持在懸浮狀態(tài)。這種密度的均一、所述殼 多糖和殼聚糖的表面活性劑特性以及所述的小的粒子尺寸確保凝膠令 人滿意的均一性，避免可能堵塞所述細(xì)針的凝塊形成，以及避免對(duì)諸 如增塑劑、表面活性劑和粘度改進(jìn)劑的另外的制劑改進(jìn)劑的需求。本發(fā)明也詳述了制備包含可注射的可生物再吸收的多聚糖組合物 的生物材料的方法，所述組合物含有懸浮的可再吸收的殼多糖和/或殼 聚糖粒子，所述方法包括如下步驟將具有約30%至約95%,優(yōu)選約 70%至約90%，更優(yōu)選約75%至約85%，甚至更優(yōu)選約80%至約85%， 且最優(yōu)選約85%的脫乙酰度的殼聚糖或殼聚糖衍生物溶解，接著連續(xù) 添加谷氨酸和隨后的琥珀酸酐，以及中和。在攪拌下，添加含有殼多 糖和/或殼聚糖的粒子可以在所述過程的不同階段進(jìn)行，例如在添加谷 氨酸之前或之后，或在所述方法結(jié)束時(shí)。在中和步驟期間，通過添加諸如氫氧化鈉或三乙醇胺的堿將該生 物材料的pH調(diào)整到6.5至7.5的某處，理想的是在6.8至7.2。由此產(chǎn)生的生物材料可以不受pH或溫度的影響。后者是特別令 人感興趣的，因?yàn)檫@意味所述產(chǎn)品貯存在室溫時(shí)仍是穩(wěn)定的。本發(fā)明的制備過程還優(yōu)選包括滅菌步驟，諸如包括例如照射或蒸 汽滅菌的步驟。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，用于制備本發(fā)明的所述生物材料的殼多糖和殼聚糖和/或所述粒子來自 一個(gè)來源，所述來源優(yōu)選是GMP級(jí)別 的殼聚糖。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，懸浮在所述生物材料中的殼多糖粒 子的制備過程使用由GMP級(jí)別的殼聚糖的再乙?；@得的殼多糖。 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，所述組合物和/或所述粒子的制備過程中使用 的殼多糖基本上無蛋白。本發(fā)明也涉及包含所述生物材料的醫(yī)療裝置。根據(jù)所述醫(yī)療裝置 的具體實(shí)施方案，所述生物材料在滅菌注射器內(nèi)是即用的。本發(fā)明的另 一個(gè)方面涉及美容修復(fù)治療的方法，其中所述生物材 料由皮下或皮內(nèi)途徑4皮注射以填充人或動(dòng)物的臉部或身體的凹處。更 具體地，本發(fā)明的主要應(yīng)用是用于患脂肪萎縮的患者的面部重構(gòu)，特 別是患HIV病毒的那些患者。脂肪萎縮的特征是皮下脂肪組織的消耗。在面部，頰脂肪墊的消 耗導(dǎo)致這種極具特征的形態(tài)改變。這些脂肪墊位于頰部的中間區(qū)域， 在面部區(qū)域有許多延伸，所述面部區(qū)域可以被相當(dāng)顯著的脂肪組織消 耗影響。具體地，主要的損耗可以在竇延伸部分觀察到，其使臉部有 明顯凹陷的外觀，盡管經(jīng)常也有特征性的顳區(qū)凹陷。該萎縮也經(jīng)常伴 有眼眶后脂肪組織的消耗，導(dǎo)致其進(jìn)一步加劇所述面部惡化的眼J求陷 沒。脂肪萎縮導(dǎo)致患者及其下降的不適或病態(tài)的身體表征，自相矛盾 地，所述患者傾向具有良好的免疫和病毒學(xué)狀態(tài)。由于這個(gè)理由，忽視三聯(lián)療法功效的患者可能僅考慮到他們身體 表觀的破壞效應(yīng)，可能不會(huì)再次考慮危及他們的治療，從而不采取所 述合適的治療或至少帶有極大的憂郁和失望釆取所述治療。本發(fā)明的另 一 個(gè)目的是使用所述生物材料作為美容治療中可注射 的植入物，以填充皺紋、細(xì)紋、皮膚凹陷、痤瘉痣痕和其它疤痕。本發(fā)明的另 一個(gè)目的是填充人臉部或身體的凹處的美容治療方 法，所述方法可以包括所述生物材料的幾次連續(xù)注射，特別在脂肪萎 縮的病例中，由此每次注射后可以隨后在注射區(qū)域上的皮膚表面4安摩。本發(fā)明的另 一個(gè)主題是使用所述生物材料以填充齒齦洞或作為齒 齦填充劑。本發(fā)明的另一個(gè)主題是在制備旨在植入患單獨(dú)的或與其它形式的 失禁聯(lián)合的壓力性尿失禁的人的醫(yī)療裝置中使用所述生物材料。因此 所述生物材料被用于填充缺陷的尿道括約肌，所述缺陷的尿道括約肌出現(xiàn)在10%到15%的患尿失禁綜合癥的精力充沛的婦女中。在目前缺 乏任何令人滿意的治療的情況下，與目前可利用的手術(shù)操作相比，該 粒子凝膠作為及其非侵入性治療會(huì)起到特別的作用。該方法是非侵入 性的、可重復(fù)的、無副作用且只涉及局部麻醉后尿道旁注射所述粒子 凝膠經(jīng)過陰道壁或在尿道和恥骨之間的尿道上方(注射約1-4 cc)。通過讀下面詳細(xì)描述的實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明，所述實(shí)施 例以非限定方式舉例說明了本發(fā)明的特定實(shí)施方案。實(shí)施例1含有4。/。殼聚糖(w/w)的凝膠將GMP曱殼類來源、脫乙酰度85%、約150 cps的固有粘度(在 1 %的乙酸溶液中)的殼聚糖溶解于純水中。谷氨酸以化學(xué)計(jì)算的量(根 據(jù)DDA)加入所述溶液中，15到20分鐘后，所述溶液產(chǎn)生了殼聚糖谷 氨酸鹽。然后加入琥珀酸酐(與谷氨酸相同量)，產(chǎn)生了以琥珀酰-殼聚 糖谷氨酸鹽形式的凝膠。用氫氧化鈉將所述凝膠的pH調(diào)整到6.8至 7.2。然后通過160jLim的濾器過濾凝膠以消除任何可能不需要的粒子。 然后加入純水以在膠內(nèi)獲得4%濃度的純殼聚糖。獲得的凝膠具有約 2500 cps的粘度，且易于通過30計(jì)量注射針注射。它對(duì)pH或溫度是 不敏感的。實(shí)施例2含有2%殼聚糖的凝膠，其中1。/。的殼多糖微球體(w/w)是懸浮的以與實(shí)施例1中的方式相同的方式制備凝膠，除了其被調(diào)整到2% 純殼聚糖(w/w)的所述濃度。同時(shí)，將殼聚糖溶解于1%的乙酸溶液， 且以終溶液30%的比例加入乙醇。然后使用Btichi型噴霧干燥器以獲 得具有5至13 /mi的粒度的殼聚糖微球體。將這些微球體倒入乙酸溶 液(依據(jù)DDA計(jì)算的乙酸的化學(xué)計(jì)算量，以能夠使所述聚合物的25%至30%再乙?；?，以獲得超過50%的終乙?；?。然后所產(chǎn)生的殼多糖 微球體合并入所述凝膠以具有1。/。的微球體(w/w)。所述終膠體懸液具 有約3500 cps的粘度，所述粘度使它通過27計(jì)量注射針注射變得容 易，且對(duì)pH或溫度不敏感。實(shí)施例3含有5%殼聚糖的凝膠，其中1。/。殼多糖微粉化的粒子(w/w)是懸浮的以與實(shí)施例1中方式相同的方式制備凝膠，除了其被調(diào)整到5% 的純殼聚糖(w/w)的所述濃度。真殼多糖(Genuine CHITIN)獲自GMP 殼聚糖供應(yīng)商。該粉末的粒度是200至300/mi。所述粉末被孩i粉化并 過篩以獲得具有5至32 jiim的粒度的粉末。然后將殼多糖粒子合并入 凝膠以在所述凝膠內(nèi)有1%的懸浮。終懸液具有約4500 cps的粘度， 且經(jīng)由27計(jì)量注射針注射它仍是可能的。終產(chǎn)物對(duì)pH或溫度是不敏 感的。
權(quán)利要求
1.組合物，優(yōu)選為包含可注射的可生物再吸收的多聚糖的凝膠形式，在所述凝膠內(nèi)還包含可再吸收的懸浮粒子，所述粒子包含殼多糖和/或殼聚糖。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述多聚糖是具有約30% 至約95%,優(yōu)選約70%至約90%，更優(yōu)選約75%至約85%，甚至更優(yōu) 選約80%至約85%,且最優(yōu)選約85%的脫乙酰度的殼聚糖或其衍生物。
3. 如權(quán)利要求1或2的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述可注射的 可生物再吸收的多聚糖是琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽。
4. 如權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述多聚糖組 合物包括約0.1%至約20%，優(yōu)選1%至10%,更優(yōu)選1%至5%的重量 比的殼聚糖或其衍生物作為所述可注射的可生物再吸收的多聚糖。
5. 如權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述多聚糖是 植物來源的殼聚糖或殼聚糖衍生物。
6. 如權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的多聚糖 是動(dòng)物來源的殼聚糖或殼聚糖衍生物。
7. 如權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的多聚糖 是殼聚糖或殼聚糖衍生物，并且所述可注射的可生物再吸收的多聚糖 和/或所述粒子的殼聚糖或殼聚糖衍生物或殼多糖來自GMP級(jí)別的殼 聚糖。
8. 如權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物內(nèi) 可再吸收粒子的量在重量上是所述組合物總重量的約0.1%至約10%,優(yōu)選約1%至約5%，更優(yōu)選約1%至約2%。
9. 如4又利要求1至8的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述可再吸收 的粒子基本上由殼多糖組成。
10. 如權(quán)利要求1至9的4壬一項(xiàng)所述的組合物，其中所述可再吸 收的粒子是微球體。
11. 如權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述粒子具 有約3 jtrni至約150 /mi，優(yōu)選5 /mi至40 /mi的平均直徑。
12. 如權(quán)利要求1至11的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物 基本上沒有另外的制劑改進(jìn)劑。
13. 如權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述可再吸 收的粒子具有1至6個(gè)月的生物再吸收時(shí)間。
14. 如權(quán)利要求1至13的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物 的密度可與所述粒子的密度相當(dāng)。
15. 制備如權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的組合物的方法，其中將具 有約70%至約90%的脫乙酰度的殼聚糖溶解，接著是谷氨酸及隨后琥 珀酸酐的連續(xù)添加，中和，在添加谷氨酸之前或之后或在所述方法結(jié) 束時(shí)在攪拌下添加含有殼多糖和/或殼聚糖的粒子，以及任選的滅菌。
16. 包含如權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的組合物的醫(yī)療裝置。
17. 如權(quán)利要求16所述的醫(yī)療裝置，其中所述組合物在滅菌注射 器內(nèi)是即用的。
18. 美容治療的方法，其中經(jīng)由皮下或皮內(nèi)途徑注射如權(quán)利要求 1至14的任一項(xiàng)所述的組合物以填充人或動(dòng)物的臉部或身體的凹處。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中要填充的所述凹處是來自皺 紋、細(xì)紋、皮膚凹陷、痤瘉疤痕或其它疤痕的真皮區(qū)的凹處。
20. 如權(quán)利要求18或19任一項(xiàng)所述的方法，其中進(jìn)行幾次連續(xù) 的注射。
21. 如權(quán)利要求18至20的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述凹處是 脂肪萎縮的結(jié)果。
22. 如權(quán)利要求18至20的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療是 i真充牙齦洞。
23. 如權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)所述的組合物在制備欲植入患有 單獨(dú)的或與其它形式的失禁聯(lián)合的壓力性尿失禁的個(gè)體的藥物或醫(yī)療 裝置中的用途。
24. 包含可注射的可生物再吸收的多聚糖組合物的組合物，其中 所述多聚糖是琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽。
25. 如權(quán)利要求24的組合物，其中所述的琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽 具有約30%至約95%，優(yōu)選約70%至約90%,更優(yōu)選約75%至約85%， 甚至更優(yōu)選約80%至約85%,且最優(yōu)選約85%的脫乙酰度。
26. 如權(quán)利要求24至25的任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包 括占總組合物重量的約0.1%至約20%，優(yōu)選約0.1%至約20%重量比， 更優(yōu)選約1%至約12%重量比，甚至更優(yōu)選約1%至約10%,最優(yōu)選約 1%至約5%的重量比的琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽。
27. 如權(quán)利要求24至26的任一項(xiàng)的組合物，其中所述琥珀酰殼 聚糖谷氨酸鹽是動(dòng)物或植物來源。
28. 如權(quán)利要求24至27的任一項(xiàng)的組合物，其中所述琥珀酰殼 聚糖谷氨酸鹽來自GMP級(jí)別的殼聚糖。
29. 如權(quán)利要求24至28的任一項(xiàng)的組合物，其是可注射的。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含可注射的可生物再吸收的多聚糖組合物的生物材料，其中所述多聚糖可以是琥珀酰殼聚糖谷氨酸鹽。本發(fā)明也涉及包含可注射的可生物再吸收的多聚糖組合物的生物材料及制備所述生物材料的方法，其中可再吸收的粒子可以是懸浮的，所述離子包含或基本上由殼多糖和/或殼聚糖組成，其沒有任何其它的制劑改進(jìn)劑。本發(fā)明也涉及包括所述生物材料的醫(yī)療裝置以及包括填補(bǔ)人臉部或身體的凹處的修復(fù)或治療的方法。
文檔編號(hào)A61L27/52GK101404977SQ200780006101
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2007年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月24日
發(fā)明者伊麗莎白·勞吉爾, 伯納德·格蘭德蒙特哥尼, 弗蘭克·高查特 申請(qǐng)人:生物制藥控股有限公司